专利名称：：6-11桥联的肟乙基琥珀酸红霉素酯衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型的具有抗菌活性且对治疗和预防细菌性传染有效的半合成的大环内酯。更确切的i兌，本发明涉及6-ll双环大环内酯物、酮内酯、和anhydrolide々亍生物、包含这种化合物的组合物和使用他们的方法，及制造这种化合物的过程。
背景技术：
：大环内酯物抗生素有4艮重要的治疗作用，尤其乂t于新的病原体出现。结构的差异与内酯环的大小和糖的tt目以及特性(中性或碱性)有关。大环内酯4要照内酯环的大小(12、14、15或16原子)分类。大环内酯物抗生素族(14-元、15-元和16-元环书亍生物)显示各种各样的特征(抗菌镨、副作用和生物利用率)。通常使用的大环内酯是乙基琥珀酸红霉素酯、6氧曱基红霉素、和阿奇红霉素。3-红霉支糖糖被3-含氧的部分所代替的大环内酯,皮称为酮内酯，酮内酯显示对革兰氏阴性细菌和耐大环内酯物的格兰氏阳性细菌显示增强的活性。在石灰2和碳3之间或在碳3和碳4之间具有不饱和的乙基琥珀酸红霉素酯大环的大环内酯被称为脱水内酯类。寻找对MLSB一氐抗4朱(MLSB=大环内酯才木可胺类B型链霉杀阳菌素)有4氐抗活性的大环内酯物化合物，同时根据稳定性、耐受性和药代动力学的要求维持大环内酯的整体轮廓成为主要的目标。Elliott等递交的于1997年ll月13号7>布的国际申"i青WO97/42205/>开了一种具有环状氨基甲酸盐和环状肼基曱酸盐石成性核苦结构的3-descladinose-2，3-乙基琥珀酸红霉素酐衍生物，信-使aeta兀s也^皮乂/^开在分别由Elliott等和Griesgraber等人所著的J.MedChetn，41,pp1651-1659(1998)和J.MedChem.，41,pp1660-1670(1998)。美国专利第5，444,051号7^开了某些6-O-取J戈的~3-氧化乙基琥珀酸红霉素酯A衍生物.1997年3月20日公布的PCT申请WO97/10251公开了可用于制备6-O-甲基3-descladinose乙基琥珀酸红霉素酯衍生物的中间体。美国专利第5，631,355公开了确定的三环的6-0曱基3-氧化乙基琥珀酸红霉素酯衍生物。相当于1994年5月11日/>布的欧洲专利申^青第596802号的美国专利第5，527,780公开了确定的双环6-O-甲基-3-氧化乙基琥珀酸红霉素酯A衍生物(Agouridas,ROUSSEL)。美国专矛J第5，866,549号和第6，075,Oll号，以及2000年12月28曰7>布的PCT申请申请WO00/78773,>开了确定的6-O-取代的乙基琥珀酸红霉素酯衍生物。美国专利第6，124，269号和2000年10月26曰公布的PCT申请WO00/62783公开了确定的2-卣代-6-氧-取代的酮内酯衍生物。美国专利第6，046，171号和1999年5月6日7仝布的PCT申i奮WO99/21864乂>开了确定的6,11隱桥接的乙基琥珀酸红霉素酯衍生物。2003年11月20号公布的PCT申i青WO03/095466Al牙口2003年ll月27日^^布的PCT申^青WO03/097659Al乂^开了一系列双环乙基琥珀酸红霉素酯书亍生物
发明内容本发明提供了一种新型的具有抗菌活性的C6-C11桥联的將乙基琥珀酸红霉素酯右f生物。在本发明的一个方面，提供了提供了新型的桥联的乙基琥珀酸红霉素酯化合物，其分子式表示如下或其外消旋物、对映异构体、结构异构体、盐、酯或前体药物，其中X和Y分别选自由氢、氘、鹵素、Ri或OR!,S(O)nR,，-NRiC(O)R2、-NRiC(O)NR3R4、-NRiS(O)nR2、-C(O)NR3R4、和-NR3R4所组成的组中；和R2分别独立的选自由氢，酰基，珪烷，耳又代的或未4皮取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团，取代的或未取代的芳基基团，取代的或未取代的杂芳基基团，或取代的或未被取代的杂环基团；R3和R4分别独立的选自由氢，酰基，石圭烷，耳又代的或未寻皮取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团，取代的或未取代的芳基基团，取代的或未取代的杂芳基基团，或取代的或未被取代的杂环基团；或者可以与他们所附着的氮原子一起形成一种取代的或未—皮耳又代的杂环基或杂芳基环；或者X和Y与他们所附着的^友原子一起，选自由CO、C=CHR^C=NR"C=NC(O)RpONOR!、C=NO(CH2)mR^C:丽HRpON丽CORnC:N丽CONRR2、C-N丽S(O)nRpC=N-N=CHR4、C=N-N02、或ON-ONO所纟旦成的组；U或V中的一个是氢，另一个独立的选自由R!