取代的苄胺化合物、它们在医学中、特别是治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染的用途
【专利摘要】本发明提供式(I)的化合物：或其盐、N-氧化物或互变异构体，其中A是CH、CF或氮；E是CH、CF或氮；并且R0是H或C1-2烷基；R1a选自CONH2；CO2H；任选地取代的非环状C1-8烃基团；和任选地取代的3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1、2、3或4个是选自O、N和S的杂原子环成员；R2选自氢和基团R2a；R2a选自任选地取代的非环状d-8烃基团；任选地取代的3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1或2个环成员是选自O、N和S的杂原子环成员；和任选地取代的9或10个环成员的双环杂环基团，其中1或2个环成员是氮原子；其中R1和R2至少一个不是氢；R3是任选地取代的3-至10-元单环或双环碳环或杂环环，其含有选自N、O和S的0、1、2或3个杂原子环成员；R4a选自卤素；氰基；任选地被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；任选地被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；羟基-C1-4烷基；和C1-2烷氧基-C1-4烷基；R5选自氢和取代基R5a；并且R5a选自任选地被一个或多个氟原子取代的C1-2烷基；任选地被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基；卤素；环丙基；氰基；和氨基。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒活性并可用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染。
【专利说明】取代的苄胺化合物、它们在医学中、特别是治疗丙型肝炎病 毒（HCV)感染的用途
[0001] 本发明涉及新的取代的苄胺化合物、它们在医学中的用途，特别是治疗丙型肝炎 病毒（HCV)感染。还提供含有该化合物的药物组合物和它们的制备方法。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请涉及并要求2011年11月1日提交的英国专利申请号GB1118876. 0、2011 年11月1日提交的美国临时专利申请号61/554, 415和2012年5月10日提交的美国临时 申请号61/645, 283的 优先权日:期，其每个的全部内容通过引用并入本文。
[0004] 发明背景
[0005] 丙型肝炎是影响估计3%的全球人口的慢性肝脏疾病，并且是由丙型肝炎 病毒引起。感染该病毒的患者发展成肝硬化的风险为85%，并且其中20 %将随后 发展成肝细胞癌。在发达国家HCV被认为是终末期肝脏疾病的主要原因和肝脏移植 的首要原因[Davila，J.A·，等，（2004)Gastroenterology，127, 1372-1380 ;Liu，C. L.和 Fan, S.T. (1997)Am. J.Surg·，173, 358-365 ;Garcia-Retortillo，M·，等，（2002) H印atology, 35, 680-687 ;Brown, R. S. (2005) Nature, 436, 973-978]。移植是非治愈性的，因 为感染HCV的移植受体感染它们的供体肝脏。最近十年与HCV有关的疾病负担和死亡率显 著升高，并且在广泛的血液筛选、老化之前，疾病控制和预防中心预计随感染人群而进一步 增加。
[0006] HCV基因组编码仅10种病毒蛋白质，即结构蛋白El、E2和C以及非结构蛋白p7、 NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a和NS5b。NS3蛋白是具有N-末端丝氨酸蛋白酶结构域和C-末 端ATP依赖性解螺旋酶结构域的双功能性酶。
