一种制备二氟泼尼酯的方法
【专利摘要】本发明公开了二氟泼尼酯的一种新型制备方法。以市场上常见且价格低廉的氢化可的松-21-醋酸酯为原料，通过羟基消除成9，11位双键、17位丁酸酯化、6、9位氟代以及1，2位脱氢最终得到二氟泼尼酯，共九步反应。其中17位丁酸酯化可以一步定量得到关键中间体化合物IV，从而大大简化了原有工艺；两步氟代反应采用的试剂环保低毒，反应条件温和，适合工业化生产。该方法与文献报道方法相比，路线更短，操作更简便，收率和成本等方面都具有明显的优势。
【专利说明】一种制备二氟泼尼酯的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药领域，具体涉及二氟泼尼酯的新合成工艺路线，该方法简便经济，适合工业化生产。
【背景技术】
[0002]留体激素类药物用作治疗炎症这个疾病领域已经有数十年时间。拥有环戊烷多氢菲母核结构的甾体化合物通过与病灶组织细胞内的糖皮质激素受体结合，产生基因与非基因等效应，能够抑制炎症趋化因子以及炎症发生发展整个过程，从而达到抗炎的效果。作为最早发现的抗炎药物，留体类激素药物同时具有对炎症全面和高效的治疗作用，尽管存在一些局部或全身的副作用，仍然是目前临床使用最广泛的抗炎类药物。
[0003]二氟泼尼酯是20世纪70年代研发出的留体分子，别名有双氟泼尼酯，二氟孕甾丁酯，地氟孕留丁酯，英文名为 6 a , 9 a -dif luoroprednisolone21-acetatel7_butyrate (简写为DFBA)，为一种白色结晶性粉末，是糖皮质激素受体激动剂，属于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，主要用于抗炎及抗过敏。最早在20世纪70年代由华纳-兰伯特公司研制出来，起初用于皮肤方面的炎症治疗，效果很好，但是不久发现在皮肤用药后可能会产生致畸作用，从而影响了其市场潜力。20世纪80年代开始，有研究人员将DFBA的应用转向眼部炎症，并发现其在眼部应用效果好且全身副作用低。2008年6月FDA批准Durezol(DFBA商品名)作为用于治疗眼部术后的炎症和疼痛的乳剂上市，成为FDA批准的第一个应用于眼部的留体药物，也是针对眼部术后的炎症和疼痛方面的第一个上市药物，同时由于其该药物独特的分子结构，其研发潜力巨大。该药目前在国内应用较少。有研究证明，0.05%的二氟泼尼酯乳剂的抗炎治疗作用比0.1 %倍他米松醋酸酯乳剂、0.1%泼尼松龙混悬剂以及地塞米松等都高，其中是0.3%泼尼松龙戊酸酯的4倍，是0.5%泼尼松龙的3200倍。目前在治疗葡萄膜炎等眼部炎症方`面也进入临床试验阶段。
[0004]二氟泼尼酯的主要合成文献见于Ercoli和Gardi的1968年南非专利ZA6803686和1973年美国专利3780177以及一些同族专利，主要有两种方法。
[0005]第一种方法是以醋酸阿奈可他(3，20- 二酮-4，9(11)-二烯-孕甾-17，21- 二羟基)为原料，经过原酸酯酯化、水解、双乙酸酯化、6位氟代、水与溴代试剂对双键加成、环氧化、HF进攻环氧开环和A环1，2位脱氢，最终得到二氟泼尼酯，共九步反应。合成路线如下:
[0006]
【权利要求】
1.一种制备二氟泼尼酯的方法，如下列反应式:
2.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(2)中，将式III化合物经丁酯化反应得到式IV化合物，所采用的丁酯化试剂是丁酸酐或丁酰氯；所采用的碱催化剂是吡啶、三乙胺或4- 二甲氨基吡啶；所采用的溶剂是二氯甲烷、二乙二醇二甲醚、1，2- 二氯乙烷、二氧六环、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂中的任选溶剂的混合物。
3.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(3)中，将式IV化合物经烯醇化酯化反应得到式V化合物，所采用的烯醇化酯化试剂是乙酸酐、乙酰氯、乙酸异丙烯酯或乙酸乙烯酯；所采用的催化剂是浓硫酸或对甲苯磺酸；所采用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸异丙烯酯、乙酸乙烯酯或上述溶剂中的任选溶剂的混合物。
4.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(4)中，将式V化合物经氟化得到式VI化合物和式VII化合物,所采用的氟代试剂是Selectfluor或Accufluor ;所采用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈或上述溶剂中的任选溶剂的混合物。
5.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤⑶中，将式IX化合物经氟化开环得到式X化合物，所采用的氟化试剂是氟化氢水溶液、氟化氢吡啶溶液(Olah试剂)或氟化氢三乙胺溶液；所采用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或上述溶剂中的任选溶剂的混合物；反应温度范围为-50~50°C。
6.一种合成二氟泼尼酯的关键中间体化合物，如式IV化合物所示:
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【文档编号】C07J5/00GK103509075SQ201210220284
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2012年6月29日
【发明者】孙宏斌, 陈博 申请人:中国药科大学