分离和使用(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)硼酸酯的方法
【专利摘要】分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法包括将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂，和至少一种锂盐的溶液中，以使所述至少一种锂盐与二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)反应，形成包含所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、所述惰性有机溶剂和沉淀固体的混合物。所述沉淀固体可从混合物中除去。本发明还公开了使用4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯制备甲基-4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯的方法。本发明还公开了由分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法中的一种制备的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，其中可获得收率大于或等于约90％的所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯。
【专利说明】分离和使用(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)硼酸酯的方法
[0001]优先权声明
[0002]本申请要求2011年12月30日提交的，名称为“分离和使用(4_氯_2_氟_3_取代的-苯基)硼酸酯的方法”的美国临时专利申请61/582，175的优先权。
【技术领域】
[0003]本申请公开的实施方式涉及分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法和使用4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法。本申请公开的实施方式还涉及分离和使用4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯(PBA-diMe)的方法。
【背景技术】
[0004]4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸酸(PBA)和2_ (4_氯_2_氟_3_甲氧基苯基)-1, 3，2- 二氧硼杂(PBE)在6-(多-取代芳基)-4-氨基吡啶_2_羧酸酯和2-(多-取代芳基)-6_氨基-4-吡啶羧酸(其可用于除草剂中间物)的合成中是有用的。
[0005]通过如下方法可合成PBA:使2-氯-6-氟sole与三甲基硼酸酯B(OMe)3和n_ 丁基铝反应，将含水碱加入到反应混合物中，用乙腈稀释反应混合物，并用盐酸酸化反应混合物。可用1，3_丙二醇酯化PBA形成PBE。
[0006]通过分离和使用PBA或另一 4-氯-2-氟_3_取代的-苯基硼酸的前体来高效合成6-(多-取代芳基)-4-氨基吡啶-2-羧酸酯和2-(多-取代芳基)-6-氨基-4-吡啶羧酸能够减少单元操作将是令人期望的。
【发明内容】
[0007]本发明公开的实施方式包括分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法，包括将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中，使所述至少一种锂盐与二氧化碳气体反应，形成包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、惰性有机溶剂和沉淀固体的混合物。所述沉淀固体可从混合物中除去。
[0008]本发明公开的另一实施方式包括合成和分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯的方法，包括将含有2-氯-6-氟苯甲醚和1，2- 二甲氧基乙烷的溶液与η- 丁基铝接触，形成包含6-氯-2-氟-3-锂苯甲醚和1，2- 二甲氧基乙烷的反应混合物。所述反应混合物可以与硼酸三甲酯接触以形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2- 二甲氧基乙烷，和至少一种锂盐的盐化苯基硼酸酯溶液。二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)可引入到所述盐化苯基硼酸酯溶液中以形成包含所述4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2-二甲氧基乙烷和甲基碳酸锂的混合物。所述甲基碳酸锂可分离以形成包含所述4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯和1，2-二甲氧基乙烷的脱盐苯基硼酸酯溶液。
[0009]本发明公开的又一实施方式包括使用4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法，包含将4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯与4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶甲酸酯，例如4-乙酰氨基-3，6- 二氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯反应，以制备6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)-4-氨基吡啶甲酸酯，例如，4-氨基-3-氯-6- (4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
[0010]本发明公开的一特定实施方式包括由如下方法制备的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，所述方法将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中，使所述至少一种锂盐与二氧化碳气体反应，形成包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和沉淀固体的混合物。然后可以将所述沉淀固体从混合物中除去。所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的收率大于或等于约90%。
【具体实施方式】
[0011]本申请公开了分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，例如PBA-diMe的方法。所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯可以通过如下方式合成:将包含1-氯-3-氟-2-取代苯和惰性有机溶剂的溶液与烷基锂和亲电的硼酸衍生物反应，以形成包含所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的盐化苯基硼酸酯溶液。通过将苯基硼酸酯溶液暴露于二氧化碳(CO2)气体或二氧化碳固体(干冰)，可从所述至少一种锂盐中分离所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯。接着过滤，可得到包含在惰性有机溶剂中的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的脱盐苯基硼酸酯溶液。脱盐苯基硼酸酯溶液可直接用于进一步的反应中，例如Suzuki偶合反应，以制备其他的化合物，例如6- (4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)-4-氨基吡啶甲酸酯，例如，甲基-4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯。
[0012]由1-氯-3-氟-2-取代苯制备4-氯-2-氟_3_取代的-苯基硼酸酯的反应方案示出如下:
[0013]
【权利要求】
