能够对抗注射滥用的片剂的制作方法

能够对抗注射滥用的片剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种缓释片剂形式的口服药物组合物，其包含能够被滥用的活性成分，该组合物使其能够对抗注射滥用。
【专利说明】能够对抗注射滥用的片剂
[0001]药物滥用是药物成瘾者对某些药的故意滥用，特别是在治疗中用于治疗严重疼痛或治疗对鸦片药物成瘾的一些精神药剂或麻醉药剂，例如阿片类或其衍生物。
[0002]为了经注射滥用，药物成瘾者使用手头任何可能的方式，特别是研钵或香烟打火机，甚至通过咀嚼或啃咬片剂，将含有感兴趣的活性成分的片剂或胶囊粉碎成精细粉末。然后可以将所得的粗粉(其必然含有药物剂型中所包括的初始赋形剂)溶解在小体积液体中(几个毫升)，有时预先加热和/或加入酸用于一些以其碱的形式存在的活性成分(棕色海洛因、吗啡碱)。然后，例如在经过静脉内途径注射之前，使用香烟过滤嘴可以将所得液体粗略地过滤以限制大颗粒进入血液。
[0003]在这种情况下，活性成分快速进入血液，提供药物成瘾者所追求的快速精神作用。
[0004]药物滥用还伴随与注射赋形剂和粉碎残余物直接相关的许多健康风险，所述赋形剂和粉碎残余物没有被纯化，不利地或几乎不过滤且非无菌。
[0005]申请W02007099152在本领域是已知的。该申请涉及水不溶且超硬的缓释骨架片剂。这些骨架片剂包含分散于压缩骨架内的活性成分，所述压缩骨架由至少一种选自水不溶、PH-依赖缓释聚合物、矿物赋形剂及其混合物的赋形剂形成。
[0006]当片剂与酒精同服时或当患者偶然咀嚼片剂时，这类片剂可以阻止非故意滥用现象。W02007099152中描述的片剂也通过阻止活性成分经口和鼻途径故意滥用而阻止了药物滥用。
[0007]然而，这些片剂没有考虑经注射途径的活性成分的滥用。
[0008] 文献US4，070，494在本领域也是已知的。该文献涉及药物组合物，其通过限制在水存在下活性成分的提取阻止了活性成分经肠胃外途径的滥用。该组合物包含在水中凝胶化的赋形剂。
[0009]然而，在该文献中没有给出阻止在酸或水-醇介质中的活性成分的提取的技术方案。
[0010]Oxycontin?乜是已知的氧可酮片剂，其被药物成瘾者广泛滥用。其制剂被修订以限制滥用。然而，即使重制之后，依然可能通过注射滥用。
[0011]因此，存在开发使得活性成分的提取困难，甚至不可能从所有液体介质提取的药物组合物的切实需求，无论是水性(不管pH)介质还是水-醇性介质，特别是盐酸、醋、柠檬汁、40%乙醇、50%乙醇、60%乙醇、70%乙醇、80%乙醇、90%乙醇和96%乙醇。
[0012]该药物剂型还必须使用非常简单的制备方法(其快速和成本低)来制备。
[0013]因此，本发明的目的为提供缓释固体、口服药物组合物，其用作医药产品以对抗经注射途径的滥用。
[0014]因此，本发明的主题为一种缓释片剂形式的药物产品，其包含:
[0015]-至少一种可能被滥用于药物成瘾的活性成分；
[0016]-聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，
[0017]-黄原胶，
[0018]-卡波姆和/或阿拉伯胶。
[0019]定义
[0020]在本发明中，术语“缓释”是指一种或多种活性成分经过长于6小时，优选长于8小时，甚至长于24小时的时间释放进入体内，使得可能以两天的剂量或者单一一天的剂量施用这些活性成分。
[0021]在本发明中，术语故意滥用或药物滥用用来指预备形式的任何故意改变。特别地，故意滥用的意图涉及将片剂粉碎成粉末，接着将其溶解在少量液体中用于肠胃外注射的目的。
[0022]优选地，术语“对抗注射滥用”是指在水-醇介质中提取的活性成分的量低于在Oxycontin?中包含的量，即40%以下的活性成分被提取。在水性介质中提取的活性成分的量低于在Oxycontin?中包含的量，即25%以下的活性成分被提取。