[0007] Simmonds 等，（1993) J Gen Virol, 74 (Pt. 11) :2391-2399 所示的命名法被广泛使 用并将HCV分离株分类为六种主要的基因型1至6和两种或更多种相关的亚型，例如，la， lb。其它基因型7至10和11已被提出，但是此分类基于的系统发育基础已遭到质疑，因 此已将类型7、8、9和11分离株重新指定为类型6,并且将类型10分离株重新指定为类型 3 (参见 Lamballerie 等，J Gen Virol, 78 (Pt. 1):45-51 (1997))。当对 NS5 区域进行测序 时，主要的基因型被定义为具有55%和72%之间（平均64. 5%)的序列相似性，并且类型 中的亚型被定义为具有75%至86% (平均80% )的相似性（参见Simmonds等，J Gen Vi rol,75 (Pt.5):1053-1061(1994))〇
[0008] 在HCV的六个已知基因型中，基因型la和lb是世界范围内最普遍的，然后是3和 6。在英国基因型发生率的顺序为3a(37. 2%)、la(30. 7%)、lb(18. 4%)和2b(6. 1%)，其 占报道病例的92. 4%，而在美国94. 3%的报道感染是由la(78. 9% )和lb (15. 4% )基因 型引起的[HCV数据库网站http://hcv. lanl. gov/]。
[0009] 在批准特拉匹韦（telaprevir)和博赛泼维（boceprevir)后，HCV的标准治疗正 在审查中。其性质和持续时间取决于所治疗的基因型。为了治疗HCV基因型4的感染，治 疗方案保留每周注射聚乙二醇化的干扰素 α和每日口服施用利巴韦林的组合，持续48周。 为了治疗HCV基因型1的感染，治疗方案包括施用聚乙二醇化的干扰素 α和每天两次口服 施用利巴韦林加上每天三次口服施用特拉匹韦或博赛泼维。为了治疗HCV基因型2和3的 感染，治疗方案包括施用聚乙二醇化的干扰素 α和每天两次口服施用400mg的利巴韦林， 持续二十四周。治疗HCV感染是昂贵的，并且有许多严重的副作用，包括精神障碍（抑郁、 头痛）、嗜中性白细胞减少症、胰腺炎、糖尿病、超敏反应、溶血性贫血和疲劳。已示出利巴韦 林在所有受试动物中是致畸的，并且在怀孕期间是禁忌的。此外，根据NICE，用聚乙二醇化 干扰素 α利巴韦林的治疗仅在54-56%的感染la和lb基因型的患者中是成功的，留下大 量没有治疗替代方案的患者。
[0010] 已经发现宿主遗传因素影响治疗结果。特别地，在染色体19上的单核苷酸多态性 (SNP)，rsl297980,已显示出具有与当前标准护理的强关联。具有rsl297980的CC基因型 的患者比感染了 HCV基因型1的不具有CC基因型的患者具有大于2倍的获得SVR的可能 性（Ge等，Nature2009 ;461:399-401)。该趋势在感染GT2和3的患者中也是明显的，虽然 该作用被减弱（Mangia 等，Gastroenterology (2010) 139 (3) : 821-7)。
[0011] 美国和欧盟对两个NS3/4a活性位点蛋白酶抑制剂特拉匹韦和博赛泼维的批准 正为患者提供更多的治疗选择，英国国家临床优化研究所（NICE)发布了关于它们用途的 指导方针。两种化合物都显示出患者病毒RNA水平显著而持久的降低，但遭受欠佳的PK 曲线，并且需要每天两次或三次的高剂量方案。此外，两种化合物都导致抗性突变的出现 [Sarrazin，C.，等，（2007) Gastroenterology, 132, 1767-1777 ;Kim，A. Y 和 Timm, J. (2008) Expert Rev Anti Infect Ther. ,6,463-478]。因为两种化合物均结合在蛋白酶的相同区 域，突变体显示交叉抗性。基于其它HCV分子靶点的替代治疗以及第二波和第二代蛋白酶 抑制剂处于临床试验的较早期阶段。临床经验表明出现的抗性可能是可能排除NS5b聚合 酶的基于核苷酸的抑制剂的大多数药剂的主要问题[Le Pogam，S.，等，（2010)J. Infect Dis. 202, 1510-9]。一线治疗可能是证实了差异交叉抗性的有效药剂的组合[5&^^411，(：· 和 Zeuzem，S(2010)Gastroenterology, 138, 447-462]。
[0012] 已显示小的活性位点定向分子对NS3/4a蛋白酶的抑制在体外、在基于细胞的 复制子测定中、在嵌合小鼠模型中、最重要的是在临床上终止病毒复制[Lin，C.，等， (2006) Infect Disord Drug Targets. 6, 3-16 ;Venkatraman，S·，等，（2006) J. Med. Chem. 49, 6074-6086 ;Zhou, Y.,等，（2007) J. Biol. Chem. 282, 22619-22628 ;Prongay, A. J·，等，（2007)J.Med.Chem.50,2310-2318;和 Hezode，C·，等，（20090^叫1· J. Med. 360, 1839-49。