、ORi、OC(O)OC(O)NR3R4、S(O)nRi，所组成的组中，或者，u和V与^^们所附着的-友原子一起是C=0;J或G中的一个是氢，另一个独立的选自由R4、OR"或N仗3114所组成的组中；或者J和G与4也们所附着的碳原子一起选自由C-0、C-NR,、C=NOR!、C=NO(CH2)mR!、C=NNHR。C:丽HCORi、C=NNHCONR^R2、C=NNHS(O)。&、或者ON"NNCHRi所组成的组中；L选自由氢，取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、或取^的或未^皮耳又代的杂环基团；M是Rj;W1NR3R4;Z是氢、烷基或卣素；Rp是氢、氢氧基保护基团或氢氧基前体药物基团；m是整数；且n是0、1、或2.其中Q'是N、CH或CF;X！是O、N、NR!、S、或CR5;Yi是O、N、NR1、S、CR5,或S;Zi是O、N、NR4、S、或CR5;R5独立的选自由氬、酰基、石圭烷、取^的或未^皮取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团、取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团、取代的或未^皮取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、取代的或未被取代的杂环基团、NR3R4、OH、NHCOR4或NHCONH2所组成的组，且优选地是NH2或NHRl附加条件是式I化合物不能选自具有下面结构式的化合物，在下面的结构式中，A、Q和Z如表A中的定义。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在一个优选地实施方案中，A是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中，X！和R5^口之前的定义,在另一个优选的实施方案中，A是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中，Xi是O,NH或S,且R5如之前的定义,在另一个实施方案中，A是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中，Xi是O,NH或S，且Rs如之前的定义,在另一个实施方案中，其中，Rs如之前的定义。在另一个实施方案中，A是在一个优选的实施方案中，A选自表B中所表示的化合4勿<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>其中，A、Q和Z如表C的定义:表c<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>本发明一个优选的化合物的结构式为式III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中，Rp、U、V、W、X、Y、L和Z如之前的定义。本发明另一个优选的化合物具有结构式IV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中，Z和Rp如之前的定义。本发明另一个优选地化合物具有结构式V:其中，Z和Rp如之前的定义。在本发明的另一个方面，提供了一种新型的3-酰内酯类桥耳关的乙基琥珀酸红霉素酯4匕合物，其结构式如式VI所示或其任意外消旋体、对应结构体、结构异构体、盐、酯、或前体药物，其中，x、Y、L、W和Rp如之前的定义；B独立的选自氬、酰基、硅烷、取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团、取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、或取代的或未被取代的杂环基团。式VI的一个^f尤选i也4b合物具有式VII:VII其中Rp:fe口之前的定义。具体实施方式定义下面列出了为了描述本发明而使用的多种术语的定义。除非对单独的术语或大组的一部分术语另有明确的限定，这些定义适用于i兌明书和4又利要求书的全文中4吏用的术i吾。"脂肪族基团，，表示一种非芳香族部分，在此部分中包含碳原子、氢原子、卣素原子、氧原子、氮原子或其他原子的任意结合，并^f壬选地包4舌一种或一种以上的不々包和单元，例如，双4建和/或三4建。脂肪族基团可以是直链的、支链的或环状的，并优选地包含大约1到24个^^原子，更典型的包4舌大约1到12个^友原子。除了脂肪族烃基基团，脂肪族基团包括，例如，聚烷氧基烷基，例如聚乙二醇、聚胺。这些脂肪族基团可以被进一步的取代。这里使用的术语"C广C3烷基、""C广C6烷基、"或"C广C!2烷基、"是指分别包含一到三、一到十二、或一到六个碳原子的饱和的、直链-或支链-的烃基。