用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂的制作方法

用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的儿科剂型，通过向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的该儿科剂型来治疗，该儿科剂型包含顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。本发明还提供了用于治疗小儿肝病、用于降低血清胆汁酸或肝脏胆汁酸水平、用于治疗瘙痒症、用于减少肝酶或胆红素的所述儿科剂型，其包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的儿科制剂，该儿科制剂包含ASBTI或其药学上可接受的盐。
【专利说明】用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2011年10月28日提交的美国临时申请号61/553，094、2012年3月6日提交的美国临时申请号61/607，487、2012年3月6日提交的美国临时申请61/607，503的权益，将这些申请通过引用以其整体并入本文。
【背景技术】
[0002]小儿胆汁淤积性肝病影响了一小部分儿童，而每年治疗导致显著的医疗成本。目前，许多小儿胆汁淤积性肝病需要侵入性和高成本的治疗，如肝移植和手术。无法获得适用于小儿群体的有效微创治疗。
[0003]能够很好理解并公认，儿童的治疗需求与成人的治疗需求是完全不同的，因为需要在儿童中对药物进行特定的研究。例如，口服固体剂型的药物对于大多数成人患者来说是无痛且简单的，但对于小儿患者群体，吞咽针对成人生产的口服固体剂型可能存在问题。此外，以固体剂型使用的药物常常具有令人不快的味道。更重要的是，口服靶向胆汁淤积性肝病的成人药物可能导致副作用，如腹泻和肠道不适。这些问题引起安全风险并影响依从性。需要针对小儿胆汁淤积性肝病的有效且可接受形式的儿科药物。

【发明内容】

[0004]本文提供了用于治疗和改善小儿胆汁淤积性肝病或小儿胆汁淤积的治疗组合物和方法。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向小儿患者 非系统性地施用治疗有效量的组合物，该组合物包含顶端钠依赖性胆汁转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的组合物，该组合物包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向小儿患者非系统性地施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含顶端钠依赖性胆汁转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。
[0005]在某些实施方案中，本文提供了包含儿科剂量的非系统性吸收的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了包含本文所述的任何非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了包含本文所述的非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐以及第二药剂的儿科剂型。
[0006]本文提供了用于治疗或改善瘙痒症的治疗组合物和方法。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善瘙痒症的方法，该方法包括向患有小儿胆汁淤积性肝病的小儿患者非系统性地施用治疗有效量的组合物，该组合物包含ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善瘙痒症的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的组合物，该组合物包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善瘙痒症的方法，该方法包括向患有小儿胆汁淤积性肝病的小儿患者非系统性地施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善瘙痒症的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。
[0007]本文提供了用于治疗或改善小儿高胆血症的治疗组合物和方法。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿高胆血症的方法，该方法包括向小儿患者非系统性地施用治疗有效量的组合物，该组合物包含ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿高胆血症的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的组合物，该组合物包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿高胆血症的方法，该方法包括向小儿患者非系统性地施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿高胆血症的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。
[0008]本文提供了用于降低血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度的治疗组合物和方法。在某些实施方案中，本文提供了用于降低血清胆汁酸水平或浓度或肝脏胆汁酸水平或浓度的方法，该方法包括向患有小儿胆汁淤积性肝病的小儿患者非系统性地施用治疗有效量的组合物，该组合物包含ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于减少血清胆汁酸或肝脏胆汁酸的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的组合物，该组合物包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于降低血清胆汁酸 水平或浓度或肝脏胆汁酸水平或浓度的方法，该方法包括向患有小儿胆汁淤积性肝病的小儿患者非系统性地施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于减少血清胆汁酸或肝脏胆汁酸的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。
[0009]在一些实施方案中，与施用本文提供的组合物之前的水平相比或与对照受试者相比，本文提供的组合物和方法使得血清或肝脏胆汁酸的水平降低至少50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%或10%。在一些实施方案中，本文提供的方法使得血清或肝脏胆汁酸水平降低至少30%。在一些实施方案中，本文提供的方法使得血清或肝脏胆汁酸水平降低至少25%。在一些实施方案中，本文提供的方法使得血清或肝脏胆汁酸水平降低至少20%。在一些实施方案中，本文提供的方法使得血清或肝脏胆汁酸水平降低至少15%。
[0010]本文提供了用于治疗或改善黄瘤的治疗组合物和方法。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善黄瘤的方法，该方法包括向患有小儿胆汁淤积性肝病的小儿患者非系统性地施用治疗有效量的组合物，该组合物包含ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善黄瘤的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的组合物，该组合物包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善黄瘤的方法，该方法包括向患有小儿胆汁淤积性肝病的小儿患者非系统性地施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善黄瘤的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。
[0011 ] 在一些实施方案中，本文提供了用于降低血清脂蛋白X水平或浓度的组合物和方法，该方法包括向患有黄瘤的小儿患者非系统性地施用治疗有效量的组合物，该组合物包含ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于减少血清脂蛋白X的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的组合物，该组合物包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于降低血清脂蛋白X水平或浓度的方法，该方法包括向患有黄瘤的小儿患者非系统性地施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于减少血清脂蛋白X的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。
[0012]在某些实施方案中，本文描述了用于降低有此需要的个体的胆红素、Y-谷氨酰转肽酶或Y-谷氨酰转移酶(GGT)或肝酶如碱性磷酸酶、ALT和AST的血浆水平的组合物和方法，其包括非系统性地施用治疗有效量的ASBTI或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的组合物，该组合物包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文描述了用于降低有此需要的个体的胆红素、Y-谷氨酰转肽酶或Y-谷氨酰转移酶(GGT)或肝酶如碱性磷酸酶、ALT和AST的血清水平的方法，该方法包括非系统性地施用治疗有效量的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的儿科剂型，该儿科剂型包含非系统性吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。 [0013]在某些实施方案中，本文提供的方法包括施用抑制ASBT或任何有恢复力的胆汁盐转运蛋白的化合物。在某些实施方案中，使用本文提供的化合物降低或抑制胆汁酸盐在胃肠道中的再循环。在一些实施方案中，本文提供的方法降低了肠细胞内胆汁酸/盐或降低肠或肝细胞的坏死和/或对肠或肝细胞结构的损伤。
[0014]在某些实施方案中，本文所述方法通过增加胆汁酸/盐的管腔内浓度而后将其从粪便排出，从而降低有此需要的个体的总胆汁酸和血清胆汁酸或肝脏胆汁酸负载，来治疗或改善小儿胆汁淤积性肝病。在某些实施方案中，根据本文所述方法增加管腔内胆汁酸浓度提供了对个体的已被胆汁淤积和/或胆汁淤积性肝病损伤的肝脏和/或肠的完整性的保护和/或控制。
[0015]在某些实施方案中，本文所述方法通过增加管腔内浓度和/或降低胆汁酸/盐的血清浓度或肝脏浓度来治疗或改善有此需要的个体的瘙痒症。在某些实施方案中，根据本文所述方法增加管腔内胆汁酸浓度提供对个体的已被胆汁淤积性肝病损伤的肝脏和/或肠的完整性的保护和/或控制。
[0016]在某些实施方案中，本文所述方法通过增加胆汁酸/盐的管腔内浓度来降低有此需要的个体的血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度。在某些实施方案中，根据本文所述方法增加管腔内胆汁酸浓度提供对个体的已被胆汁淤积性肝病损伤的肝脏和/或肠的完整性的保护和/或控制。
[0017]在某些实施方案中，本文提供了用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的ASBTI或其药学上可接受的盐，其中ASBTI被非系统性地吸收或配制为非系统性吸收的。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的药物组合物，其中所述组合物包含ASBTI和药学上可接受的赋形剂的儿科剂型，其中ASBTI被非系统性地吸收或配制为非系统性吸收的。在一些实施方案中，本文提供的组合物适于非系统性地施用于回肠末端、结肠和/或直肠。
[0018]在某些实施方案中，本文提供了用于治疗患有小儿胆汁淤积性肝病的小儿患者的瘙痒症的ASBTI或其药学上可接受的盐，其中ASBTI被非系统性地吸收或配制为非系统性吸收的。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗瘙痒症的药物组合物，其中所述组合物包含ASBTI和药学上可接受的赋形剂的儿科剂型，其中ASBTI被非系统性地吸收或配制为非系统性吸收的。在一些实施方案中，本文提供的组合物适于非系统性地施用于回肠末端、结肠和/或直肠。
[0019]在某些实施方案中，本文提供了用于降低患有小儿胆汁淤积性肝病的小儿患者的血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度的ASBTI或其药学上可接受的盐，其中ASBTI被非系统性地吸收或配制为非系统性吸收的。在一些实施方案中，本文提供了用于降低血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度的药物组合物，其中所述组合物包含ASBTI和药学上可接受的赋形剂的儿科剂型，其中ASBTI被非系统性地吸收或配制为非系统性吸收的。在一些实施方案中，本文提供的组合物适于非系统性地施用于回肠末端、结肠和/或直肠。
[0020]在一些实施方案中，本文提供的ASBTI被最低限度地吸收或配制为最低限度吸收的。在一些实施方案中，将ASBTI的儿科剂型非系统性地施用于有此需要的个体的回肠末端、结肠和/或直肠。在一些实施方案中，将ASBTI非系统性地施用于有此需要的个体的回肠、结肠和/或直肠。在一些实施方案中，少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于9%、少于8%、少于7%、少于6%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%或少于1%的ASBTI被系统性地吸收。在一个优选的实施方案中，少于10%的ASBTI被系统性地吸收。在另一个优选的实施方案中，少于5%的ASBTI被系统性吸收。在另一个优选的实施方案中，少于I %的ASBTI被系统性地吸收。