[0023]术语“水性溶液”是指不管其pH的任何液体介质:包含至少一部分水的酸、中性或碱性的液体介质。例如，可以提及的是水、醋、柠檬汁、软饮料等。
[0024]在本发明中，表述“水-醇溶液”定义为任何包含至少部分水和部分乙醇的液体介质，例如40%乙醇、50%乙醇、60%乙醇、70%乙醇、80%乙醇、90%乙醇和96%乙醇。
[0025]术语“卡波姆”或“Carbopol? ”是指与烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的高分子量的丙烯酸聚合物(Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版，第111页)。例如，其可以是卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆71G、卡波姆980、卡波姆971P或卡波姆974P。所述卡波姆的粘度为0.5% w/w在4000至60000cP 之间。
[0026]在本发明中，术语“片剂”是指骨架片剂、多层片剂、微片剂。
[0027]
[0028]根据本发明的组合物可以包含可能被滥用且可以是任何类型的一种或多种活性成分。有利地，所选择的活性成分旨在经过长时间，即经过至少6小时，优选12小时以上，进一步优选20小时以上的时间，被释放进入体内。
[0029]因此，根据本发明的片剂优选用于属于精神药物家族(即它们是经过刺激、镇静或致幻效应作用于精神的药物)的活性成分的缓释递送。
[0030]例如，可以用于本发明的活性成分优选为鸦片的衍生物和/或生物碱(无论天然的还是合成的)，如可待因、罂粟碱、诺斯卡品及其盐。
[0031]可以用于本发明的活性成分也属于吗啡、其衍生物及其盐，特别是吗啡类化合物(morphinenes)如福尔可定、烯丙吗啡、可待因、二氢可待因酮、福尔可定、二氢可待因、氢吗啡酮，以及吗啡喃类化合物如丁丙诺啡、布托啡诺、右美沙芬、纳布啡、纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、氢可酮、羟吗啡酮和羟考酮，以及一般地吗啡的所有类似物，例如芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、曲马多、阿朴吗啡和埃托啡。
[0032]本发明还涉及天然的或合成的，具有精神作用的生物碱衍生物，例如可卡因及其衍生物、海洛因、印度大麻和大麻类。
[0033]最后，本发明还涉及目前在治疗学(如药物成瘾的替代治疗和辅助戒断)中使用的所有物质，例如美沙酮和丁丙诺菲(例如其被非常广泛的滥用)。
[0034]通常，本发明还可以被设想用于在目前经历滥用的所有其它治疗药物类别，特别是抗精神病药、镇静剂、催眠药、镇痛药、抗焦虑药，特别是苯二氮卓类、安非他明类家族。
[0035]包含在所述组合物中的活性成分代表组合物总重量的I至70重量％之间。有利地，活性成分代表组合物总重量的5至50重量％，进一步有利地代表组合物总重量的10至
40重量％。
[0036]还有可能以微克(mg)量化活性成分。因此，包含在所述组合物中的活性成分代表在片剂中0.1mg至500mg之间。有利地,活性成分代表在片剂中Img至200mg。例如,氧可酮片剂包含5至80mg的氧可酮。
[0037]例如，氢吗啡酮片剂包含4至64mg的氢吗啡酮，以及吗啡片剂包含5至200mg的吗啡。
[0038]包含在本发明组合物中的活性成分可以本领域技术人员已知的任何形式存在，特别是以粉末、晶体或颗粒形式存在。
[0039]根据本发明的组合物还可以包含聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。混合物中聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的比例为(95:5)至(70:30)之间，优选为(80:20)。
[0040]聚乙酸乙烯酯(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物代表组合物总重量的10至80重量优选组合物总重量的15至70重量进一步优选组合物总重量的20至60