d-C3烷基的例子包括曱基、乙基、丙级和异丙基；d-C6烷基的例子包括，但不仅限于曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基和己基；d-C12烷基的例子包括但不仅限于乙基、丙基、异丙基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。这里使用的术语"取代的烷基"是指被一个、两个、三个或更多的脂肪族或芳香族取代基取代的烷基，例如，C广C12烷基或d-C6火克基基团。合适的脂肪族或芳香族取代基包括但不仅限于-F、-Cl、-Br、-1、-OH、保护的氢氧基、脂肪醚、芳香醚、含氧物、-N02、-CN、#皮卣素(例3口perhaloalkyls)选择性耳又^的國Q-C12画》克基、被卣素选择性取代的C2-C12-烯基、被卣素选择性取代的-C2-C12—炔基、-NH2、{呆护氨基、画NH—d國C12陽烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2画C12國炔基、國NH画C3-C12國环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-d-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-o-芳基、-o_杂芳基、-o-杂环烷基、-c(o)-d-c12-烷基、-c(o)誦c2-c12画烯基、-c(o)-c2-c12-炔基、画c(o)-c3-c12-环烷基、-c(o)-芳基、-c(o)—杂芳基、-C(O)曙杂环烷基、-CONH2、-CONH-d攀C12-烷基、-CONH-C2—C12-烯基、-CONH-。2-012-炔基、-CONH-C3_C12-环烷基、-CONH-芳基、画CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-C02—d画d2烷基、-C02画C2-C12-烯基、-C02-C2-C12-&|、一C02-C3-C12-3^;^>|、-C02-芳基、-co2-杂芳基、-co2-杂环烷基、-oco2-C曙C2烷基、-oco2-c2-c12-烯基、-oco2-c2-c12-炔基、-oco2-c3-c12-环烷基、誦oco2-芳基、-oco2-杂芳基、-oC02-杂环烷基、-OCONH2、國OCONH-C广Cu-》克基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH國C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、國OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环;^克基、-NHC(O)-d-Cu-力克基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3國C12-环烷基、画NHC(O)國芳基、曙NHC(O)-杂芳基、國NHC(O)画杂环烷基、-NHC02-C-C12画烷基、陽NHC02-C2-C12画烯基、-NHC02-C2-C!2炔基、-NHC02-C3-C12-环烷基、-NHC02-芳基、-NHC02-杂芳基、-NHC02-杂环烷基、画NHC(O)NH2、NHC(O)NH-CVC12-烷基、-NHC(O)NH-C2陽C12-;^1、-NHC(O)NH國C2-C12國&l、曙NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、画NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环》克基、NHC(S)NH2、NHC(S)丽-d《12-烷基、-丽C(S)NH-C2-C12-晞基、-丽C(S)丽-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环》克基、画NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C-C12-烷基、-丽C(NH)丽-C2-C12-蹄基、画NHC(NH)NH-C2-C12誦炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、誦NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH國杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)画C广C!2誦烷基、-NHC(NH)誦C2-C12-*|、國NHC(NH)一C2-C12-A基、國NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、画NHC(NH)-杂环烷基、國C(NH)NH—d画C12-》克基、-C(NH)NH隱C2-C12-烯基、國C(NH)NH-C2—d2-炔基、-C(NH)NH國C3—C12-环烷基、画C(NH)NH-芳基、画C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C!