专利名称：：一种氰二酯的制备方法
技术领域：
：本发明属于化学合成制药
技术领域：
；是涉及医药中间体_一氰二酯(Cyanodiester)的制备方法。
背景技术：
：氰二酯(Cyanodiester)是世界某制药公司近年推出的新药——普瑞巴林合成路线中一重要中间体，普瑞巴林2006年全球销售额突破了100亿美元，目前该制药公司所需氰二酯全部由国外生产商提供，国内没有供应商。根据资料显示，氰二酯现有合成工艺是三甲基丁醛与丙二酸二乙酯(DM)，在催化剂的作用下，以正庚烷做溶剂，利用Knoevenagel縮合反应生成縮合物，縮合物再与氰化钠进行Cyanideaddition反应生成——氰二酯。该工艺的缺点是反应周期长，产物含量低，杂质高，收率低等。另外，縮合物是以A和B两种互为同分异构的外消旋体形式存在。因为B没有生物活性，缩合物中的A较低，其含量没有达到80%，尚不利以后的消旋工艺的进行。
发明内容本发明就是针对上述问题，提供一种反应周期短、产物杂质低、生物活性高、收率高的氰二酯的制备方法。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案，本发明包括以下步骤(1)将三甲基丁醛10-40g、丙二酸二乙酯10-50g加入反应容器中，加入正己烷30-100ml,加入催化剂0.2-2.0g，加热至回流，反应温度控制50-110°C,不断分出反应生成的水，10—14小时停止Knoevenagel縮合反应，浓縮得到縮合物；(2)向反应容器中加入1-50g氰化钠和10-lOOg无水乙醇，然后加入縮合物；在20—10(TC下反应2-8小时；然后加入l-50g冰醋酸和50-500ml水,除去水层，浓縮得到氰二酯。反应原理第一步反应，Knoevenagel縮合反应ZV、G02Et丙二酸二乙酯C02Et催化剂/冰醋酸正己烷三甲基丁醛第二步反应，氰化Addition反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>催化剂可为氨、伯胺、仲胺、醋酸铵、无氷吡啶、四氯化钛等。本发明的"10-14个小时"可采样，用气相色谱分析确定反应终点。本发明的有益效果1、产物含量高正己烷分子的构型更适合于Knoevenagel縮合反应，使用正己烷作为縮合反应溶剂，使第一步产物缩合物含量达到95%-96%,比现有工艺提髙了近5个百分点，收率也提高了5个百分点(见图l、2)。正庚烷做反应溶剂正己烷做反应溶剂<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>高压气相色谱(GC)分析条件色谱柱毛细管柱G45020m柱温80°C—230°C,5°C/min进样温度230°C载气N2检测器FID通过上述试验所得縮合物的高压气相色谱(GC)图谱对比，可以发现，使用正庚烷做反应溶剂所得縮合物含量为91.43%(A+B)，没有反应的丙二酸二乙酯(DM)为2.33%;而使用正己垸做反应溶剂所得縮合物含量为95.14%，没有反应的丙二酸二乙酯(匿)为0.56%。2、縮短了反应周期，并提高了产品的质量正己垸沸点68.7'C，正庚垸沸点98.4'C，两种物质的沸点相差30°C。溶剂的沸点直接影响Knoevenagel縮合反应的反应温度*使用正己烷可以使Knoevenagel反应的反应温度下降30'C左右。低温反应节约了大量蒸气，同时也使缩合物的颜色变浅，由原来的淡黄色变为现在的微黄色，提高产品的质量；另外，由于正己烷水汽共沸量能力强，有效縮短了Knoevenagel縮合反应的周期，达到10-14个小时，比现有工艺縮短了近一半，时同节约了大量电能和蒸汽。3、增加有生物活性的同分异构体含量，对后面的消旋工艺有利本发明生产的縮合物中A的平均含量达到85%以上，并且在下步的氰化反应中，有很好的氰化率。未氰化的縮合物杂质RRT1.39+RRT1.42可降低到0.23-0.25%,是现有工艺杂质水平的一半。4、提高缩合反应收率附表分别用正庚烷、正己烷作为溶剂Knoevenagel縮合反应实验数据对比No.反应溶剂反应时间产量(g)含量(90收率(9054s-1正庚垸10hr298.381.4274.5055#-1正庚烷10hr303.983.9275.1556*-1正庚垸14hr319.7貼.6278.7857a-1正庚垸14hr328.184.1379.3358tt-1正庚烷20hr332.485.5881.4359*-1正庚烷20hr323.087.7682.4161fl-1正己烷10hr333.592.2888.4162*隱1正己烷10hr331.791.5889.2363s-1正己垸14hr335.393,1887.7864s-1正己烷14hr333.094.8788.8765#-1正己烷20hr333.994.5687.8066#-1正己烷20hr329.493.4787.51通过实验数据分析，使用正己烷替代正庚垸作为Knoevenagel縮合反应溶剂，可以縮短反应时间，提高縮合物的含量，对提高反应收率有非常明显的作用。图1是正庚烷做反应溶剂的反应图表；图2是正己垸做反应溶剂的反应图表；图3是不同溶剂下縮合反应温度对比图表；图4是本发明的工艺流程图。