[0021] 在一个方面，本文提供了用于治疗有此需要的个体的小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体的胃肠道末端非系统性地施用治疗有效量的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一个方面，本文提供了用于治疗有此需要的个体的瘙痒症的方法，该方法包括向有此需要的个体的胃肠道末端非系统性地施用治疗有效量的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一个方面，本文提供了用于降低有此需要的个体的血清胆汁酸浓度的方法，该方法包括向有此需要的个体的胃肠道末端非系统性地施用治疗有效量的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，胃肠道末端为空肠、回肠、结肠或直肠。在一些实施方案中，胃肠道末端为回肠、结肠或直肠。在一些实施方案中，胃肠道末端为空肠。在一些实施方案中，胃肠道末端为回肠。
[0022]在某些实施方案中，小儿胆汁淤积性肝病为进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)、I型PFIC、2型PFIC、3型PFIC、Alagille综合征、杜宾-约翰逊综合征、胆道闭锁、Kasai术后胆道闭锁、肝移植后胆道闭锁、肝移植后胆汁淤积、肝移植后相关的肝病、肠衰竭相关的肝病、胆汁酸介导的肝损伤、小儿原发性硬化性胆管炎、MRP2缺陷综合征、新生儿硬化性胆管炎、小儿阻塞性胆汁淤积、小儿非阻塞性胆汁淤积、小儿肝外胆汁淤积、小儿肝内胆汁淤积、小儿原发性肝内胆汁淤积、小儿继发性肝内胆汁淤积、良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)、1型BRIP、2型BRIC、3型BRIC、全胃肠外营养相关的胆汁淤积、癌旁胆汁淤积、Stauffer综合征、药物相关的胆汁淤积、感染相关的胆汁淤积或胆石病。在一些实施方案中，小儿胆汁淤积性肝病为本文所述肝病的儿科形式。
[0023]在某些实施方案中，小儿胆汁淤积性肝病的特征为具有一种或多种选自以下的症状:黄疸、瘙痒症、硬化、高胆血症、新生儿呼吸窘迫综合征、肺炎、增加的血清胆汁酸浓度、增加的肝脏胆汁酸浓度、增加的血清胆红素浓度、肝细胞损伤、肝脏瘢痕形成、肝衰竭、肝肿大、黄瘤、吸收不良、脾肿大、腹泻、胰腺炎、肝细胞坏死、巨细胞形成、肝细胞癌、胃肠道出血、门静脉高血压、听力丧失、疲劳、食欲不振、厌食、异味、黑尿、稀粪便、脂肪泻、发育停滞和/或肾衰竭。
[0024]在某些实施方案中，小儿患者为新生儿、早产新生儿、婴儿、学步幼儿、学龄前儿童、学龄儿童、青春期前儿童、青春期后儿童、青春期儿童或18岁以下的青少年。在一些实施方案中，小儿患者为新生儿、早产新生儿、婴儿、学步幼儿、学龄前儿童或学龄儿童。在一些实施方案中，小儿患者为新生儿、早产新生儿、婴儿、学步幼儿或学龄前儿童。在一些实施方案中，小儿患者为新生儿、早产新生儿、婴儿或学步幼儿。在一些实施方案中，小儿患者为新生儿、早产新生儿或婴儿。在一些实施方案中，小儿患者为新生儿。在一些实施方案中，小儿患者为婴儿。在一些实施方案中，小儿患者为学步幼儿。
[0025]在某些实施 方案中，个体为小于2岁的婴儿。在一些情况下，对于本文所述的任何方法和/或组合物，所述个体为年龄为0-18个月的婴儿。在一些情况下，对于本文所述的任何方法和/或组合物，所述个体为年龄为1-18个月的婴儿。在一些情况下，对于本文所述的任何方法和/或组合物，所述个体为年龄为2-18个月的婴儿。在一些情况下，对于本文所述的任何方法和/或组合物，所述个体为年龄为3-18个月的婴儿。在一些情况下，对于本文所述的任何方法和/或组合物，所述个体为年龄为4-18个月的婴儿。在一些情况下，对于本文所述的任何方法和/或组合物，所述个体为年龄为6-18个月的婴儿。在一些情况下，对于本文所述的任何方法和/或组合物，所述个体为年龄为18-24个月的婴儿。在一些情况下，对于本文所述的任何方法和/或组合物，所述个体为年龄为6-12个月的婴儿。在一些情况下，对于本文所述的任何方法和/或组合物，所述个体为年龄为约2至约10岁的儿童。在一些情况下，所述个体小于约10岁。在一些情况下，所述个体为约10至约17岁。
[0026]在一些情况下，对于本文所述的任何方法和/或组合物，所述个体为年龄为6个月至12岁的儿童。
[0027]在某些实施方案中，本文提供了使用抑制顶端钠依赖性胆汁转运蛋白(ASBT)或其药学上可接受的盐或任何有恢复力的胆汁盐转运蛋白的化合物用于治疗小儿胆汁淤积性肝病或瘙痒症或用于降低血清胆汁酸浓度的治疗方法和组合物。在某些情况下，使用本文提供的化合物降低或抑制胆汁酸盐在胃肠道内的再循环。在一些实施方案中，本文提供的方法用于降低肠细胞内胆汁酸/盐和/或由小儿胆汁淤积性肝病导致的对回肠或肝细胞结构的损伤和/或允许肠道衬壁或肝脏的再生。在一些实施方案中，胆汁转运蛋白抑制剂为非系统性化合物。在其他实施方案中，胆汁酸转运蛋白抑制剂为非系统性地递送的系统性化合物。在其他实施方案中，胆汁酸转运蛋白抑制剂为系统性化合物。在某些实施方案中，本文所述胆汁转运蛋白抑制剂增强了肠L细胞的肠内分泌肽的分泌。
[0028]在上述方法的一些实施方案中，ASBTI为如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在上述方法的一些实施方案中，ASBTI为如本文所述的式II的化合物或其药学上可接受的盐。在上述方法的一些实施方案中，ASBTI为如本文所述的式III的化合物或其药学上可接受的盐。在上述方法的一些实施方案中，ASBTI为如本文所述的式IV的化合物或其药学上可接受的盐。在上述方法的一些实施方案中，ASBTI为如本文所述的式V的化合物或其药学上可接受的盐。在上述方法的一些实施方案中，ASBTI为如本文所述的式VI或式VID的化合物或其药学上可接受的盐。
[0029]在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式I的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善瘙痒症的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式I的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于增加患有小儿胆汁淤积性肝病的个体的肠内分泌肽或激素水平的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式I的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于降低血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式I的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。
[0030]在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式II的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善瘙痒症的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式II的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实 施方案中，本文提供了用于增加患有小儿胆汁淤积性肝病的个体的肠内分泌肽或激素水平的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式II的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于降低血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式II的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。
[0031]在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式III的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善瘙痒症的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式III的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于增加患有小儿胆汁淤积性肝病的个体的肠内分泌肽或激素水平的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式III的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于降低血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式III的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。
[0032]在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式IV的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善瘙痒症的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式IV的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于增加患有小儿胆汁淤积性肝病的个体的肠内分泌肽或激素水平的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式IV的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于降低血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式IV的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。
[0033]在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式V的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善瘙痒症的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式V的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于增加患有小儿胆汁淤积性肝病的个体的肠内分泌肽或激素水平的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式V的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于降低血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式V的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。
[0034]在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式VI的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善瘙痒症的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式VI的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于增加患有小儿胆汁淤积性肝病的个体的肠内分泌肽或激素水平的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式VI的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于降低血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的式VI的ASBTI或其药学上可接受的盐的儿科剂型。
[0035]在某些实施方案中，ASBTI为本文所述的抑制胆汁酸/盐在个体的胃肠道内再循环的任何化合物。在某些实施方案中，ASBTI为(_)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙
基-2，3, 4，5-四氢-7，8- 二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂屮—1，1- 二氧化物
(“化合物100A”)或其任何其他盐或类似物。在某些上述任何实施方案中，ASBTI为1-[4- [4- [ (4R, 5R) -3，3- 二丁基-7- ( 二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1- 二氧代-1-苯并硫杂口 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-铵双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐(“化合物100B”)或其任何其他盐或类似物。在某些实施方案中，ASBTI为N，N-二甲基亚氨基-二亚胺代甲二酰胺(“化合物100C”)或其任何盐或类似物。在某些实施方案中，ASBTI 为任何市售的 ASBTI，包括但不限于 SD-5613、A_3309、264W94、S-8921、SAR-548304、BAR1-1741、HMR-1453、TA-7552、R-146224 或 SC-435。在一些实施方案中，ASBTI 为
I,1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯
并硫杂二氮杂 iTi (benzothiadiazepine) ；1, 1- 二氧代-3，3_ 二丁基 _5_ 苯基 _7_ 甲硫