1.一种分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法，包括: 将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中，以使所述至少一种锂盐与二氧化碳气体反应，形成包含所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、所述惰性有机溶剂和沉淀固体的混合物；和从混合物中除去沉淀固体。
2.权利要求1所述的方法，其中将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中包括使二氧化碳气体鼓泡通过温度范围为约20°C至约25°C的所述溶液。
3.权利要求1所述的方法，其中将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中包括将二氧化碳气体加入到包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2- 二甲氧基乙烷和至少一种锂盐的溶液中。
4.权利要求2所述的方法，其中从所述混合物中除去沉淀固体包括回收1，2-二甲氧基乙烷中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯。
5.权利要求3所述的方法，其中回收1，2-二甲氧基乙烷中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯包括获得收率大于或等于约90%的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯。
6.合成和分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯的方法，包括 用η- 丁基锂接触包含2-氯-6-氟苯甲醚和1，2- 二甲氧基乙烷的溶液，形成包含6-氯-2-氟-3-锂苯甲醚和1，2- 二甲氧基乙烷的反应混合物； 用硼酸三甲酯接触所述反应混合物形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，I, 2- 二甲氧基乙烷和至少一种锂盐的盐化苯基硼酸酯溶液； 将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)引入到所述盐化苯基硼酸酯溶液中，形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2- 二甲氧基乙烷和甲基碳酸锂的混合物；和 分离甲基碳酸锂以形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯和1，2- 二甲氧基乙烧的脱盐苯基砸酸酷溶液。
7.权利要求6所述的方法，其中将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)引入到所述盐化苯基硼酸酯溶液中形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2- 二甲氧基乙烷和甲基碳酸锂的混合物包括使二氧化碳气体鼓泡通过温度范围为约20°C至约25°C的盐化苯基硼酸酯溶液。
8.权利要求6所述的方法，其中分离甲基碳酸锂以形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2- 二甲氧基乙烷和甲基碳酸锂的脱盐苯基硼酸酯溶液包括获得收率高于或等于约90%的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯。
9.权利要求8所述的方法，还包括使用所述脱盐苯基硼酸酯溶液而无需浓缩或干燥。
10.使用4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯方法，包括将4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯与甲基4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反应以制备甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯。
11.权利要求10所述的方法，其中将4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯与甲基4-乙酰氨基_3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反应包括在钯催化剂，配位体，碱和溶剂的存在下，将4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯与甲基4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反应，所述溶剂包括4-甲基戊烷-2-酮，乙腈，甲苯，乙酸乙酯和水中的至少一种。
12.权利要求10所述的方法，其中将4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯与甲基4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反应以制备甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6- (4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯包括将4-氯-2-氟_3_甲氧基苯基硼酸二甲基酯与甲基4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反应以制备甲基4-乙酰氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸酯。
13.权利要求12所述的方法，其中将4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯与甲基4-乙酰氨基_3，6-二氯吡啶-2-羧酸酯反应以制备甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6- (4-氯-2-氟-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸酯包括获得收率大于或等于约85 %的甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸酯。
14.权利要求10所述的方法，其中将4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯与甲基4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反应以制备甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6- (4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯包括: 将钯催化剂，配位体和碱加入到包含(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)硼酸酯，甲基4-乙酰氨基_3，6-二氯吡啶-2-羧酸酯和至少一种溶剂的去氧混合物中以形成偶合反应混合物； 在约40°C至70°C范围的温度下搅拌所述偶合反应混合物以形成包含水相和有机相的多相溶液，所述有机相包括甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯；和分离有机相和水相。
15.一种由下述方法制备的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，所述方法包括: 将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中，使所述至少一种锂盐与二氧化碳气体反应，形成包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、所述惰性有机溶剂和沉淀固体的混合物；和 从混合物中除去沉淀固体； 其中获得收率大于或等于约90%的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯。
【文档编号】C07F5/02GK104080791SQ201280068666
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2011年12月30日
【发明者】J·奥普恩海默, C·A·曼宁, D·R·亨顿 申请人:陶氏益农公司