-C12-烷基、-S(O)画C2-C12國烯基、-s(o)陽c2扁c12-炔基、-s(o)國c3-c12-环》克基、-s(o)-芳基、-s(o)-杂芳基、-s(o)画杂环烷基-S02NH2、-S02NH-d-C12-烷基、-S02NH-CVd2-烯基、-S02NH-C2画C12-炔基、-S02NH-C3-C12國环烷基、-S02NH-芳基、-S02NH-杂芳基、-S02NH-杂环》克基、-NHS02-d-C12國*H、-NHS02-C2-C12-*|、-NHS02画C2-C12-*基、-NHS02-C3-C12-环烷基、-NHS02-芳基、-NHS02-杂芳基、-NHS02-杂环》克基、-CH2NH2、-CH2S02CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-曱氧基曱氧基、-甲氧基乙氧基、画SH、-S—d-C12-》克基、-S-C2画C12-烯基、-S-CVd2-炔基、-S-C3-d2-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-s-杂环烷基、或甲基硫代甲基。可以理解的是芳基、杂芳基、烷基等等还可以进一步被取代。这里使用的术语"C2-C！2烯基"或"C2-C6烯基"提供了一种衍生自包括二到十二或二到六个碳原子的烃基基团的单价基团，其中，所述二到十二或二到六个石友原子中至少包含一个由除去单个氢原子而形成的碳-碳双键。烯基基团包括但不仅限于，例如，乙蜂基、丙烯基、丁烯基、1—曱基一2-丁烯—1—基、二烯基等等。这里使用的术语"取代的烯基"是指被一个、两个、三个或更多的脂肪族取代基所取代的之前所定义的"CVd2烯基"或"c2-c6烯基"。这里使用的术语"CVd2炔基"或"C2-C6炔基"提供了一种衍生自包括二到十二或二到六个碳原子的烃基基团的单价基团，其中，所述二到十二或二到六个f友原子中至少包含一个由除去单个氢原子而形成的碳-碳巻键。代表性的炔基基团包括但不^又限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等等。这里使用的术语"取代的炔基"是指^皮一个、两个、三个或更多的脂肪族取代基所取代的之前所定义的"C2-Ci2炔基"或"c2-c6炔基"。这里使用的术语"d-C6烷氧基"是指之前定义的d-C6烷基与其母分子基团通过氧原子相连。Cl_c6烷氧基的例子包括，但不仅限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、仲-丁氧基、^又-丁氧基、n-戊氧基、新戊氧基和n-己氧基。这里使用的术语"卤代"或"卤素，，是指选自氟、氯、溴、》典的原子。这里使用的术语"芳基"或"芳香基"是指单环-或双环J友环形环系统，其中具有一个或两个芳香环包括4旦不4义限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、idenyl等等。这里使用的术语"取代的芳基"或"取代的芳香基"涉及被一个、两个、三个或更多芳香族取代基所取代的之前所述的芳基基团。在这里使用的术语"芳基烷基"涉及与母化合物通过d-C3烷基或d-C6烷基残基相连的芳基基团。例子包括但不仅限于，苯甲基、苯乙基等等。在这里使用的术语"取代的芳基烷基"涉及被一个、两个、三个或更多芳香族取代基所取代的之前所述的芳基烷基基团。术语"杂芳基"或"杂芳香基，，涉及单-、双-、或三环芳香基或具有五到十个环原子的芳香环，其中至少一个环原子选自s、O和N;零个、一个、两个、三个或更多的环原子是其他的杂原子，独立的选自S、O和N;剩下的环原子是碳原子，其中，环中包括的任意N或S可以任选地被氧化。杂芳基包括，但不4又限于，p比口定基、p比。秦基、口密p定基、p比p各基、p比哇基、哇基、p塞哇基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑、噁二唑、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑酮基、苯并噁唑、对二氨萘基、四唑基等等。杂芳香环可以与化学结构通过^友或杂碳原子结合。这里使用的术语"取代的杂芳基"或"取代的杂芳香基"涉及被一个、两个、三个或更多芳香族取代基所取代的之前所述的杂芳基基团。这里4吏用的术语"脂环族"表示一种由单环或双环饱和石友环形环状化合物中除去单一氢原子而衍生得到的单价基团。例子包括但不仅限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和乂又环[2.2.2]辛基。