基-8- (N- {(R)-a-[N- ((S) -1-羧基-2- (R)-羟丙基)氨基甲酰基]~4~羟基苄基}氨基甲酸基甲氧基)_2，3, 4, 5-四氢-1，2, 5-苯并硫杂二氮杂I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯
基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S) _1_羧基_2_甲基丙基)氨基甲酰基]~4~羟基苄基}
氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂...ξ? ; 1，1_ 二氧代_3，3- 二丁
基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S) _1_羧基丁基)氨基甲酰基]~4~羟基苄基}
氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1, 2，5-苯并硫杂二氮杂―农;I, 1- 二氧代-3，3- 二丁
基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲
酸基甲氧基)_2，3, 4, 5-四氢-1，2, 5-苯并硫杂二氮杂|丨+[; I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯
基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧
基)-2, 3, 4，5_四氧-1, 2, 5-苯并硫杂二氣杂.中―；I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲
硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羟丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基
甲氧基)~2, 3, 4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂‘中―；I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯
基-7-甲硫基-8-(N-KR) -a-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]_4_羟基苄基}氨基甲酰
基甲氧基)~2, 3, 4, 5-四氧-1, 2, 5-苯并硫杂二氣杂I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯
基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]_4_羟基苄基}氨基甲
酸基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂屮—；I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯
基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨
基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1, 2，5-苯并硫杂二氮杂苹;I, 1- 二氧代-3，3- 二丁
基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- {⑶_1_ [N-(⑶-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂
二氮杂；I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N-(⑶-1-羧
基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2’ 3, 4，5-四氢-1，2，5-苯并硫
杂二氮杂 ?丨;I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R)-Q-[N- ((S)-1-羧
基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯
并硫杂二氣杂tK; I, 1_ 二氧代_3，3_ 二丁基_5_苯基-rJ-甲硫基_8_[N-{(R) - ct _竣
基4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂取；或
I,1-二氧代_3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂TfC; 1,1--氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-r -苯基-1’ -[N’ -(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂—砍；1，1_ 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - a - [N’ -(⑶-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4_羟基苄基}氨基甲酸基甲氧基)-2，3, 4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂彳i; I, 1- 二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-0-{(1?)-1’-苯基-1’-况-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂存；1，1_ 二氧
代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α -[N’ -((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰
基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂存；或其药学上可接受
的盐;l-[[5-[[3-[(3S, 4R, 5R)-3- 丁基 _7_ ( 二甲基氨基)-3-乙基-2，3,4, 5-四氢 _4_ 羟基_1，1- 二氧代_1_苯并硫杂口 -5-基]苯基]氨基]-5-氧代戍基]氨基]-1-脱氧-D-匍萄糖醇；或((2R，3R, 4S, 5R, 6R) -4-苄氧基 _6_{3-[3-((3S, 4R, 5R) -3- 丁基 _7_ 二甲基氨基-3-乙基-4-羟基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]硫杂口 -5-基)-苯基]-脲基}-3，5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲基)硫酸乙醇钾水合物。在某些实施方案中，ASBTI为 264W94 (Glaxo)、SC-435 (Pfizer)、SD-5613 (Pfizer)或 A3309 (Astra-Zeneca)。
[0036]在某些实施方案中，本文提供的方法进一步包括施用选自以下的第二药剂:熊二醇、UDCA、考来烯胺/树脂、抗组胺剂(例如，羟嗪、苯海拉明)、利福平、纳络酮、苯巴比妥、屈大麻酚(CBl激动剂)、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环胞菌素、秋水仙碱、TPGS—任选地具有聚乙二醇、锌的维生素A、D、E或K，和用于吸收胆汁酸或其类似物的树脂或螯合剂。在某些实施方案中，本文提供的方法进一步包括施用选自以下的第二药剂:具有降低的毒性的胆汁酸或盐或亲水性胆汁酸如熊二醇、去甲熊脱氧胆酸(norursodiol)、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆酸、牛磺胆酸、熊胆酸(ursocholic acid)、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸或牛磺熊脱氧胆酸。
[0037]在某些实施方案中，本文提供了儿科剂型，如溶液、糖浆、悬浮液、酏剂、用于重构为悬浮液或溶液的粉末、可分散片/泡腾片、咀嚼片、橡皮糖、棒棒糖、冷冻汽水(freezerpop)、锭剂、口服薄带、口腔崩解片、囊剂、软胶胶囊和撒布口服粉末或颗粒。
[0038]在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约I μ g/kg/天至约10mg/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约5 μ g/kg/天至约lmg/kg/day。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约10 μ g/kg/天至约300 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为从约14 μ g/kg/天至约280 μ g/kg/天的任何剂量。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为从约14 μ g/kg/天至约140 μ g/kg/天的任何剂量。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约5 μ g/kg/天至约200 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约10 μ g/kg/天至约200 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约10 μ g/kg/天至约175 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约10 μ g/kg/天至约150 μ g/kg/天。在一些实施方案中,ASBTI的儿科剂量为约10 μ g/kg/天至约140 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约25 μ g/kg/天至约140 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约50 μ g/kg/天至约140 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约70 μ g/kg/天至约140 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约10 μ g/kg/天至约100 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为10yg/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为20 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为30 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为35 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为40 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为50 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为60 μ g/kg/天。在一些实施方案中， ASBTI的儿科剂量为70 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为80 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为90 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为100 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为IlOy g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为UOyg/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为130 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为140 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为150 μ g/kg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为 175 μ g/kg/天。
[0039]在一些实施方案中，本文提供的ASBTI的儿科剂量为14 μ g/kg/天至140 μ g/kg/天或 14 μ g/kg/ 天至 280 μ g/kg/ 天。