具体实施例方式1、将三甲基丁醛30g，丙二酸二乙酯15g，正己烷100mL，醋酸胺(催化剂)l.Og加到反应容器中，加热至回流，连续蒸出水，至不再有水流出(约12小时)，将混合物冷至4(TC以下，加水50ml，分出水层，有机层用50ml水洗，除去水层，真空浓縮，得到无色至淡黄色液体(缩合物)。将上步产物，加入到10g氰化钠和50g无水乙醇中，40-45。C搅拌3.0小时，加入冰醋酸10g，水100mL，搅拌，分层，分掉水层，真空浓缩0.5-l小时，得到淡黄色至黄色液体氰二酯。2、将三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己烷80mL，醋酸胺(催化剂)0.8g加到反应容器中，加热至回流，连续蒸出水，至不再有水流出(约ll小时)，将混合物冷至4(TC以下，加水50ml，分出水层，有机层用50ml水洗，除去水层，真空浓縮，得到无色至淡黄色液体产物(縮合物)。将上步产物，加入到10g氰化钠和50g无水乙醇中，40-45。C搅拌2.0小时，加入冰醋酸8g，水100mL，搅拌，分层，分掉水层，真空浓縮0.5-l小时，得到淡黄色至黄色液体氰二酯。3、将三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己烷50mL，无水吡啶(催化剂)1.5g加到反应容器中，加热至回流，连续蒸出水，至不再有水流出(约10小时)，将混合物冷至40'C以下，加水100ml，分出水层，有机层用100ml水洗，除去水层，真空浓縮，得到无色至淡黄色液体产物(縮合物)。将上步产物，加入到10g氰化钠和50g无水乙醇中，40-45'C搅拌4.0小8时，加入冰醋酸8g，水100mL，搅拌，分层，分掉水层，真空浓縮0.5-l小时，得到淡黄色至黄色液体氰二酯。权利要求1、一种氰二酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将三甲基丁醛10-40g、丙二酸二乙酯10-50g加入反应容器中，加入正己烷30-100ml，加入催化剂0.2—2.0g，加热至回流，反应温度控制50-110℃，不断分出反应生成的水，10—14小时停止Knoevenagel缩合反应，浓缩得到缩合物；(2)向反应容器中加入1-50g氰化钠和10-100g无水乙醇，然后加入缩合物；在20—100℃下反应2-8小时；然后加入1-50g冰醋酸和50-500ml水，除去水层，浓缩得到氰二酯。2、根据权利要求1所述的一种氰二酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将三甲基丁醛30g，丙二酸二乙酯15g，正己垸100mL，醋酸胺1.0g加到反应容器中，加热至回流，连续蒸出水，至不再有水流出，将混合物冷至40'C以下，加水50ml，分出水层，有机层用50ml水洗，除去水层，真空浓缩，得到无色至淡黄色液体。将上步产物，加入到10g氰化钠和50g无水乙醇中，40-45。C搅拌3.0小时，加入冰醋酸10g，水100mL，搅拌，分层，分掉水层，真空浓縮0.5-l小时，得到淡黄色至黄色液体氰二酯。3、根据权利要求1所述的一种氰二酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己垸80mL，醋酸胺0.8g加到反应容器中，加热至回流，连续蒸出水，至不再有水流出，将混合物冷至40'C以下，加水50ml，分出水层,有机层用50ml水洗，除去水层，真空浓縮，得到无色至淡黄色液体产物。将上步产物，加入到10g氰化钠和50g无水乙醇中，40-45t!搅拌2.0小时，加入冰醋酸8g，水100mL，搅拌，分层，分掉水层，真空浓縮0.5-l小时，得到淡黄色至黄色液体氰二酯。4、根据权利要求1所述的一种氰二酯的制备方法，其特征在于，包^^以下步骤将三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己烷50mL，无水吡啶1.5g加到反应容器中，加热至回流，连续蒸出水，至不再有水流出，将混合物冷至4(TC以下，加水100ml，分出水层，有机层用100ml水洗，除去水层，真空浓縮，得到无色至淡黄色液体产物。将上步产物，加入到10g氰化钠和50g无水乙醇中，40-45。C搅拌4.0小时，加入冰醋酸8g，水100mL，搅拌，分层，分掉水层，真空浓縮0.5-l小时，得到淡黄色至黄色液体氰二酯。全文摘要一种氰二酯的制备方法属于化学合成制药
技术领域：
。本发明提供一种反应周期短、产物杂质低、收率高的氰二酯的制备方法。包括以下步骤(1)将三甲基丁醛10-40g、丙二酸二乙酯10-50g加入反应容器中，加入正己烷30-100ml，加入催化剂0.2-2.0g，加热至回流，反应温度控制50-110℃，不断分出反应生成的水，10-14小时停止Knoevenagel缩合反应，浓缩得到缩合物；(2)向反应容器中加入1-50g氰化钠和10-100g无水乙醇，然后加入缩合物；在20-100℃下反应2-8小时；然后加入1-50g冰醋酸和50-500ml水，除去水层，浓缩得到氰二酯。文档编号C07C255/00GK101497578SQ20081001292公开日2009年8月5日申请日期2008年8月25日优先权日2008年8月25日发明者吴雪峰,王连庆,强肖,锋苏,楠赵申请人:沈阳东瑞精细化工有限公司