[0013] HCV NS3NTP酶/解旋酶功能已被广泛研究，被认为是抗病毒治疗的潜在靶点 [Frick, D.N. (2007) Curr. Issues Mol. Biol·，9, 1-20 ;Serebrov，V·，等，（2009) J. Biol. Chem.，284(4)，2512-21。然而，据报道没有药剂处于临床开发中（Swan T.和1(&?1&11，1(· (2012)Hepatitis C Drug Development Goes from Pony Ride to Rocket Launch-管线报 道（pipeline report)2012 于 http://www. pipelinereport. org/toc/HCV)0
[0014] 通过与核酸底物竞争而抑制解旋酶功能的药剂也有报道[Maga，G.，等， (2005) Biochem.，44, 9637-44]。A. M. Pyle -组的最近的出版物表明全长NS3蛋白必 须进行构象改变以便在酶和底物RNA之间形成功能性复合物[Ding, S.C.，等，（2011) J. Virol.，85(9)4343-4353]。他们提出使底物接近蛋白酶的活性位点也所必需的延伸构 象表示RNA解链的全长蛋白的功能性活性形式。对延伸构象和蛋白酶结构域与RNA相互 作用的进一步支持来自报道病毒RNA和NS3蛋白酶活性位点的特异性相互作用的研究 [Vaughan, R.等，（2012)Virus Research, 169(1)，80-90,RNA binding by the NS3protease of the hepatitis C virus,于http://dx.doi.Org/10.1016/j.virusres. 2012. 07. 007在 线可得]。
[0015] 网上可获得的 Jhoti 等，Nature Chemical Biology, 2012, doi : 10. 1038/ nchembio. 1081(其全部内容通过引用并入本文）报道发现了高度保守的新的结合位点位 于丙型肝炎病毒（HCV)NS3蛋白的蛋白酶和解旋酶结构域之间的界面。据报道该位点通过 变构机制具有对蛋白酶活性的调节功能。Jhoti等，提出结合在此变构位点的化合物通过稳 定非活性构象抑制NS3蛋白的功能，因此代表一类新的直接作用的抗病毒剂。
[0016] 发明概述
[0017] 本发明提供用于预防或治疗丙型肝炎病毒（HCV)感染的化合物。
[0018] 因此，在第一个实施方案（实施方案1.0)中，本发明提供用于预防或治疗病毒感 染的化合物，其中所述化合物具有式（〇):
[0019]
【权利要求】
1. 一种式（6)的化合物：
或其盐、N-氧化物或互变异构体，其中： A是CH、CF或氮； E是CH、CF或氮； R°是Η或(V2烷基； Rla选自； -CONH2 ； -C02H ； -任选地被一个或两个取代基R6取代的非环状(V8烃基团，其中所述非环状Ci_8烃基 团的一个碳原子可任选地被选自〇、S、NR\S(0)和S02的杂原子或基团替代，或者所述非环 状Ci_ 8烃基团的两个相邻的碳原子可任选地被选自C0NRe、NReC0、NReS0 2和S02NRe的基团替 代，前提是在每种情况下保留所述非环状Ci_ 8烃基团的至少一个碳原子；和 -3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1、2、3或4个是选自0、N和S的杂原 子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或两个取代基R7a取代； R2选自氢和基团R2a; R2a选自任选地被一个或两个取代基R8取代的非环状(V8烃基团，其中所述非环状(V 8 烃基团的一个碳原子可任选地被选自〇和NIT的杂原子或基团替代，前提是保留所述非环 状Ci_8烃基团的至少一个碳原子；3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1或2个 环成员是选自〇、N和S的杂原子环成员；和9或10个环成员的双环杂环基团，其中1或2 个环成员是氮原子，所述双环杂环基团的一个环是非芳族含氮环；所述单环碳环或杂环基 团和所述双环杂环基团各自任选地被一个或两个取代基R 7b取代； 其中R1和R2中至少一个不是氢； R3是3-至10-元单环或双环碳环或杂环，其含有0、1、2或3个选自N、0和S的杂原子 环成员，并且任选地被一个或多个取代基R13取代； R4a选自--素;氰基;任选地被一个或多个氟原子取代的。