重量％。
[0041]黄原胶也存在于本发明的组合物中。其代表组合物总重量的I至88重量％，特别地代表组合物总重量的3至50重量％，优选10至40 %，更优选5至30 %，进一步优选15至 25%。
[0042] 根据本发明的组合物进一步包含卡波姆(Carbopol?)和/或阿拉伯胶。卡波姆和/或阿拉伯胶的量代表组合物总重量的I至88重量％，特别地代表组合物总重量的2至50重量%，优选5至40重量%,更优选8至30重量%,进一步优选10至30重量%。
[0043]本发明人已经令人惊奇地发现，当药物剂型被粉碎成粉末用于溶解于可注射体积的水性或水-醇溶液中的目的时，上述化合物的特定联合允许阻止注射滥用。
[0044]当本发明的组合物被粉碎成粉末形式，然后置于水性溶液(甚至在pH〈3)或水-醇溶液时，形成了凝胶捕获活性成分并使得经肠胃外途径施用变得困难。
[0045]另外，看到所形成的凝胶的厚度，药物成瘾者将会被强烈阻止自注射这样的组合物。
[0046]并且，由于该组合物不溶于醇介质，这避免了在伴随醇摄取的情况下活性成分大量释放进入体内并且提供了对抗偶然滥用。
[0047]该组合物的另一个优势为其限制了经鼻途径的滥用。当组合物被粉碎成粉末用于经鼻途径吸收时，形成凝胶与粘液分泌物接触，由此捕获了活性成分。
[0048]本发明的药物组合物还具有至少4MPa，有利地至少6MPa的抗压碎性。在本申请中，意图使用抗压碎性和如申请W02007099152中描述的硬度以描绘所述片剂的特征。
[0049]通过其抗压碎性，本发明的组合物允许限制经口服途径的滥用。所述组合物具有限制药物成瘾者使用常规技术压碎(用杯子或两个勺子之间压碎)或通过咀嚼压碎的风险的结构。
[0050]根据另一个方面，本发明人还令人惊奇的确定:如果将pH调节剂加入到本发明组合物中，且当组合物被粉碎成粉末并置于水性或水-醇溶液时，所得凝胶具有的粘度使得该凝胶不再能通过20号针头。该性质是卓越的，因为其根除通过注射施用的任何企图。
[0051]本发明的pH调节剂包含下列化合物的至少一种:柠檬酸、碳酸氢钠、富马酸、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钠。
[0052]例如，本发明药物组合物可以包含组合物总重量0.1至30重量％的pH调节剂，优选组合物总重量0.5至20重量％的pH调节剂,更优选组合物总重量I至10重量％的pH调节剂。
[0053]有利地，还确定:pH调节剂的存在可以当活性成分通过胃肠道时使其pH依赖性释放。因此，活性成分的释放不会受到在不同介质的pH中变化的干扰。
[0054]所述药物组合物还可以包含下列物质(a)至(e)中的至少一种或其混合物:
[0055]- (a)刺激鼻和/或咽通路的物质；
[0056]-(b)可能被滥用于药物成瘾方式的活性成分的拮抗剂；
[0057]-(c)催吐物质；
[0058]-(d)着色剂如厌恶剂；
[0059]-(e)苦味的物质。
[0060]当活性成分为天然或合成阿片衍生物时，拮抗剂有利地选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、萘啶酮酸、纳美酮、烯丙吗啡和纳布啡，这些不同的化合物每个均为药学上可接受的形式，特别是碱、盐或溶剂化物的形式。这些拮抗剂以常规使用的剂量存在，特别是以0.5至10mg/组合物的比例存在。
[0061] 在本发明一个有利的实施方案中，所述拮抗剂为纳洛酮或其药学上可接受的盐之
O
[0062]根据本发明一个特定实施方案，可以用外包衣对组合物进行膜-包衣，本领域技术人员根据需要知道如何修改外包衣和指定该包衣的功能。
[0063]例如，所述外包衣可以被应用于保护活性成分的目的，如果该活性成分对胃部介质的低PH敏感，例如，在该情况下使用术语耐胃液包衣。
[0064]另外，所述外包衣可以被应用于进一步减缓活性成分的扩散。为了该目的，可以使用本领域技术人员公知的、不同级别的乙基纤维素或甲基丙酸烯聚合物。