[0040]在一些实施方案中,ASBTI的儿科剂量为约0.5mg/天至约40mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约0.5mg/天至约30mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约Img/天至约20mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为约Img/天至约IOmg/天。在一些实施方案中,ASBTI的儿科剂量为约Img/天至约5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为Img/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为IOmg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为20mg/天。在一些实施方案中,ASBTI的儿科剂量为0.5mg/天至5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为0.5mg/天至4.5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为0.5mg/天至4mg/天。在一些实施方案中,ASBTI的儿科剂量为0.5mg/天至3.5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为0.5mg/天至3mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为0.5mg/天 至2.5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为0.5mg/天至2mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为0.5mg/天至1.5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为0.5mg/天至Img/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为Img/天至4.5mg/天。在一些实施方案中,ASBTI的儿科剂量为Img/天至4mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为Img/天至3.5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为Img/天至3mg/天。在一些实施方案中,ASBTI的儿科剂量为Img/天至2.5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为Img/天至2mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为0.5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为Img/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为1.5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为2mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为2.5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为3mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为3.5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为4mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为4.5mg/天。在一些实施方案中，ASBTI的儿科剂量为5mg/天。在一些实施方案中，本文所述的儿科剂量为施用的总组合物的剂量。
[0041]在一些实施方案中，儿科剂型包含0.5mg ASBTI。在一些实施方案中，儿科剂型包含Img ASBTI。在一些实施方案中，儿科剂型包含2.5mg ASBTI。在一些实施方案中，儿科剂型包含5mg ASBTI。在一些实施方案中，儿科剂型包含IOmg ASBTI。在一些实施方案中，儿科剂型包含20mg ASBT10
[0042]在某些实施方案中，每天给予一次儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每天一次(q.d)给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每天早上给予一次儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每天中午给予一次儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每天晚上或夜间给予一次儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每天给予两次儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每日两次(b.1.d)给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每天在早上和中午两次给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每天在早上和晚上两次给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每天在早上和夜间两次给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每天在中午和晚上两次给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每天在中午和夜间两次给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每天给予三次儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每日三次(t.1.d)给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每日四次给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每日四次(q.1.d)给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每四小时给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每四小时(q.q.h)给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每隔一天给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每隔一天(q.0.d)给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每周三次给予儿科剂量的ASBTI。在一些实施方案中，每周三次(t.1.w)给予儿科剂量的ASBTI。
[0043]在本文的某些实施方案中提供了用于治疗小儿胆汁淤积性肝病或瘙痒症或降低血清胆汁酸浓度的方法和剂型(例如，口服或直肠剂型)，其包含治疗有效量的ASBTI或其药学上可接受的盐和载体。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗胆汁淤积和/或胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体口服施用治疗有效量的最低限度吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗胆汁淤积和/或胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体口服施用治疗有效量的最低限度吸收的ASBTI或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ASBTI或其盐为最低限度吸收的ASBTI。在特定的实施方案中，该剂型为肠溶制剂、回肠-pH敏感释放制剂或栓剂或其他合适的形式。
[0044]在一些实施方案中，用于治疗小儿胆汁淤积性肝病或瘙痒症或降低血清胆汁酸浓度的组合物包含至少一种 分散剂或润湿剂。在一些实施方案中，该组合物包含吸收抑制剂。在一些情况下，吸收抑制剂为粘膜粘着剂(例如，粘膜粘着聚合物)。在某些实施方案中，粘膜粘着剂选自甲基纤维素、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠及其组合。在一些实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂共价连接至吸收抑制剂。在某些实施方案中，药物组合物包含肠溶衣。在一些实施方案中，上文所述的用于治疗胆汁淤积、胆汁淤积性肝病或瘙痒症的组合物包含载体。在某些实施方案中，该载体为适于直肠给药的载体。在某些实施方案中，本文所述的任何药物组合物被配制为栓剂、灌肠溶液、直肠泡沫或直肠凝胶。在一些实施方案中，本文所述的任何药物组合物包含适于口服给药的载体。
[0045]在一些实施方案中，包含ASBTI的儿科剂型被口服施用。在一些实施方案中，ASBTI作为回肠pH敏感释放制剂施用，该制剂将ASBTI递送至个体的回肠末端、结肠和/或直肠。在一些实施方案中，ASBTI作为肠溶包衣制剂施用。在一些实施方案中，本文提供的ASBTI的口服递送可包括本领域公知的制剂，以通过任何数量的机制将药物延长或持续地递送至胃肠道。这些包括但不限于基于小肠的PH变化而从剂型的pH敏感释放，片剂或胶囊的缓慢侵蚀，基于制剂的物理性质而在胃内的滞留，剂型与肠道粘膜内层的生物粘着，或活性药物从剂型中的酶促释放。预期效果为通过对剂型的操纵延长活性药物分子被递送至作用部位(回肠)的时间。因此，肠溶包衣的和肠溶包衣控制释放制剂在本发明的范围内。合适的肠溶衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
[0046]在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物进一步包括施用胆汁酸螯合剂或粘合剂，用于降低胃肠道副作用。在一些实施方案中，所述方法包括施用不稳定的胆汁酸螯合剂，其中该不稳定的胆汁酸螯合剂在个体的结肠或直肠中对于至少一种胆汁酸具有低亲和力。在一些实施方案中，本文提供的不稳定的胆汁酸螯合剂在人的结肠或直肠中释放胆汁酸。在一些实施方案中，本文提供的不稳定的胆汁酸螯合剂不螯合胆汁酸以从粪便排泄或消除。在一些实施方案中，本文提供的不稳定的胆汁酸螯合剂为非系统性不稳定胆汁酸螯合剂。在一些实施方案中，非系统性不稳定胆汁酸螯合剂少于I %、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%被系统性地吸收。在一些实施方案中，不稳定的胆汁酸螯合剂为木质素或改性木质素。在一些实施方案中，不稳定的胆汁酸螯合剂为聚阳离子聚合物或共聚物。在某些实施方案中，不稳定的胆汁酸螯合剂为包含一个或多个N-烯基-N-烷基胺残基、一个或多个N，N, N-三烷基-N-(N’ -烯基氨基)烷基-铵残基、一个或多个N，N, N-三烷基-N-烯基-铵残基、一个或多个烯基-胺残基、考来烯胺、考来替泊或考来维仑(cholesevelam)或其组合的聚合物或共聚物。
[0047]在上述方法的一些实施方案中，在摄取食物之前施用包含ASBTI的儿科剂型。在上述方法的一些实施方案中，与摄取食物同时或之后施用包含ASBTI的儿科剂型。
[0048]在一些实施方案中，本文提供的方法进一步包括施用维生素补充剂以弥补患有小儿胆汁淤积性肝病、瘙痒症或血清胆汁酸水平或浓度升高的个体中维生素尤其是脂溶性维生素消化的降低。在一些实施方案中，维生素补充剂包含脂溶性维生素。在一些实施方案中，脂溶性维生素为维生素A、D、E或K。
[0049]在一些情况下，对于上述任何方法，施用ASBTI减少了有此需要的个体的肠细胞内胆汁酸/盐。在一些实施方案中，本文所述的方法减少了有此需要的个体的回肠肠细胞内的胆汁酸/盐的累积。在一些情况下，对于上述任何方法，施用ASBTI抑制了胆汁酸/盐从有此需要的个体的回肠腔向肠细胞的转运。在一些情况下，对于上述任何方法，施用ASBTI增加了有此需要的个体的回肠腔胆汁酸/盐。在一些情况下，对于上述任何方法，施用ASBTI降低了有此需要的个体中与小儿胆汁淤积性肝病或血清或肝脏胆汁酸浓度升高相关的肠道(例如，回肠细胞)或肝细胞(例如，肝脏细胞)结构的损伤。在一些情况下，对于上述任何方法，施用ASBTI使患有胆汁淤积性肝病的个体中已被胆汁淤积和/或胆汁淤积性肝病损伤的肠内层或肝脏细胞再生。
[0050]在一些实施方案中，本文提供了用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的包含ASBTI和熊二醇组合的儿科剂型。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的ASBTI和用于吸收胆汁酸的树脂或螯合剂的组合。在一些实施方案中，ASBTI与选自由以下药剂组成的组中的一种或多种药剂联合施用:熊二醇、UDCA、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆酸、牛磺胆酸、熊胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、考来烯胺/树脂、抗组胺剂(例如，羟嗪、苯海拉明)、利福平、纳络酮、苯巴比妥、屈大麻酚(CBl激动剂)、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环胞菌素、秋水仙碱、TPGS—任选地具有聚乙二醇、锌的维生素A、D、E或K，用于吸收胆汁酸的树脂或螯合剂。
[0051]在一些实施方案中，本文提供的方法进一步包括部分胆汁外分流术(PEBD)疗法。
[0052]在本文的一些实施方案中提供了包含本文所述的任何组合物(例如，配制为直肠给药的药物组合物)和用于在直肠或结肠内局部递送的装置的药盒。在某些实施方案中，该装置为注射器、袋或压力容器。
【专利附图】

【附图说明】
[0053]图1.口服施用264W94剂量依赖性地增加了粪便中的胆汁酸。与载体处理的大鼠相比，粪便胆汁酸浓度升高至可达6.5倍，ED50为0.17mg/kg。在264W94处理的大鼠中，粪便NEFA也略有增加。在264W94处理的大鼠中，血浆胆汁酸浓度剂量依赖性地降低。
[0054]图2.施用递增剂量的SC-435和LUM002后ZDF大鼠的血浆胆汁酸水平。对雄性ZDF 大鼠(η = 4)通过口饲施用载体、SC-435(1、10 或 30mg/kg)或 LUM002 (0.3、1、3、10 或30mg/kg)，一天两次，持续2周。在第二周结束时确定血浆胆汁酸水平。数据表示为平均值+ SEM0
[0055]图3.施用递增的多个口服剂量的LUMOOl进行随机、双盲、安慰剂对照研究后对健康受试者的血清胆汁酸(SBA)分析。图中示出了 0.5(n = 16)、1.0(n = 8)、2.5 (η = 8)、5.0(n = 8)和10 (η = 8) mg剂量组的数据。第I天，在早餐之前和之后大约30分钟以及在午餐和晚餐后30分钟抽血测定基线SBA。在第14天获得样品。