卜4烧基;任选地被一个或多个 氟原子取代的Q_4烷氧基；羟基-Ch烷基；和Ci_2烷氧基-Ch烷基； R5选自氢和取代基R5a; R5a选自任选地被一个或多个氟原子取代的<^_2烧基；任选地被一个或多个氟原子取代 的Ci_3烧氧基；齒素；环丙基；氛基；和氣基； R6选自羟基；氟；氨基甲酰基；单-或二-Ch烷基氨基甲酰基；硝基；氨基；单-或 二-Ch烷基氨基；3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1或2个是选自0、N和S 的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或两个取代基R7c；取代； R' R7b、R' R'妒和R7f各自独立地选自氧代；氨基滷素；氰基；轻基；k烷基；轻 基-Ch烷基；氨基-Ch烷基；单-和二-Ch烷基氨基-Ch烷基； R8选自羟基；卤素；氰基；C( = NH)NHR9 ;C( = 0)NR1QRn ;氨基；单-或二-Ch烷基氨 基；3至7个环成员的非芳族单环碳环或杂环基团，其中0、1或2个是选自0、N和S的杂原 子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被1或2个取代基R 7d取代；和选自吡咯、咪唑、吡唑、 吲哚和吡啶酮的芳族杂环基团，所述芳族杂环基团任选地被1或2个取代基R 7e取代；前提 是直接连接至所述部分NR°的所述非环状Ci_8烃基团的碳原子不能被羟基或N-连接的取代 基取代； R9选自氢、(V4烷基和Ci_4烷酰基； R1Q选自氢和Q_4烷基； R11选自氢；羟基；(V4烷氧基；氨基；单-或二-CV4烷基氨基；3至7个环成员的单环非 芳族碳环或杂环基团，其中〇、1或2个是选自0、N和S的杂原子环成员，所述非芳族碳环或 杂环基团任选地被一个或两个取代基R 7f取代；和(^_6烷基，其中所述(^_6烷基任选地被1、 2或3个取代基R 12取代； 或NPR11形成具有总共4至7个环成员的非芳族杂环，其中1或2个环成员是氮原子 并且其余是碳原子，所述非芳族杂环任选地被一个或多个选自羟基、氨基和(；_4烷基的取代 基取代； R12选自轻基；Cp4烧氧基；氛基；Q_4烧氧基撰基；氣基；单-或_-(^_ 4烧基氣基；C3_6环 烷基氨基；CONH2 AOMKC^烷基）fOWCH烷基）2和基团-NH-CH2-Cyc ;其中Cyc是苯、呋 喃、噻吩或吡啶环； R13选自卤素；氰基；硝基；CH = N0H ;和基团Ra-Rb ;并且任选地进一步选自氧代； Ra 是键、〇、CO、Xt (X2)、C (X2) X1、Xt (X2) X1、S、SO、S02、NRC、S02NR c 或 NRcS02 ; Rb是氢；环状基团Rd;或任选地被一个或多个选自羟基、氧代、齒素、氰基、硝基、羧基、 氨基、单-或二-Ch烷基氨基和环状基团Rd的取代基取代的非环状(V8烃基团，其中非环状 (V 8烃基团的一个或两个但不是所有的碳原子可任选地被0、S、SO、S02、NR' Χ?(Χ2)、C(X2) X1 或 Xt (X2) X1 或 NrS02 替代； 所述环状基团Rd是具有3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1、2或3个是 选自0、N和S的杂原子环成员和其氧化形式，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个选 自R14的取代基取代；但不包括其中R a是键且Rb是氢的所述组合； R14选自氧代滷素；氰基；和RMT ; 是氢或任选地被一个或多个选自苯基；羟基；氧代；卤素；氰基；羧基；氨基；单-或 二-Ch烷基氨基的取代基取代的非环状Ci_8烃基团，其中所述非环状(V8烃基团的一个或 两个但不是所有的碳原子可任选地被〇、S、SO、SOyNnc (X2)、C (X2) X1或Xt (X2) X1 或NReS02替代； X1 是 0 或 NRe ; X2是=〇或=NR。；并且 f是氢或(V4烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中A是CH并且E是CH。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R°是氢。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Rla选自： 〇任选地被一个取代基R6取代的非环状(；_8烃基团，其中所述非环状(V8烃基团的一 个碳原子可任选地被杂原子0替代；和 〇3、4、5或6个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1或2个是选自0和Ν的杂原 子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或两个取代基R7a取代。