这里使用的术语"取代的脂环族基团"如之前的定义，是指被一个、两个、三个、或更多脂肪族取代基所取代的脂环基。这里4吏用的术语"杂环基"涉及一种非芳香的5-、6-、或7-元环或一种二环或三环基团融合系统，其中，(i)每个环包含一到三个杂原子，这些杂原子独立的选自氧、硫和氮；(ii)每个5-元环都具有0到l个双键且每个六元环都有0到2个双4建，(iii)氮和硫可以任选的被氧化，(iv)氮杂原子可以任选的^皮季铵化，(iv)上述任意环都可以与苯环融合，和(v)剩余的环原子都是>^友原子，这些^友原子可以任选的被氧^c代。杂环烷基基团的代表性实施例包括，但不仅限于[l,3]二氧戊环、吡咯烷基、p比4^1、p比p坐》AI、>5lK#l、>5|^坐;^|、(piperidinyl)、"底。秦基(piperazinyl)、唑火克基、异哇火克基、吗啉基、^塞哇烷基、异噻唑烷基、对二氨萘基、哒嗪酮基、四氢吹喃基，等等。这里Y吏用的术语"取〃代的杂环基"涉及净皮一个、两个、三个或更多脂肪族耳又代基所耳又^的之前所述的杂环基团。这里使用的术语"杂芳基烷基"涉及与母化合物通过C广C3烷基或d-C6烷基相连的杂芳基基团。例子包括，zf旦不仅限于，吡啶基曱基、吡啶基乙基等等。这里使用的术语"取代的杂芳基烷基"涉及被一个、两个、三个或更多芳香族取代基所取代的之前所述的杂芳基烷基基团。这里使用的术语"C广C3烷基氨基"涉及一个或两个C广C3-烷基基团，如前所述，与母分子通过氮原子相连。d-Q烷基氨基的例子包括，但不仅限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和丙基氨基。这里使用的术语"烷基氨基，，涉及具有-NH(d-C!2烷基)结构的基团，其中，d-Cu烷基如之前的定义。这里使用的术语"二烷基氨基"涉及具有-N(d-Cu烷基)(d-Cu烷基)结构的基团，其中，d-Cu烷基如之前的定义。二烷基氨基的例子包括，但不仅限于，二曱基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨、哌啶基，等等。这里使用的术语"烷氧羰基"代表一种酯基团，即，一种与母分子通过羰基基团相连的烷氧基基团，所述羰基基团例如曱氧基羰基、乙氧基羰基等等。这里4吏用的术i吾"甲醛"涉及结构式为-CHO的基团。这里使用的术语"羧基"涉及结构式为一COOH的基团。这里使用的术语"羧酰胺"涉及结构式为-C(O)NH(d-C12烷基)或-C(O)N(C广C12烷基)(C广Q2烷基)，-C(O)NH2,-NHC(O)(Q-C12烷基)，-N(C匸C!2烷基)C(O)(d-C12烷基)等等。这里使用的术语"氢氧基保护基团"涉及一种不稳定的4匕学部分，本领域内已知这种不稳定的化学部分可以在合成反应过禾呈中保护氢氧基基团不发生不希望的反应。在合成反应之后，这里定义的氢氧基保护基团可以被选4奪性的除去。本领域内已知的氢氧基保护基团主要在T.H.Greene和P.G.M.Wuts所著的"有才几合成中的保护基团，，第三版；JohnWiley&Sons,NewYork(1999)中进行了描述。氢氧基保护基团的例子包括千氧羰基、4-硝基节氧羰基、4-溴代苄氧羰基、4-曱氧基苄氧羰基、甲氧羰基、叔-丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基曱氧基羰基、2,2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三曱基硅)乙氧基羰基、2-喃曱氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、曱酸基、氯化乙酰基、三氟化乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰、甲基、t—丁基、2,2,2—三氯乙基、2—三曱基石圭乙基、1，1_二甲基—2—丙烯基、3—曱基-3—丁烯基、烯丙基、苯曱基、对-曱氧基苯曱基二苯基甲基、三苯基曱基(三苯曱游基)、四氢呋喃、曱氧基曱基、甲硫基曱基、苯甲氧基曱基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基硅)乙氧基甲基、曱烷磺酰、对曱苯磺酰、三曱基硅、三乙基硅、三异丙基硅等等。本发明优选地氢氧基保护基团是乙酰基(醋酸或-C(0)CH3)、苯甲酰(Bz或—C(O)C6H5)和三甲基石圭(TMS或—Si(CH3)3)。这里使用的术语"保护的氢氧基"是指一种用上面定义的氢氧基保护基团保护的氢氧基基团，所述氢氧基保护基团包括例如苯曱酰、乙酰基、三甲基硅、三乙基硅、曱氧基曱基基团。这里使用的术语"氢氧基前体药物基团"是指一种前体部分，本领域内已知这种前体部分能够通过遮盖或伪装氢氧基瞬时？文变母体药物的物理^匕学性质，并由此改变母体药物的生物学寸生质。在所述合成过程完成之后，这里所描述的氢氧基前体药物基团必须在体内被恢复成氢氧基基团。