[0056]图4.施用递增的多个口服剂量的LUM001进行随机、双盲、安慰剂对照研究后对健康受试者的粪便胆汁 酸分析。在第9-14天和第23-28天对除剂量滴定组(2.5(2)和5mg(2))之外的所有组采集粪便样品。
[0057]图5.年龄为12岁以下的儿童的空腹血清胆汁酸水平和早上餐后峰值。在早上每天一次(QD)施用LUM001，持续14天。安慰剂患者具有8.6 μ mo I/L的平均空腹血清胆汁酸水平和11.9 μ mo I/L的餐后峰值血清胆汁酸水平。对于LUM001治疗的患者，该值分别为
6.5ymol/L和9.2，代表24%和23%的降低。
【具体实施方式】
[0058]胆汁酸/盐在激活消化酶和使脂肪和脂溶性维生素增溶方面起到至关重要的作用，并参与肝脏、胆和肠疾病。胆汁酸在肝脏中经多步、多细胞器途径合成。羟基加至类固醇结构上的特定位点，胆固醇B环的双键减少，并且烃链缩短3个碳原子，从而在链的末端产生羧基。最常见的胆汁酸为胆酸和鹅脱氧胆酸(“初级胆汁酸”)。在离开肝细胞和形成胆汁之前，胆汁酸缀合至甘氨酸(以产生甘氨胆酸或甘氨鹅脱氧胆酸)或牛磺酸(以产生牛磺胆酸或牛磺鹅脱氧胆酸)。缀合的胆汁酸称为胆汁盐，并且其两亲性使得它们成为比胆汁酸更有效的清洁剂。在胆汁中所见的是胆汁盐而非胆汁酸。
[0059]胆汁盐由肝细胞排泄至小管中形成胆汁。小管排入左右肝管并且胆汁流入胆囊。胆汁从胆囊中释放并进入十二指肠，在十二指肠中胆汁有助于脂肪的代谢和降解。胆汁盐在末端回肠中被再吸收并通过门静脉回到肝脏。胆汁盐在通过粪便排出之前常常经历多次肠肝循环。一小部分胆汁盐可通过被动或载体介导的转运过程在近侧肠再吸收。大部分胆汁盐通过位于顶端的钠依赖性胆汁酸转运蛋白(称为顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT))在回肠末端回收。在肠细胞的基底表面，截短形式的ASBT参与胆汁酸/盐向门脉循环内的矢量转运。主要通过钠依赖性胆汁酸转运蛋白介导的转运过程完成的肠肝循环发生在肝细胞的基底外侧表面。肠道胆汁酸转运在胆汁盐的肠肝循环中起到关键作用。最近，对该过程的分子分析使得我们对肠胆汁酸转运的生物学、生理学和病理生理学的理解取得
重要进展。
[0060]在肠腔内，胆汁酸浓度随着肠末端中发生的再吸收的体积而变化。胆汁酸/盐改变了消化道中细菌群落的生长。本文描述了控制肠腔中胆汁酸浓度的某些组合物和方法，从而控制由肝脏中胆汁酸累积导致的肝细胞损伤。
[0061]在另一方面，本文提供的组合物和方法增加了消化道中胆汁酸的浓度。胆汁酸/盐的浓度的增加刺激了当肠道受到小儿胆汁淤积和/或小儿胆汁淤积性肝病(例如，与瘙痒症相关的小儿胆汁淤积性肝病或与血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度升高相关的小儿胆汁淤积性肝病)的损伤时保护和控制肠道完整性的因子的随后分泌。
[0062]在又一方面，本文所述的组合物和方法优于系统性吸收的药剂。本文所述的组合物和方法利用了不被系统性地吸收的ASBT抑制剂。因此该组合物是有效的，而不离开消化道腔，从而降低了与系统性吸收相关的任何毒性和/或副作用。本文所述的儿科制剂优于现有的成人剂型及剂量，从而降低有害副作用并增加依从性。
[0063]在另一方面，本文所述的组合物和方法刺激肠内分泌激素GLP-2和PYY的释放。GLP-2或PYY分泌的增加允许通过控制适应过程、减弱肠损伤、减少细菌移位、抑制氧自由基的释放、抑制促炎细胞因子的产生或其任意组合来预防或治疗小儿胆汁淤积和/或小儿胆汁淤积性肝病。
[0064]本文描述了在胃肠(GI)道中具有活性的ASBT或任何有恢复力的胆汁盐转运蛋白的抑制剂在治疗或预防有此需要的个体的小儿胆汁淤积和/或小儿胆汁淤积性肝病中的应用。在某些实施方案中，本文描述了在胃肠(GI)道中具有活性的ASBT或任何有恢复力的胆汁盐转运蛋白的抑制剂在治疗或预防有此需要的个体的瘙痒症中的应用。在某些实施方案中，本文描述了在胃肠(GI)道中具有活性的ASBT或任何有恢复力的胆汁盐转运蛋白的抑制剂在降低有此需要的个体的血清胆汁酸浓度或肝脏胆汁酸浓度中的应用。在某些实施方案中，本文提供的方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的ASBTI。在一些实施方案中，这样的ASBT抑制剂不被系统性地吸收。在一些这样的实施方案中，这样的胆汁盐转运抑制剂包括防止、减少或抑制化合物在体内系统性吸收的部分或基团。在一些实施方案中，化合物上的带电部分或基团防止、降低或抑制化合物离开胃肠道并降低由系统性吸收导致的副作用的风险。在一些其他实施方案中，这样的ASBT抑制剂被系统性地吸收。在一些实施方案中，本文提供的ASBTI配制为非系统性地递送至回肠末端。在一些实施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些实施方案中，将ASBTI非系统性地施用于有此需要的个体的结肠或直肠。
[0065]在一些实施方案中，这样的ASBT抑制剂不被系统性地吸收。在一些这样的实施方案中，这样的胆汁盐转运抑制剂包括防止、减少或抑制化合物在体内系统性吸收的部分或基团。在一些实施方案中，化合物上的带电部分或基团防止、减少或抑制化合物离开胃肠道并降低由系统性吸收导致的副作用的风险。在一些其他实施方案中，这样的ASBT抑制剂被系统性地吸收。在一些实施方案中，ABSTI配制为非系统性地递送至回肠末端。在一些实施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些实施方案中，将ASBTI非系统性地施用于有此需要的个体的结肠或直肠。
[0066]在一些实施方案中，少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于9%、少于8%、少于7%、少于6%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%或少于1%的ASBTI被系统性地吸收。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI抑制胃肠道末端(例如，回肠末端、结肠和/或直肠)中有恢复力的胆汁酸盐转运蛋白清除胆汁盐。
[0067]在一些实例中，胆汁盐再循环的抑制导致在胃肠道末端或其部分(例如，小肠末端和/或结肠和/或直肠)的内腔中更高的胆汁盐浓度。如本文所用的那样，胃肠道末端包括从回肠末端至肛门的区域。在一些实施方案中，本文所述的化合物减少了肠细胞内胆汁酸/盐或其累积。在一些实施方案中，本文所述的化合物减少了与胆汁淤积和/或胆汁淤积性肝病相关的肝细胞或肠结构的损伤。
哺乳动物微生物组、胆汁酸池和代谢相互作用
[0068]肠腔中胆汁酸池的整体代谢导致其自身在宿主和微生物组共生体之间的复杂生化相互作用。
[0069]胆汁酸/盐通过多酶协同过程在肝脏中从胆固醇合成，并且对于肠内膳食脂肪和脂溶性维生素的吸收是至关重要的。胆汁酸/盐在维持肠屏障功能以防止肠内细菌过度生长和移位以及肠细菌对潜在组织的入侵中发挥作用。
[0070]在正常情况下(即，当个体未患小儿胆汁淤积和/或小儿胆汁淤积性肝病时)，消化道共生微生物(微 生物组)与宿主的代谢发生密切相互作用，并且是健康的重要决定因素。消化道中的许多细菌物种能够使胆汁酸/盐发生改变及代谢，并且消化道菌群影响系统过程如代谢和炎症。
[0071]胆汁酸/盐具有强抗菌和抗病毒作用一缺乏会导致细菌过度生长并增加早期解离，从而导致回肠再吸收减少。在动物中，喂饲缀合的胆汁酸消除了细菌的过度生长、减少了细菌向淋巴结的移位并减轻了内毒素血症。
[0072]因此，本文所述的方法和组合物允许将胆汁酸/盐更换、取代和/或重导至胃肠道的不同区域，从而影响(例如，抑制或减缓)可能导致感染相关的胆汁淤积和/或胆汁淤积性肝病的微生物的生长。
小儿胆汁淤积性肝病的种类
[0073]如本文所用的“胆汁淤积”是指包含对胆汁形成和/或胆汁流量的损伤的疾病或症状。如本文所用的“胆汁淤积性肝病”是指与胆汁淤积相关的肝脏疾病。胆汁淤积性肝病常常与黄疸、疲劳和瘙痒症相关。胆汁淤积性肝病的生物标志物包括升高的血清胆汁酸浓度、升高的血清碱性磷酸酶(AP)、升高的Y-谷氨酰转肽酶、升高的结合性高胆红素血症和升高的血清胆固醇。
[0074]胆汁淤积性肝病可在阻塞性(通常为肝外)胆汁淤积和非阻塞性(或肝内)胆汁淤积的两个主要的类别之间进行临床病理学分类。在前者中，当胆汁流如被胆结石或肿瘤或如在肝外胆道闭锁中被机械阻塞时导致胆汁淤积。
[0075]患有非阻塞性肝内胆汁淤积的后一组又分为两个主要的亚组。在第一亚组中，当胆汁分泌和改性过程或胆汁成分的合成过程在肝细胞损伤中继发性发生且严重到可预期许多功能的非特异性损伤(包括促进胆汁形成的那些)时导致胆汁淤积。在第二亚组中，无法确定假设的肝细胞损伤的原因。在这类患者中当胆汁分泌或改性或胆汁成分合成中的一个步骤被组成性地损害时似乎可导致胆汁淤积。这类胆汁淤积被认为是主要的。
[0076]因此，本文提供了用于刺激患有胆汁淤积和/或胆汁淤积性肝病的个体的肠中的上皮增生和/或肠内层的再生和/或适应过程的增强的方法和组合物。在一些这样的实施方案中，该方法包括增加肠腔中的胆汁酸浓度和/或GLP-2浓度。
[0077]高胆血症和AP (碱性磷酸酶)、LAP (白细胞碱性磷酸酶)、Y GTU -谷氨酰转肽酶)和5’ -核苷酸酶水平的升高是胆汁淤积和胆汁淤积性肝病的生化标志。因此，本文提供了用于刺激患有高胆血症和AP(碱性磷酸酶)、LAP(白细胞碱性磷酸酶)、YGT(Y-谷氨酰转肽酶或GGT)和/或5’ -核苷酸酶水平升高的个体的肠中的上皮增生和/或肠内层的再生和/或适应过程的增强的方法和组合物。在一些这样的实施方案中，该方法包括增加肠腔中的胆汁酸浓度。本文进一步提供了用于减轻高胆血症和升高AP (碱性磷酸酶)、LAP (白细胞碱性磷酸酶)、Y GT ( Y -谷氨酰转肽酶)和5’-核苷酸酶的水平的方法和组合物，其包括通过从粪便排泄胆汁酸来降低总胆汁酸负载。
[0078]瘙痒通常与小儿胆汁淤积和小儿胆汁淤积性肝病相关。已有证据表明瘙痒由作用于外围疼痛传入神经的胆汁盐引起。瘙痒的程度因人而异(即，一些个体对胆汁酸/盐水平的升高更加敏感)。已表明在某些个体中施用降低血清胆汁酸浓度的药剂减少了瘙痒。因此，本文提供了用于刺激患有瘙痒症的个体的肠中的上皮增生和/或肠内层的再生和/或适应过程的增强的方法和组合物。在一些这样的实施方案中，该方法包括增加肠腔中的胆汁酸浓度。本文进一步提供了用于治疗瘙痒症的方法和组合物，其包括通过从粪便排泄胆汁酸降低总胆汁酸负载。
[0079]小儿胆汁淤积和 小儿胆汁淤积性肝病的另一症状是缀合胆红素的血清浓度的升高。缀合胆红素的血清浓度的升高导致黄疸和深色尿。升高的程度在诊断上并不重要，因为在缀合胆红素的血清水平与胆汁淤积和胆汁淤积性肝病的严重程度之间并未建立关系。缀合胆红素浓度很少超过30mg/dL。因此，本文提供了用于刺激缀合胆红素的血清浓度升高的个体的肠中的上皮增生和/或肠内层的再生和/或适应过程的增强的方法和组合物。在一些这样的实施方案中，该方法包括增加肠腔中胆汁酸的浓度。本文进一步提供了用于治疗缀合胆红素的血清浓度升高的方法和组合物，其包括通过从粪便排泄胆汁酸降低总胆汁酸负载。
[0080]未缀合胆红素的血清浓度的增加也被认为是胆汁淤积和胆汁淤积性肝病的诊断特征。部分血清胆红素共价结合至白蛋白(δ胆红素或胆素蛋白质)。在患有胆汁淤积性黄疸的患者中该部分可能占了总胆红素的较大比例。大量S胆红素的存在表明长期存在胆汁淤积。脐带血或新生儿血液中的S胆红素指示出生前小儿胆汁淤积/胆汁淤积性肝病。因此，本文提供了用于刺激未缀合胆红素或S胆红素的血清浓度升高的个体的肠中的上皮增生和/或肠内层的再生和/或适应过程的增强的方法和组合物。在一些这样的实施方案中，该方法包括增加肠腔中胆汁酸的浓度。本文进一步提供了用于治疗未缀合胆红素和S胆红素的血清浓度升高的方法和组合物，其包括通过从粪便排泄胆汁酸来降低总胆汁酸负载。
[0081 ] 小儿胆汁淤积和胆汁淤积性肝病引起高胆血症。在代谢性胆汁淤积期间，肝细胞保留胆汁盐。胆汁盐从肝细胞回流至血清中，这导致外周循环中胆汁盐的浓度增加。此外，门静脉血中胆汁盐摄取进入肝脏效率低，导致胆汁盐溢出进入外周循环。因此，本文提供了用于刺激患有高胆血症的个体的肠中的上皮增生和/或肠内层的再生和/或适应过程的增强的方法和组合物。在一些这样的实施方案中，该方法包括增加肠腔中胆汁酸的浓度。本文进一步提供了用于治疗高胆血症的方法和组合物，其包括通过从粪便排泄胆汁酸来降低总胆汁酸负载。
[0082]高脂血症是一些而并非所有胆汁淤积性疾病的特征。由于循环胆汁盐(其有助于胆固醇的代谢和降解)的降低，导致胆汁淤积中血清胆固醇升高。胆固醇滞留与膜胆固醇含量的增加以及膜流动性和膜功能的降低相关。此外，由于胆汁盐是胆固醇的代谢产物，因此胆固醇代谢的降低导致胆汁酸/盐合成的降低。在患有胆汁淤积的儿童中观察到的血清胆固醇在约1，OOOmg/dL至约4，OOOmg/dL的范围内。因此，本文提供了用于刺激患有高脂血症的个体的肠中的上皮增生和/或肠内层的再生和/或适应过程的增强的方法和组合物。在一些这样的实施方案中，该方法包括增加肠腔中胆汁酸的浓度。本文进一步提供了用于治疗高脂血症的方法和组合物，其包括通过从粪便排泄胆汁酸来降低总胆汁酸负载。
[0083]在患有小儿胆汁淤积和小儿胆汁淤积性肝病的个体中，黄瘤从过多循环胆固醇向真皮内的沉积发展而来。黄瘤的发展是阻塞性胆汁淤积的更明显特征(与肝细胞胆汁淤积相比)。扁平黄瘤首先发生在眼睛周围，而后在手掌和脚底的皱痕中发生，之后在颈部发生。结节性黄瘤与慢性和长期胆汁淤积有关。因此，本文提供了用于刺激患有黄瘤的个体的肠中的上皮增生和/或肠内层的再生和/或适应过程的增强的方法和组合物。在一些这样的实施方案中，该方法包括增加肠腔中胆汁酸的浓度。本文进一步提供了用于治疗黄瘤的方法和组合物，其包括通过从粪便排泄胆汁酸来降低总胆汁酸负载。
[0084]在患有慢性胆汁淤积的儿童中，小儿胆汁淤积和小儿胆汁淤积性肝病的一个主要的后果是发育停滞。发育停滞是胆汁盐向肠道的递送减少的结果，这导致脂肪的低效率消化和吸收以及维生素摄取的降低(维生素E、D、K和A在胆汁淤积中均具有吸收障碍)。此外，脂肪向结肠的递送可导致结肠分泌和腹泻。对发育停滞的治疗涉及饮食替代和补充长链甘油三酯、中链甘油三酯和维生素。用于治疗一些胆汁淤积疾病的熊脱氧胆酸不形成混合胶束，并且不影响脂肪吸收。因此，本文提供了用于刺激发育停滞的个体(例如，儿童)的肠中的上皮增生和/或肠内层的再生和/或适应过程的增强的方法和组合物。在一些这样的实施方案中，该方法包括增加肠腔中胆汁酸的浓度。本文进一步提供了用于治疗发育停滞的方法和组合物。其包括通过从粪便排泄胆汁酸来降低总胆汁酸负载。