5. 根据权利要求4所述的化合物，其中Rla是乙基。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2选自氢和基团R2a，其中浐选 自任选地被取代基R8取代的(V8烷基；被取代基R7b取代的环己基；任选地被取代基R 7b取 代的吡啶；和四氢异喹啉；其中所述取代基R8选自羟基；C( = 0)^?11 ;哌啶；吡咯和咪唑。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中R2是基团R2a，其中R2a是任选地被取代基R 8取 代的Ci_8烷基；其中所述取代基R8选自羟基和C( = Ο)·、11。
8. 根据权利要求6所述的化合物，其中R2是氢。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4a是氟。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5是氟或氯。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3选自含有〇、1或2个氮环成 员并任选地被一个或多个取代基R13取代的6-元单环芳基和杂芳基；含有选自0、N和S的 1、2、3或4个杂原子环成员并任选地被一个或多个取代基R13取代的9-元双环杂芳基；含有 与含有选自〇、N和S的1或2个杂原子的非芳族5-元或6-元杂环环稠合的苯环的9-元 和10-元部分芳族双环杂环基团，所述部分芳族双环杂环基团任选地被一个或多个选自氧 代和R 13的取代基取代。
12. 根据权利要求11所述的化合物，其中R3选自各自任选地被一个或多个取代基R13 取代的苯基和吡啶基；和含有与含有选自0和N的1或2个杂原子的非芳族5-元杂环环稠 合的苯环的9-元部分芳族双环杂环基团，所述部分芳族双环杂环基团未被取代或被一个 或两个选自Ch烷基的取代基取代；
13. 根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述取代基R13选自卤素；氰基； 硝基；CH = N0H ;和基团Ra-Rb ; Ra 是键、〇、CO、Xt (X2)、C (X2) X1、S02、NRe、S02NRe 或 NReS02 ; Rb是氢；环状基团Rd;或任选地被一个或多个选自羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、单-或 二-Ch烷基氨基和环状基团Rd的取代基取代的非环状(；_8烃基团；其中所述非环状(V 8烃 基团的一个或两个但不是所有的碳原子可任选地被〇、NR\ Xtft2)、CG^X1或; SOAir或NirS02替代，并且其中所述环状基团Rd是具有3至7个环成员的单环碳环或杂环 基团，其中〇、1、2或3个是选自0和N的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个 或多个选自R 14的取代基取代；但不包括其中Ra是键且Rb是氢的所述组合； R14选自氰基；和Ra-r; 是氢或任选地被一个或多个选自苯基和羟基的取代基取代的非环状Ci_8烃基团 X1 是 0 或 NRe ; X2是=〇或=NR。；并且 f是氢或(V4烷基。
14. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其具有所述异构形式（6a):
或其盐、N-氧化物或互变异构体，其中A、E、R°、Rla、R2、R3、R 4a和R5如权利要求1至13 中任一项所定义。
15. 根据权利要求14所述的化合物，其具有所述式（2a):
或其盐、N-氧化物或互变异构体，其中： R15选自氢；取代基R8 ;任选地被一个或两个取代基R8取代的非环状(V3烃基团，其中所 述非环状(V3烃基团的一个碳原子可任选地被选自0和NIT的杂原子或基团替代，前提是保 留所述非环状Ci_ 3烃基团的至少一个碳原子；3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中 0、1或2个环成员是选自0、N和S的杂原子环成员；和9或10个环成员的双环杂环基团， 其中1或2个环成员是氮原子，所述双环杂环基团的一个环是非芳族含氮环；所述单环碳环 或杂环基团和所述双环杂环基团各自任选地被一个或两个取代基R 7b取代； R16选自氢和Ch烷基，并且 A、E、R°、Rla、R3、R4a、R5和R 8如权利要求1至14中任一项所定义。