[0065]最后，所述外包衣可以被应用于修饰用于患者的组合物的外观(纹理、颜色)和/或适口性(在嘴中的感觉)。特别地，可以有利的使用赋形剂，例如本领域技术人员公知的纤维素衍生物或丙烯酸衍生物，以(如果需要)掩盖活性成分的味道。
[0066]因此，所述包衣可以包含一种或多种本领域技术人员已知的不同类型的赋形剂的混合物，其对于如上列出的不同功能单独使用或以混合物的形式使用。
[0067]用于包衣的赋形剂以本领域技术人员已知的方式以获得所需功能的必需量应用。
[0068]可以例如在空心孔眼滚筒或流化床中，按照常规地通过喷涂包衣试剂在溶剂中的溶液或混悬液，将这些赋形剂应用到组合物的表面。
[0069]根据本发明的组合物可以适用于所有预备的形式，特别是其可以是骨架片剂、多层片剂或微片剂的形式。
[0070]骨架片剂
[0071]术语“骨架”用来指定一种药物组合物，其内部结构从组合物中心向外周为均匀和相同的。
[0072]本发明组合物由粉末或颗粒形式的活性成分的均匀混合物与至少与黄原胶和卡波姆和/或阿拉伯胶联合的聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮混合物构成。
[0073]更特别地，所述活性成分可以直接加入到待压制的混合物中，装配于载体上(以获得微粒)或通过湿法或干法过程制粒(以获得颗粒)。
[0074]如果活性成分以微粒形式存在，可以通过在药学中性载体上的活性成分的沉积(装配)常规获得这些微粒，所述药学中性载体例如预制的纤维素基的微珠或以名称“糖球(sugar spheres) ”销售的糖或淀粉的混合物,或其它赋形剂(例如乳糖)的颗粒。
[0075]活性成分的沉积(装配)过程以本领域技术人员已知的常规方式进行，并且可以依据待沉积的活性成分的类型、数量和脆弱性而变化。例如，可以通过将活性成分的溶液或混悬液喷涂在中性载体的表面上，或者将粉末形式的活性成分喷涂在预先用粘合剂溶液润湿的载体的表面上，进行沉积。
[0076]通常在至少一种粘合剂和任选的湿润液体(取决于技术)的存在下，通过感兴趣的活性成分的干法或湿法制粒，还可以获得活性成分的颗粒，这些技术对本领域技术人员而言也是公知的。该制粒步骤改善所制得的片剂的内含物的均匀性。
[0077]所获得的颗粒与以下成分混合:
[0078]-聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物；
[0079]-黄原胶；和
[0080]-卡波姆和/或阿拉伯胶，
[0081]然后压制所述混合物。
[0082]因此，根据本发明的片剂的骨架结构是非常简单的，提供了容易的工业生产，因为混合物的单一压制步骤允许其生产，而不必在实际压制步骤之前或期间加热压制模具和/或混合物。
[0083]所述骨架，除了骨架的赋形剂，还可以包含一种或多种旨在促进压制过程执行的赋形剂，例如非粘合剂，如硅胶、滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇(PEG)或硬脂酸钙，或旨在改善压制期间片剂的内聚力的赋形剂，如常规用于该功能的粘合剂，特别是淀粉、纤维素衍生物，或填充剂、或润滑剂、或增塑剂、或膨胀剂或甜味剂或着色剂。
[0084]可以不必使待压制的混合物(压制骨架和活性成分)和/或压制模具(压制机)在压制之前或期间经受加热步骤，而获得本发明片剂的超硬度。
[0085]根据本发明另一个实施方案，且当其粒径如此允许时，将活性成分直接与形成压制骨架的赋形剂混合，且随后直接压制该混合物。
[0086]最后，本发明的另一个可能的实施方案为将活性成分与压制骨架的赋形剂混合，然后通过湿法或干法过程将该混合物制粒以获得直接可压制的颗粒。
[0087]根据本发明的片剂可以为允许获得高硬度片剂的任何形状或尺寸。
[0088]因此本发明适合于制备包含低剂量活性成分的片剂和包含高剂量活性成分的片剂。