[0085]小儿胆汁淤积和小儿胆汁淤积性肝病的症状已采用以下药剂进行治疗:利胆剂(例如，熊二醇)、苯巴比妥、皮质类固醇(例如，泼尼松和布地奈德)、免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麦考酚酯)、舒林酸、苯扎贝特(bezafibrate)、他莫昔芬(tamoxifen)和拉米夫定(Iamivudine)。因此,在一些实施方案中,本文所公开的任何方法进一步包括施用选自以下的附加活性剂:利胆剂(例如，熊二醇)、苯巴比妥、皮质类固醇(例如，泼尼松和布地奈德)、免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麦考酚酯)、舒林酸、苯扎贝特、他莫昔芬、拉米夫定及其组合。在一些实施方案中，该方法用于治疗对于利用利胆剂(例如，熊二醇)、苯巴比妥、皮质类固醇(例如，泼尼松和布地奈德)、免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麦考酚酯)、舒林酸、 苯扎贝特、他莫昔芬、拉米夫定及其组合的治疗无响应的个体。在一些实施方案中，该方法用于治疗对利用利胆剂的治疗无响应的个体。在一些实施方案中，该方法用于治疗对利用熊二醇的治疗无响应的个体。
进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)
PFIC I
[0086]PFICl (也称作拜勒病或FICl缺陷)与ATP8B1基因(也称为FIC1)的突变相关。编码P型ATP酶的该基因位于人类18号染色体上，并且也在较温和的表型一I型良性复发性肝内胆汁淤积(BRICl)和格陵兰岛家族性胆汁淤积中发生突变。FICl蛋白位于肝细胞的小管膜上，但在肝脏内其主要在胆管细胞中表达。P型ATP酶似乎是负责保持磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺在质膜的内部小叶(与外部小叶相比)上的富集的氨磷脂转运蛋白。月旨质在膜双层上的非对称分布起到防止小管腔中的高胆汁盐浓度的保护作用。异常的蛋白质功能可间接扰乱胆汁酸的胆汁分泌。胆汁酸/盐的异常分泌导致肝细胞胆汁酸超负载。
[0087]PFIC-1通常发生于婴儿(例如，年龄为6-18个月)中。婴儿可能表现出瘙痒、黄疸、腹胀、腹泻、营养不良和身材矮小的体征。生物化学上，患有PFIC-1的个体具有升高的血清转氨酶、升高的胆红素、升高的血清胆汁酸水平和低水平的Y GT。个体还可能患有肝纤维化。患有PFIC-1的个体通常不具有胆管增生。大多数患有PFIC-1的个体将在10岁时发展为晚期肝病。尚无医学治疗证明对PFIC-1的长期治疗是有益的。为了减轻肝外症状(例如，营养不良和发育停滞)，通常向儿童施用中链甘油三酯和脂溶性维生素。未证明熊二醇在患有PFIC-1的个体中是有效的。
[0088]在某些实施方案中，本文公开了用于治疗有此需要的个体的PFIC-1的方法，该方法包括非系统性地施用治疗有效量的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。 在一些实施方案中，这样的ASBT抑制剂不被系统性地吸收。在一些这样的实施方案中，这样的胆汁盐转运抑制剂包括防止、减少或抑制化合物在体内系统性吸收的部分或基团。在一些实施方案中，化合物上的带电部分或基团防止、降低或抑制化合物离开胃肠道并降低由系统性吸收导致的副作用的风险。在一些其他实施方案中，这样的ASBT抑制剂被系统性地吸收。在一些实施方案中，ASBTI配制为非系统性地递送至回肠末端。在一些实施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些实施方案中，ASBTI被非系统性地施用于有此需要的个体的结肠或直肠。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的次级胆汁酸(例如，熊二醇)、皮质类固醇(例如，泼尼松和布地奈德)、免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麦考酚酯)、舒林酸、苯扎贝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意组合。
PFIC 2
[0089]PFIC 2 (也称作拜勒综合征或BSEP缺陷)与ABCBll基因(也称为BSEP)的突变相关。ABCBll基因编码人类肝脏的ATP依赖性小管胆汁盐输出泵(BSEP)，并且位于人类2号染色体上。在肝细胞小管膜上表达的BSEP蛋白是初级胆汁酸/盐针对抗极端浓度梯度的主要输出者。该蛋白质的突变导致受影响的患者中的胆管胆汁盐分泌减少，从而导致胆汁流量和肝细胞内胆汁盐的累积的降低，带来持续严重的肝细胞损伤。
[0090]PFIC-2通常发生于婴儿(例如，年龄6-18个月)中。婴儿可表现出瘙痒的体征。生物化学上，患有PFIC-2的个体具有升高的血清转氨酶、升高的胆红素、升高的血清胆汁酸水平和低水平的YGT。个体还可能患有肝门炎症和巨细胞性肝炎。此外，个体常常发展为肝细胞癌。尚无医学治疗证明对PFIC-1的长期治疗是有益的。为了减轻肝外症状(例如，营养不良和发育停滞)，通常向儿童施用中链甘油三酯和脂溶性维生素。未证明熊二醇在患有PFIC-2的个体中是有效的。
[0091]在某些实施方案中，本文公开了用于治疗有此需要的个体的PFIC-2的方法，该方法包括非系统性地施用治疗有效量的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这样的ASBT抑制剂不被系统性地吸收。在一些这样的实施方案中，这样的胆汁盐转运抑制剂包括防止、减少或抑制化合物在体内系统性吸收的部分或基团。在一些实施方案中，化合物上的带电部分或基团防止、降低或抑制化合物离开胃肠道并降低由系统性吸收导致的副作用的风险。在一些其他实施方案中，这样的ASBT抑制剂被系统性地吸收。在一些实施方案中，ASBTI配制为非系统性地递送至回肠末端。在一些实施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些实施方案中，ASBTI被非系统性地施用于有此需要的个体的结肠或直肠。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的次级胆汁酸(例如，熊二醇)、皮质类固醇(例如，泼尼松和布地奈德)、免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麦考酚酯)、舒林酸、苯扎贝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意组合。
PFIC 3
[0092]PFIC3 (也称为MDR3缺陷)是由位于7号染色体上的ABCB4基因(也称为MDR3)中的遗传缺陷导致的。III类多药耐药性(MDR3)P-糖蛋白(p-gp)是一种参与肝细胞小管膜中胆汁磷脂(磷脂酰胆碱)分泌的磷脂转位蛋白。PFIC3是由胆汁的毒性引起的，其中清洁剂胆汁盐未被磷脂激活，从而导致胆小管和胆管上皮细胞损伤。
[0093]PFIC-3也发 生于幼儿中。与PFIC-1和PFIC-2相反，个体具有升高的Y GT水平。个体还患有肝门炎症、纤维化、硬化和大规模胆管增生。个体还可能发展为肝内胆石病。熊二醇在治疗或改善PFIC-3方面已取得疗效。
[0094]在某些实施方案中，本文公开了用于治疗有此需要的个体的PFIC-3的方法，该方法包括非系统性地施用治疗有效量的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这样的ASBT抑制剂不被系统性地吸收。在一些这样的实施方案中，这样的胆汁盐转运抑制剂包括防止、减少或抑制化合物在体内系统性吸收的部分或基团。在一些实施方案中，化合物上的带电部分或基团防止、降低或抑制化合物离开胃肠道并降低由系统性吸收导致的副作用的风险。在一些其他实施方案中，这样的ASBT抑制剂被系统性地吸收。在一些实施方案中，ASBTI配制为非系统性地递送至回肠末端。在一些实施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些实施方案中，ASBTI被非系统性地施用于有此需要的个体的结肠或直肠。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的次级胆汁酸(例如，熊二醇)、皮质类固醇(例如，泼尼松和布地奈德)、免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麦考酚酯)、舒林酸、苯扎贝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意组合。
良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)
BRIC I
[0095]BRICl是由肝细胞小管膜中的FICl蛋白的遗传缺陷导致的。BRICl通常与正常的血清胆固醇和Y-谷氨酰转肽酶水平相关，而非升高的血清胆汁盐。剩余的FICl表达和功能与BRICl相关。尽管胆汁淤积或胆汁淤积性肝病反复发作，但大多数患者没有发展为慢性肝病。在发作期间，患者患有严重的黄疸病并具有瘙痒症、脂肪泻和体重减轻。一些患者还患有肾结石、胰腺炎和糖尿病。
BRIC 2
[0096]BRIC2是由ABCBll突变引起的，导致BSEP表达和/或肝细胞小管膜功能缺陷。 BRIC 3
[0097]BRIC3与肝细胞小管膜中MDR3的表达和/或功能缺陷相关。具有MDR3缺陷的患者在存在正常或略微升高的胆汁酸水平时常表现出升高的血清Y-谷氨酰转肽酶水平。
杜宾-约翰逊综合征(DJS)
[0098]DJS的特征是源于MRP2的遗传性功能障碍的结合性高胆红素血症。在受影响的患者中肝功能得到保持。几种不同的突变与该病况相关，导致在受影响的患者中完全缺乏免疫组织化学可检测的MRP2或受损的蛋白质成熟和分选。
获得性胆汁淤积疾病 小儿原发性硬化性胆管炎(PSC)
[0099]小儿PSC是一种在大多数受影响的患者中缓慢进展为晚期肝衰竭的慢性炎性肝病。在小儿PSC炎症中，大的或中等大小的肝内和肝外小管的纤维化和梗阻是主要的。
胆石病
[0100]胆石病是所有消化系疾病中最为常见且代价高昂的疾病之一，在白人女性中发病率高达17%。含有胆固醇的胆结石是胆结石的主要形式，因此胆汁中胆固醇的过饱和是胆结石形成的前提。胆固醇胆石病的发病机理中可能涉及ABCB4突变。
药物诱发的胆汁淤积
[0101]药物对BSEP功能的抑制是药物诱发的胆汁淤积的重要机制，其导致胆汁盐在肝内累积且随后对肝脏细胞造成损伤。几种药物与BSEP抑制相关。大多数这些药物，如利福平、环胞菌素、格列本脲或曲格列酮以竞争方式直接顺式抑制ATP依赖性牛磺胆酸盐转运，而雌激素和孕酮代谢物在通过Mrp2分泌至胆小管之后间接反式抑制Bs印。或者，药物介导的MRP2刺激可通过改变胆汁组成促进胆汁淤积或胆汁淤积性肝病。
全胃肠外营养相关的胆汁淤积
[0102]TPNAC是最为严重的临床情况之一，其中胆汁淤积或胆汁淤积性肝病发病迅速并且与早逝高度相关。通常为早产儿以及消化道切除的婴儿依赖于TPN生长并且频繁发生胆汁淤积或胆汁淤积性肝病，其通常在生命结束前6个月迅速进展为纤维化、硬化和门静脉高血压。胆汁淤积或胆汁淤积性肝病的程度以及这些婴儿的存活率与脓毒败血症发作的次数相关，败血症发作很可能由其消化道粘膜中的复发性细菌移位引发。虽然在这些婴儿中还存在来自静脉制剂的胆汁淤积效应，但是败血症介质很可能最有助于肝功能改变。
Alagille综合征
[0103]Alagille综合征是影响肝脏和其他器官的遗传病症。其通常发生于婴儿(例如，年龄为6-18个月)至幼儿期(例如，年龄为3-5岁)，可能在10岁之后稳定。症状可能包括慢性进行性胆汁淤积、胆管发育不良、黄疸、瘙痒、黄瘤、先天性心脏病、肝内胆管缺乏、不良线性生长、激素抗性、后胚胎环、阿克森费尔德异常(Axenfeld anomaly)、色素性视网膜炎、瞳孔异常、心脏杂音、心房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭和法洛四联症。诊断患有Alagille综合征的个体已用熊二醇、羟嗪、考来烯胺、利福平和苯巴比妥治疗。由于吸收脂溶性维生素的能力降低，所以进一步对患有Alagille综合征的个体施用高剂量的多种维生素。
[0104]在某些实施方案中，本文公开了用于治疗有此需要的个体的Alagille综合征的方法，该方法包括非系统性地施用治疗有效量的ASBTI或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这样的ASBT抑制剂不被系统性地吸收。在一些这样的实施方案中，这样的胆汁盐转运抑制剂包括防止、减少或抑制化合物在体内系统性吸收的部分或基团。在一些实施方案中，化合物上的带电部分或基团防止、降低或抑制化合物离开胃肠道并降低由系统性吸收导致的副作用的风险。在一些其他实施方案中，这样的ASBT抑制剂被系统性地吸收。在一些实施方案中，ASBTI配制为非系统性地递送至回肠末端。在一些实施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些实施方案中，ASBTI被非系统性地施用于有此需要的个体的结肠或直肠。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的次级胆汁酸(例如，熊二醇)、皮质类固醇(例如，泼尼松和布地奈德)、免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麦考酚酯)、舒林酸、苯扎贝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意组合。
胆道闭锁
[0105]胆道闭锁是婴儿中威及生命的疾病，其中肝脏内部或外部的胆管不具有正常的开口。随着胆道闭锁，胆汁变得受限、累积并损害肝脏。这种损害导致瘢痕形成、肝脏组织损失和硬化。如果不治疗，最终导致肝脏衰竭，且婴儿需要进行肝移植才能存活。两种类型的胆道闭锁为胎儿和围产期胆道闭锁。胎儿胆道闭锁发生于当婴儿在子宫内时。围产期胆道闭锁更加常见，但直到出生后2-4周才变得明显。 Kasai术后胆道闭锁
[0106]利用称为肛门肠吻合术(Kasai procedure)的手术或肝移植治疗胆道闭锁。肛门肠吻合术通常是胆道闭锁的首次治疗。在肛门肠吻合术过程中，儿科医生将婴儿受损的胆管去除并培育肠袢(loop of intestine)来取代它们。虽然肛门肠吻合术可以恢复胆汁流动并纠正由胆道闭锁引起的许多问题，但该手术不能治愈胆道闭锁。如果肛门肠吻合术不成功，婴儿通常需要在1-2年内进行肝移植。即使在手术成功后，大多数患有胆道闭锁的婴儿会在数年内缓慢发展为硬化，并且在成年时需要进行肝移植。肛门肠吻合术后可能的并发症包括腹水、细菌性胆管炎、门静脉高血压和瘙痒症。
