用于治疗眼部病症的4-孕甾烯-11ss-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新型4-孕甾烯-11-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物，用于制备它们的方法，含有它们的药物组合物，以及它们作为药物、作为糖皮质激素或盐皮质激素受体的调节剂的用途。本发明特别涉及这些化合物和它们的药物组合物用以治疗与糖皮质激素或盐皮质激素受体调节相关的病症的用途。
【专利说明】用于治疗眼部病症的4-孕甾烯-11SS-17-21 -三醇-3， 20-二酮衍生物
[0001] 相关申请案
[0002] 本申请要求2011年11月11日提交的美国临时申请序列号61/558, 775的权益， 其公开内容由此以引用方式以其整体并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及4-孕甾烯（pregenen)-11 β -17-21-三醇-3, 20-二酮衍生物，用于制 备它们的方法，含有它们的药物组合物，以及它们作为药物、作为糖皮质激素或盐皮质激素 受体的调节剂的用途。本发明特别涉及这些化合物和它们的药物组合物用以治疗与糖皮质 激素或盐皮质激素受体调节相关的病症的用途。
[0004] 发明背景
[0005] 糖皮质激素（GC)激动剂代表了一类抗炎化合物，其可用于治疗多种眼部病症， 包括眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变， 各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过 敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍（MGD)，浅层点状 角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎（selected infective conjunctivitis),由于化学品、福射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。
[0006] 传统GC激动剂疗法（例如，醋酸肤轻松（fluocinolone acetonide))的潜在使用 限制和威胁视力的副作用是高眼压症，其可能是由房水流过小梁网的阻力增大产生的。GC 激动剂诱导的流出阻力和随后的高眼压症的机制还不是很清楚。
[0007] 正因为如此，本领域中需要不导致眼内压升高或其他副作用的、通过GC受体的激 动剂或拮抗剂活性的GC调节，并在本文中描述。 发明概要
[0008] 本发明涉及可用于治疗一种或多种眼部病症的新型4-孕甾烯-11 β -17-21-三 醇-3,20-二酮衍生物。还公开了治疗一种或多种眼部病症的方法。使用本文所述的化合 物和/或制剂治疗的眼部病症包括眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑 变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼 球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺 功能障碍（MGD)，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜 炎，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。
[0009] 在一个方面，本发明因此提供式I的化合物、它的对映异构体、非对映异构体、水 合物、溶剂化物、晶型及单独的同分异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，
[0010]
[0011] 其中：
【权利要求】
1. 一种具有式I的化合物、它的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、互变异 构体或其药学上可接受的盐， 其中：
R1是任选取代的C7-Cn烷基、任选取代的C2-C 8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代 的c4或c6_8环烷基、任选取代的芳基、取代的苄基、任选取代的杂环、任选取代的c 3-c1(l环烯 基、任选取代的c5-c1(l环二烯、任选取代为o(c 3-c6)烷基、氨基基团、磺酰胺基团、酰胺基团， 除了苯基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代的芳基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
5. 根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
6. 根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
7. 根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
8. -种药物组合物，其包含作为活性成分的、治疗有效量的根据权利要求1所述的化 合物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
10. -种治疗与糖皮质激素受体调节相关的病症的方法，其包括向需要其的患者施用 治疗有效量的药物组合物，所述药物组组合物包含治疗有效量的至少一种式I化合物
其中： R1是任选取代的C7-Cn烷基、任选取代的C2-C 8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代 的c4或c6_8环烷基、任选取代的芳基、取代的苄基、任选取代的杂环、任选取代的c 3-c1(l环烯 基、任选取代的c5-c1(l环二烯、任选取代为o(c 3-c6)烷基、氨基基团、磺酰胺基团、酰胺基团， 除了苯基。
11. 一种治疗与盐皮质激素受体调节相关的病症的方法，其包括向需要其的患者施用 治疗有效量的药物组合物，所述药物组组合物包含治疗有效量的至少一种式I化合物
其中： R1是任选取代的C7-Cn烷基、任选取代的C2-C 8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代 的c4或c6_8环烷基、任选取代的芳基、取代的苄基、任选取代的杂环、任选取代的c 3-c1(l环烯 基、任选取代的c5-c1(l环二烯、任选取代为o(c 3-c6)烷基、氨基基团、磺酰胺基团、酰胺基团， 除了苯基。
12. 根据权利要求10所述的方法，其中所述眼部病症选自由以下病症组成的组：眼内 压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的 黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎， 眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍，浅层点状角膜炎，带状疱疹性 角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏 症、或其组合的角膜损伤。
13. 根据权利要求10所述的方法，其中所述眼部病症选自： 干眼症、眼睑炎、眼红斑痤疮、睑板腺功能障碍、葡萄膜炎和黄斑变性。
14. 根据权利要求11所述的方法，其中所述眼部病症选自由以下病症组成的组：眼内 压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的 黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎， 眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍，浅层点状角膜炎，带状疱疹性 角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏 症、或其组合的角膜损伤。
15. 根据权利要求11所述的方法，其中所述眼部病症选自： 干眼症、眼睑炎、眼红斑痤疮、睑板腺功能障碍、葡萄膜炎和黄斑变性。
【文档编号】A61K31/575GK104203247SQ201280065948
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2012年11月9日 优先权日:2011年11月11日
【发明者】J·L·埃德尔曼, A·奈莫, T·C·马龙 申请人:阿勒根公司