[0089]本发明进一步涉及制备本发明骨架片剂的方法。所述方法包括以下步骤:
[0090]-将活性成分与骨架赋形剂混合；
[0091]-任选的制粒；和
[0092]-在所选择的使所述片剂具有至少4MPa，有利地至少6MPa的抗压碎性的条件下压制所述混合物，
[0093]-所述片剂任选的包衣。
[0094]压制在旋转式压机上进行。必须选择压制参数以允许待制备的片剂具有适合于本发明的硬度。然而，为了获得根据本发明的片剂中观察到的超硬度，不必使待压制的混合物和/或压制模具在压制之前和/或期间经受任何加热步骤。应用的压力在5kN至60kN之间，有利地在1kN至30kN之间。它们被如此选择以便它们与冲模的材料相匹配，且可以在工业生产率下使用，同时允许屈服强度在4Mpa以上，且优选在6MPa以上的待获得的片剂。
[0095]如果片剂的包衣聚合物为缓释聚合物，根据本发明的包衣片剂可以有利地经历所述包衣聚合物的固化阶段以保证其物理和化学稳定性。在50至99%的相对湿度，在受控的温度下(低于活性成分的熔点)，进行该步骤持续受控的时间，所述受控的时间取决于包衣聚合物且可以在I分钟至数月之间。可以在烘箱或空心孔眼滚筒中进行该步骤。
[0096]多层片剂
[0097]为了克服药物剂型中包含的活性成分与处方中一些赋形剂之间，或者处方中的两种活性成分之间的化学相容性的任何问题，药物形式可以有利地为多层形式。因此，化学上不相容的成分可以被分开，例如黄原胶可以与活性成分包含一层，并且卡波姆在另一层。
[0098]维持抗压碎性质且药物形式(如果其被粉碎成粉末)允许以与骨架形式相同的方式将提取限制在水性/或水-醇介质中。
[0099]微片剂
[0100]术语“微片剂”是指直径4mm以下的片剂。
[0101]本发明另一主题为包含微片剂的口服药物形式，所述微片剂包含两种相同外观的微片剂的组群。第一类组群(I)包含至少一种胶凝剂和至少一种可能有助于成瘾的活性成分以及第二类组群(2)包含至少一种卡波姆类型的胶凝剂。该口服药物形式包含微片剂，其通过压碎接着通过注射或吸入的滥用是不可能的。这些微片剂可以被置于胶囊中。
[0102]微片剂的另一个变体是与相同成分形成的两种组群联合，但是变化活性成分和赋形剂的量，且将微片剂的这两种组群混合。
[0103]微片剂的制备方法与骨架片剂段落中描述的方法相同。
实施例
_4] 实施例1:缺乏本发明的必需元素以制备40mg氧可酮盐.酸盐.的骨架片剂的比较例，所述骨架片剂包含黄原胶作为唯一的胶凝剂不含任何卡波姆或阿拉伯胶
[0105]
【权利要求】
1.一种缓释片剂形式的口服药物组合物，其包含: -至少一种可能被滥用于药物成瘾目的的活性成分； -聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物， -黄原胶， -卡波姆和/或阿拉伯胶。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述活性成分选自精神药、抗精神病药、镇静剂、催眠药、镇痛药和抗焦虑药。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述活性成分属于吗啡、氧可酮、氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、曲马多、美沙酮、可待因、芬太尼和丁丙诺啡、大麻类、可卡因、安非他明、它们的药学上可接受的盐和衍生物。
4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其特征在于所述聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物代表所述组合物总重量的10至80重量％，优选所述组合物总重量的20至60重量％。
5.根据权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于所述聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的比例为(95:5)至(70:30)之间，优选为80:20。