16. 根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中： A 是 CH ; E 是 CH ; R°是氢或乙基； Rla选自： 籲未被取代的或被选自以下的取代基取代的Q_5烷基： 〇氨基； 〇羟基； 〇甲氧基； 〇氟； 〇异丙基氣基； 〇批陡基氣基撰基；和 〇 C (0) NH2 ; 籲四氢吡啶基； ?吡啶基； ?哌啶基； ?哌啶基甲基； ?哌啶基； ?环己烯基； ?环丙基； ?四氢呋喃基； 籲四氢吡喃基； 籲四氢吡喃基甲基；和 ?二氢咪唑基； R2选自氢和R2a; R2a选自： ?任选地被取代的(V3烷基： 〇吡咯基； 〇吡唑基； 〇咪唑基，其中所述咪唑基任选地被一个或两个甲基或乙基取代； 〇环丙基； 〇氮杂环丁基； 〇哌啶基； 〇吲哚基； 〇吡啶基； 〇羟基； 〇SH ; 〇氰基；和 〇甲氧基； 籲稀丙基； ?二羟基丙基； ?环丁基； ?环戊基； ?氨基环己基； ?氨基环丁基； ?哌啶基； ?氨基甲基嘧啶基； ? CH(R17) (CH2)aC(0)NR18aR18b，其中a是0或1 ;R17是氢、(V3烷基或环丙基；R18a是氢或 甲基并且R18b选自： 〇氢； 〇甲基； 〇环丙基； 〇氨基_C2_4烷基； 〇二甲基氨基乙基； 〇乙基氨基乙基； 〇氰基甲基； 〇羟基-c2_4烷基； 〇吡啶基； O CH2C (0) 0CH3 ； 0 ch2c (0) nh2 ； 〇氨基； 〇甲氧基； 〇氧杂环丁基； 〇氮杂环丁基； 〇氨基环丁基； 〇吡咯烷基； 〇哌啶基； 〇苄基氨基乙基； 或NR18aR18b形成哌嗪或二氮杂1环； ?任选地被氨基取代的吡啶基； 籲四氢异喹啉基； #-氧异Π 引噪基；和 ?咪唑基； 其中R1和R2中至少一个不是氢； R3选自： 籲未被取代的苯基； ?被选自以下的一个取代基取代的苯基： 〇-(CH2)yNHS02CH3,其中 y 是 0 或 1 ; 〇乙基； 〇羟甲基； 〇羟乙基； 〇甲氧基乙基； 〇批略烧基撰基； 〇C(0)NHR19 ;其中R19是氢或氰基乙基； 〇C(0)NR2°R21，其中R2°是甲基并且R21是吡唑-4-基甲基或1-苄基吡唑-4-基甲基； 〇-CH(CH3)0C(0)NHCH2CH3 ; 〇CH20C(0)NHCH2Cyp，其中Cyp是环丙基； 〇氟； 〇氯； 〇硝基； 〇氰基； 〇二甲基氨基； 〇氰基甲基； 〇三氟甲基； 〇甲磺酰基； 〇-nh(co)nhch2cf3; 〇-ch2nhc (o) ch3 ; 〇甲基噁二唑基； 〇噁唑基； 〇-S02NHCH3 ; 〇氰基环丙基； 〇羟甲基环丙基； O CH = Ν-0Η ； 〇乙炔基； ?二取代的苯基，其中所述两个取代基选自氰基、氟、氯、甲基、甲氧基、硝基、噁唑基、 c(o)nh2、三氟甲基、乙酰基氨基和氨基； 籲未被取代的或被选自氨基、乙酰基氨基、氯、氰基、甲基、c(o)NH2和羟甲基的取代基 取代的吡啶； ?被氯取代的哒嗪； ?二氢苯并呋喃； #被两个甲基取代的二氢吲哚；和 ?吡啶酮； R4选自氟和氯；并且 R5选自氟、氯、甲基和乙基。
17. -种药物组合物，其包含如权利要求1至16中任一项所定义的化合物和药学上可 接受的赋形剂。
18. -种如权利要求1至16中任一项所定义的化合物，其用于医学例如用于治疗或预 防丙型肝炎病毒（HCV)感染。
19. 如权利要求1至16中任一项所定义的化合物和（i)另外的抗丙型肝炎病毒剂或 (ii)抗癌剂的组合
20. -个如本文实施方案1. 0、1. 00、1. 1至1. 222、2. 1至2. 3、3. 1至3. 13和4. 1所定 义的发明。
【文档编号】A61K31/415GK104114537SQ201280065744
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年10月31日 优先权日:2011年11月1日
【发明者】A·J·伍德海德, G·切萨瑞, G·E·比松, M·G·卡尔, S·D·希斯科克, M·A·奥布赖恩, D·C·里斯, S·M·萨劳-贝瑟尔, H·M·G·威廉斯, N·T·汤普森 申请人:阿斯特克斯治疗有限公司