肝移植后胆道闭锁
[0107]如果是完全闭锁，则肝移植是唯一的选择。虽然在治疗胆道闭锁时肝移植通常是成功的，但肝移植可能具有诸如器官排斥等的并发症。此外，可能无法获得供体肝脏。另外，对于一些患者，肝移植在治愈胆道闭锁方面可能是不成功的。
黄瘤
[0108]黄瘤是一种与胆汁淤积性肝病相关的皮肤病，其中某些脂肪在皮肤表面下堆积。胆汁淤积导致对脂质代谢的一些干扰，从而导致在血液中形成异常脂质颗粒，称为脂蛋白X。脂蛋白X是通过胆汁脂质从肝脏回流至血液中而形成的，其不与LDL受体结合，无法像正常LDL —样将胆固醇递送至整个身体的细胞。脂蛋白X使得肝脏产生的胆固醇增加了 5倍，并且阻碍了肝脏从血液中正常清除脂蛋白颗粒。
化合物[0109]在一些实施方案中，本文提供ASBT抑制剂，其减少或抑制胆汁酸在末端胃肠(GI)道(包括回肠末端、结肠和/或直肠)中的再循环。在某些实施方案中，ASBTI被系统性地吸收。在某些实施方案中，ASBTI不被系统性地吸收。在一些实施方案中，本文所述的ASBTI被修饰或取代(例如，被-L-K基团取代)为非系统性的。在某些实施方案中，任意的ASBT抑制剂被一个或多个带电基团(例如，K)及任选地被一个或多个连接体(例如，L)修饰或取代，其中L和K如本文所定义。
[0110]在一些实施方案中，适于本文所述方法的ASBTI为式I的化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物:
【权利要求】
1.一种用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的组合物，该治疗包括向小儿患者非系统性地施用治疗有效量的该组合物，该组合物包含顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。
2.一种用于治疗瘙痒症的组合物，该治疗包括向患有小儿胆汁淤积性肝病的小儿患者非系统性地施用治疗有效量的该组合物，该组合物包含顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。
3.一种用于治疗小儿高胆血症的组合物，该治疗包括向小儿患者非系统性地施用治疗有效量的该组合物，该组合物包含顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。
4.一种用于降低患有小儿胆汁淤积性肝病的小儿患者的血清胆汁酸或肝脏胆汁酸水平的组合物，该治疗包括向所述患者非系统性地施用治疗有效量的该组合物，该组合物包含顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。
5.用于权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述组合物使得所述患者的血清胆汁酸或肝脏胆汁酸水平降低至少20%。
6.用于权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述组合物减少黄瘤、血清脂蛋白XJf酶、胆红素、肠细胞内胆汁酸/盐或肝细胞坏死和/或对肝细胞结构的损伤。
7.用于权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述组合物为儿科剂型。
8.用于权利要求 7的组合物，其中所述儿科剂型选自溶液、糖浆、悬浮液、酏剂、用于重构为悬浮液或溶液的粉末、可分散片/泡腾片、咀嚼片、橡皮糖、棒棒糖、冷冻汽水、锭剂、口服薄带、口腔崩解片、囊剂、软胶胶囊和撒布口服粉末或颗粒。
9.用于权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述ASBTI的剂量为lOyg/kg/天至300 μ g/kg/ 天。
10.用于权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述ASBTI的剂量为从14μ g/kg/天至280 μ g/kg/天的任何剂量。
11.用于权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述ASBTI的剂量为从14μ g/kg/天至140 μ g/kg/天的任何剂量。
12.用于权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述剂量包含0.l-20mg的ASBTI。
13.用于权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述小儿胆汁淤积性肝病为进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)、I型PFIC、2型PFIC、3型PFIC、Alagille综合征、杜宾-约翰逊综合征、胆道闭锁、Kasai术后胆道闭锁、肝移植后胆道闭锁、肝移植后胆汁淤积、肝移植后相关的肝病、肠衰竭相关的肝病、胆汁酸介导的肝损伤、小儿原发性硬化性胆管炎、MRP2缺陷综合征、新生儿硬化性胆管炎、小儿阻塞性胆汁淤积、小儿非阻塞性胆汁淤积、小儿肝外胆汁淤积、小儿肝内胆汁淤积、小儿原发性肝内胆汁淤积、小儿继发性肝内胆汁淤积、良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)、I型BRIC、2型BRIC、3型BRIC、全胃肠外营养相关的胆汁淤积、癌旁胆汁淤积、Stauffer综合征、药物相关的胆汁淤积、感染相关的胆汁淤积或胆石病。
14.用于权利要求1-13中任一项的组合物，其中所述小儿胆汁淤积性肝病的特征为具有一种或多种选自以下的症状:黄疸、瘙痒症、硬化、高胆血症、新生儿呼吸窘迫综合征、肺炎、增加的血清胆汁酸浓度、增加的肝脏胆汁酸浓度、增加的血清胆红素浓度、肝细胞损伤、肝脏瘢痕形成、肝衰竭、肝肿大、黄瘤、吸收不良、脾肿大、腹泻、胰腺炎、肝细胞坏死、巨细胞形成、肝细胞癌、胃肠道出血、门静脉高血压、听力丧失、疲劳、食欲不振、厌食、异味、黑尿、稀粪便、脂肪泻、发育停滞和肾衰竭。
15.用于权利要求1-14中任一项的组合物，其中所述小儿患者为6个月至12岁。
16.用于权利要求1-15中任一项的组合物，其中少于10%的ASBTI被系统性地吸收。
17.用于权利要求1-16中任一项的组合物，其中所述ASBTI为式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药:

18.用于权利要求17的组合物，其中: q为I ; η为2 ;
Rx 为 N (CH3)2 ； R7和R8独立地为H ； R1和R2为烷基； R3为H，且R4为OH ; R5为H，且R6选自由烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环、季杂芳基、OR9、SR9、S (0) R9、SO2R9、SO3R9 和-Lz-Kz 组成的组； 其中z为1、2或3 ;各L独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；各K为防止系统性吸收的部分； 其中烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环和季杂芳基可被独立地选自由烧基、烯基、炔基、聚烷基、聚酿、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、卤素、氧代、R15、OR13、OR13R14' NR13R14' SR13、S(O) R13, SO2R1' SO3R13> NR13OR14' NR13NR14R15' N02、CO2R13' CN、0M、S020M、SO2NR13R14' C (0) NR13R14' C (0) 0M、CR13、P(O) R13R14' P+R13R14R15A' P (OR13)OR14、S+R13R1V和N+R9RnR12A_组成的组中的一个或多个取代基所取代， 其中A_为药学上可接受的阴离子，M为药学上可接受的阳离子，所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可进一步被选自由OR7、NR7R8, S(O) R7, SO2R7,SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A^、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、P (O) R7R8、P+R7R8R9A^和P (O) (OR7) OR8组成的组中的一个或多个取代基所取代，且 其中所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚酿、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可任选地具有一个或多个被 O、NR7、N+R7R8A' S、SO、SO2, S+R7A' PR7、P (O) R7、P+R7R8A^ 或亚苯基所替代的碳，且R13、R14和R15独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳基、季杂芳基烷基和-G-T-V-W组成的组， 其中烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂环和聚烷基任选地具有一个或多个被O、NR9,N+R9RiqA' S、SO、SO2, S+R9A' PR、P+R9R10A'P (O) R9、亚苯基、碳水化合物、C2-C7 多元醇、氨基酸、肽或多肽所替代的碳，且 G、T和V各自独立地为键、-O-、-S-、-N(H) _、取代的或未取代的烷基、-O-烷基、-N (H)-烷基、-C (O) N(H)-, -N (H) C(O)-, -N (H) C (O) N (H)-、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的烯基烷基、炔基烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的竣基烷基、取代的或未取代的烧氧擬基烷基、或取代的或未取代的环烷基，且
W为季杂环、季杂芳基、季杂芳基烷基、N+R9R11R12A'P+R9R10R11A'OS (O)2OM或S+R9R10A'且R9和Rw独立地选自由H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、芳基烷基和烷基铵烷基组成的组； R11和R12独立地选自由H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10, SR9、S (O) R9、SO2R9, S03R9、CO2R9, CN、卤素、氧代和CONR9Riq组成的组，其中R9和Riq如前述定义，条件是R3和R4不能都为0Η、ΝΗ2和SH,或 R11和R12与它们所连接的氮或碳原子一起形成环状环； R13、R14和R15任选地被选自由磺基烷基、季杂环、季杂芳基、OR9、NR9R10, N+R9R11R12A'SR9、S(O)R9, SO2R9, S03R9、氧代、C02R9、CN、卤素、CONR9R' SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR1'P+R9R10R1 S+R9R1V和C (O) OM组成的组中的一个或多个基团所取代， 其中R16和R17独立地选自组成R9和M的取代基；或 R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成环状环；且选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、烷基铵烷基和芳基烷基组成的组； 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
19.用于权利要求17的组合物，其中所述式II的化合物为


20.用于权利要求17的组合物，其中所述式II的化合物为
21.用于权利要求17的组合物，其中所述式II的化合物为
22.用于权利要求1-16中任一项的组合物，其中所述ASBTI为式I的化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物:
23.用于权利要求22的组合物，其中所述式I的化合物为
24.用于权利要求1-16中任一项的组合物，其中所述ASBTI为式III的化合物或其药学上可接受的前药:

25.用于权利要求1-16中任一项的组合物，其中所述ASBTI为式IV的化合物及其盐:


26.用于权利要求1-16中任一项的组合物，其中所述ASBTI为式V的化合物或其药学上可接受的盐或在其可获得的羧基或羟基上形成的可在体内水解的酯或酰胺:
27.用于权利要求26的组合物，其中式V的化合物为 I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R) _1_ 羧基 _2_ 甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂取； . 1，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2, 5-苯并硫杂二氮杂.中:； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂草； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂…务?务；* I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂?fi; I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂次； I，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂'存； I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂, .， I, 1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂I ^ I , I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂苽； I，1- 二氧代-3， 3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- {⑶-1- [N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1, 2，5-苯并硫杂二氮杂 I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂取； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂 I, 1- 二氧代_3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- [N- {(R) - α -羧基4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂:f;或 I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂'+这； 或其药学上可接受的盐。