6.根据权利要求1至5任一项所述的药物组合物，其特征在于所述黄原胶代表所述组合物总重量的I至88重量％,优选所述组合物总重量的5至30重量％。
7.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其特征在于所述卡波姆和/或阿拉伯胶代表所述组合物总重量的I至88重量％，优选所述组合物总重量的5至40重量％。
8.根据权利要求1至7所述的药物组合物，其特征在于其包含pH稳定剂。
9.根据权利要求1至8任一项所述的药物组合物，其特征在于包含所述组合物总重量的0.1至30重量％的pH稳定剂,优选所述组合物总重量的I至10重量％。
10.根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其特征在于其进一步包含下列物质(a)至(e)中的至少一种或多种或其混合物: a)刺激鼻和/或咽通道的物质； b)催吐物质； c)厌恶的着色剂； d)苦味的物质； e)可能被滥用于药物成瘾目的的活性成分的拮抗剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于所述可能被滥用于药物成瘾目的的活性成分的拮抗剂为纳洛酮或纳曲酮或一种其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至11任一项所述的药物组合物，其特征在于其具有外包衣。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所述外包衣由至少一种选自乙基纤维素衍生物和甲基丙酸烯聚合物的缓释聚合物形成。
14.根据权利要求12和13所述的药物组合物，其特征在于其包含乙基纤维素的外包衣。
15.根据权利要求1至14任一项所述的药物组合物，其特征在于其为骨架片剂、多层片剂或微片剂的形式。
16.根据权利要求15所述的骨架片剂，其特征在于其包含至少一种选自非粘合剂、能够改善压制时片剂内聚力的试剂、填充剂、润滑剂、增塑剂、膨胀剂、甜味剂和着色剂的药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求1至16任一项所述的药物组合物，其用于对抗用于药物成瘾目的的注射滥用。
18.根据权利要求1至16任一项所述的药物组合物，其用作药物以对抗用于药物成瘾目的的经鼻途径的滥用。
19.根据权利要求1至16任一项所述的药物组合物，其用作药物以对抗用于药物成瘾目的的经口服途径的滥用。
20.根据权利要求1至16任一项所述的药物组合物，其用作药物以对抗偶然滥用。
21.根据权利要求1至16任一项所述的药物组合物，其用作能够每天施用一次的药物。
22.根据权利要求1至16任一项所述的药物组合物，其用作能够每天施用两次的药物。
23.一种制备根据权利要求15和16所述的骨架片剂的方法，其特征在于其包括下列步骤: -将活性成分与骨架赋形剂混合； _任选的制粒；和 -在所选择的使得所述片剂具有至少4MPa，有利地至少6MPa的抗压碎性的条件下压制所述混合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，在实际压制步骤之前或期间，不必使待压制的混合物或压制模具经受加热步骤，而进行所述压制步骤。
25.根据权利要求32和24任一项所述的方法，其特征在于其进一步包括包衣所述骨架片剂的步骤。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于其进一步包括所述外包衣的固化步骤。
【文档编号】A61K9/20GK104080445SQ201280065918
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年12月6日 优先权日:2011年12月6日
【发明者】C·埃里, P·孔塔曼 申请人:爱的发制药集团