28.用于权利要求1-16中任一项的组合物，其中所述ASBTI为式VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或该盐的溶剂化物，或在其可获得的羧基或羟基上形成的可在体内水解的酯，或在其可获得的羧基上形成的可在体内水解的酰胺:
29.用于权利要求28的组合物，其中所述式VI的化合物为 I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂叹； I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ - ((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢-1，5-苯并硫氮杂Vf(; I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂H I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) _ α - [N’ -(⑶-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂 或其药学上可接受的盐。
30.用于权利要求1-29中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含胆汁酸螯合剂或粘合剂。
31.一种儿科剂型，其包含儿科剂量的非系统性吸收的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求31所述的儿科剂型，其中所述儿科剂型选自溶液、糖浆、悬浮液、酏剂、用于重构为悬浮液或溶液的粉末、可分散片/泡腾片、咀嚼片、橡皮糖、棒棒糖、冷冻汽水、锭剂、口服薄带、口腔崩解片、囊剂、软胶胶囊和撒布口服粉末或颗粒。
33.根据权利要求31或32所述的儿科剂型，其中所述ASBTI的剂量为10μg/kg/天至.300 μ g/kg/ 天。
34.根据权利要求31或32所述的儿科剂型，其中所述ASBTI的剂量为从14μ g/kg/天至280 μ g/kg/天的任何剂量。
35.根据权利要求31或32所述的儿科剂型，其中所述ASBTI的剂量为从14μ g/kg/天至140 μ g/kg/天的任何剂量。
36.根据权利要求31或32所述的儿科剂型，其中所述剂量包含0.l-20mg的ASBTI。
37.根据权利要求31-36中任一项所述的儿科剂型，其中少于10%的ASBTI被系统性地吸收。
38.根据权利要求31-37中任一项所述的儿科剂型，其中所述ASBTI为式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药:

39.根据权利要求38所述的儿科剂型，其中: q为I ; η为2 ;
Rx 为 N (CH3)2 ； R7和R8独立地为H ； R1和R2为烷基； R3为H，且R4为OH ; R5为H，且R6选自由烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环、季杂芳基、OR9、SR9、S (0) R9、SO2R9、SO3R9 和-Lz-Kz 组成的组； 其中z为1、2或3 ;各L独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；各K为防止系统性吸收的部分； 其中烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环和季杂芳基可被独立地选自由烧基、烯基、炔基、聚烷基、聚酿、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、卤素、氧代、R15、OR13、OR13R14' NR13R14' SR13、S(O) R13, SO2R1' SO3R13> NR13OR14' NR13NR14R15' N02、CO2R13, CN、0M、SO2OM' SO2NR13R14' C (O) NR13R14' C (O) OM、CR13、P(O) R13R14' P+R13R14R15A' P (OR13)OR14、S+R13R1V和N+R9RnR12A_组成的组中的一个或多个取代基所取代， 其中A_为药学上可接受的阴离子，M为药学上可接受的阳离子，所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可进一步被选自由OR7、NR7R8, S(O) R7, SO2R7,SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A^、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、P (0) R7R8、P+R7R8R9A^和P (0) (OR7) OR8组成的组中的一个或多个取代基所取代，且 其中所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚酿、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可任选地具有一个或多个被 O、NR7、N+R7R8A' S、SO、SO2, S+R7A' PR7、P (0) R7、P+R7R8A^ 或亚苯基所替代的碳，且R13、R14和R15独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳基、季杂芳基烷基和-G-T-V-W组成的组， 其中烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂环和聚烷基任选地具有一个或多个被O、NR9,N+R9RiqA' S、SO、SO2, S+R9A' PR、P+R9R10A'P (0) R9、亚苯基、碳水化合物、C2-C7 多元醇、氨基酸、肽或多肽所替代的碳，且 G、T和V各自独立地 为键、-O-、-S-、-N(H) _、取代的或未取代的烷基、-O-烷基、-N (H)-烷基、-C (0) N(H)-, -N (H) C(O)-, -N (H) C (0) N (H)-、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的烯基烷基、炔基烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的竣基烷基、取代的或未取代的烧氧擬基烷基、或取代的或未取代的环烷基，且 W为季杂环、季杂芳基、季杂芳基烷基、N+R9RiiR12A^P+R9RiqR11A'OS (O)2OM或S+R9R10A'且R9和Rw独立地选自由H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、芳基烷基和烷基铵烷基组成的组； R11和R12独立地选自由H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10, SR9、S (0) R9、SO2R9, S03R9、CO2R9, CN、卤素、氧代和CONR9Riq组成的组，其中R9和Riq如前述定义，条件是R3和R4不能都为0Η、ΝΗ2和SH,或 R11和R12与它们所连接的氮或碳原子一起形成环状环； R13、R14和R15任选地被选自由磺基烷基、季杂环、季杂芳基、OR9、NR9R10, N+R9R11R12A'SR9、S(O)R9, SO2R9, S03R9、氧代、C02R9、CN、卤素、CONR9R' SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR1'P+R9R10R1 S+R9R1V和C (0) OM组成的组中的一个或多个基团所取代， 其中R16和R17独立地选自组成R9和M的取代基；或 R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成环状环；且选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、烷基铵烷基和芳基烷基组成的组； 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
40.根据权利要求38所述的儿科剂型，其中所述式II的化合物为
41.根据权利要求38所述的儿科剂型，其中所述式II的化合物为
42.根据权利要求38所述的儿科剂型，其中所述式II的化合物为
43.根据权利要求31-37中任一项所述的儿科剂型，其中所述ASBTI为式I的化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物:
44.根据权利要求43所述的儿科剂型，其中所述式I的化合物为
45.根据权利要求31-37中任一项所述的儿科剂型，其中所述ASBTI为式III的化合物或其药学上可接受的前药:
46.根据权利要求31-37中任一项所述的儿科剂型，其中所述ASBTI为式IV的化合物及其盐:
47.根据权利要求31-37中任一项所述的儿科剂型，其中所述ASBTI为式V的化合物或其药学上可接受的盐或在其可获得的羧基或羟基上形成的可在体内水解的酯或酰胺:
48.根据权利要求47所述的儿科剂型，其中所述式V的化合物为I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂次； 。 1，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂G; I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂草 I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂Vf,:.1.9 I, 1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂'次； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂力?; . 1，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氣杂I丨I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基 甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂+农； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂…务i务；*?!'.； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂？ . 1，1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- {⑶-1- [N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1, 2，5-苯并硫杂二氮杂t；i； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂乾 I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂 I, 1- 二氧代_3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- [N- {(R) - α -羧基4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂？^或I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂取； 或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求31-37中任一项所述的儿科剂型，其中所述ASBTI为式VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或该盐的溶剂化物，或在其可获得的羧基或羟基上形成的可在体内水解的酯，或在其可获得的羧基上形成的可在体内水解的酰胺:
50.根据权利要求49所述的儿科剂型，其中所述式VI的化合物为I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂屯:； I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ - ((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂-4:4；-屮.； I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂H I,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) _ α - [N’ -(⑶-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂 或其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求31-50中任一项所述的儿科剂型，其中所述组合物进一步包含胆汁酸螯合剂或粘 合剂。
【文档编号】A61K31/5377GK104023727SQ201280065637
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年10月26日 优先权日:2011年10月28日
【发明者】布罗尼斯拉娃·格杜林, 迈克尔·格雷, 尼尔·奥唐奈 申请人:鲁美纳医药公司