KennethB.Sloan，在"前体药物，局部的或眼部的药物传递"(药物和药剂科学第53巻)MarcdDekker,Inc.,NewYork(1992)中主要描述了本领i或内已知的氢氧基前体药物基团。这里使用的术语"氨基保护基团"涉及一种不稳定的化学部分，本领域内已知这种不稳定的化学部分可以在合成反应过禾呈中保护氨基基团不发生不希望的反应。在合成反应之后，这里定义的氢氧基保护基团可以被选才奪性的除去。本领域内已知的氢氧基保护基团主要在T.H.Greene和P.G.M.Wuts所著的"有才几合成中的保护基团，，第三版；JohnWiley&Sons,NewYork(1999)中进行了描述。氨基保护基团的例子包括但不仅限于正-丁氧基羰基、9-氟代曱氧基羰基、苯甲氧基羰基、等等。这里使用的术语"保护的氨基"涉及用前面所述的氨基^f呆护基团保护的氨基基团。这里使用的术语"酰基"包括衍生自酸的残基，所述酸包括但不仅限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、硫磺酸、和磷酸。例子包括脂肪族羰基、芳香族羰基、脂肪族磺酰基、芳香族亚磺酰基、月旨肪族亚磺酰基、芳香族磷酸盐和脂肪族磷酸盐。这里使用的术语"质子惰性溶剂"涉及一种对质子活性表5见相对惰性的溶剂，即不能作为质子供体的溶剂。质子惰性溶剂的例子包括但不仅限于碳氢化合物，例如正己烷和曱苯，卤化的碳水化合物，例如亚曱基氯、乙烯基氯、氯仿、等等，杂环化合物，例如，四氬呔喃和N-甲基吡咯烷酮，和酯，例如，二乙酯、二-甲氧基曱酯。这些化合物在本领域内是已知的，而且对于特定的化合物和反应条件，根据例如试剂溶解性、试剂反应活性和优选的温度范围，优选的单独使用的溶剂或其混合物对本4页域普通技术人员来讲是显而易见的。关于质子惰性溶剂的进一步的讨论可以在有才几化学教科书或在专门的论述中可以发现，例^口发表于"化学技术丛书"Wiley&Sons,NY，1986中的由JohnA.Riddick等编辑的"有机溶剂物理性质及其纯化方法，，，第四版第II巻。这里使用的术语"给质子有机溶剂"或"质子溶剂"涉及一种提供质子的溶剂，例如一种醇，例如曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、^又丁醇、水等等。这些溶剂对于本领域4支术人员来i井是已知的，而且对于特定的化合物和反应条件，根据例如试剂溶解性、试剂反应活性和优选的温度范围，优选的单独使用的溶剂或其混合物对本领域普通^支术人员来讲是显而易见的。关于质子惰性溶剂的进一步的讨论可以在有机化学教科书或在专门的i仑述中可以发现，例如发表于"化学技术丛书"Wiley&Sons,NY,1986中的由JohnA.Riddick等编辑的"有才几溶剂物理性质及其纯化方法"，第四X反第II巻。将本发明可预想的取代基和变体结合起来可以形成一种稳定的化合物。在这里使用的术语"稳定的"是指一种化合物，这种化合物对于制备过程具有足够的稳定性，且为了实现在这里详细介绍的目的(例如，对主体进行治疗性或预防性给药)这种稳定的化合物能够在足够长的时间内维持化合物的完整性。合成的化合物可以乂人反应混合物中分离出来并进一步#皮例如色谱柱层析、高压液相色谱或重结晶的方式纯化。本领域j支术人员可以理解，合成具有这里所示结构式的化合物的进一步的方法对本领域:技术人员来"i井是显而易见的。因此，可以交替采用多种多样的方法从而得到理想的化合物。这里所描述的用于合成这些化合物的合成化学转化和^f呆护基团方法学(保护和去保护)在本4页i或内是已^口的，包i舌在文献R.Larock,ComprehensiveOrganicTrans是指mations.VCHPublishers(1989);T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis.2d.Ed.，JohnWileyandSons(1991》L.FieserandM.Fieser，FieserandFieser'sReagents是才旨OrganicSynthesis.JohnWileyandSons(1994》andLPaquette，ed.,EncyclopediaofReagents是指OrganicSynthesis.JohnWileyandSons(1995)及其随后的出版物中所描述的那些。这里所使用的术语"主体"是指动物。优选的动物是哺乳动物。更优选的哺乳动物是人。主体还涉及，例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等等。本发明的化合物可以进行附加的合适的功能性修饰，从而提高选择的生物活性。这些修饰在本领域内是已知的，包括能够增加对给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系乡克)生物渗透性的修饰、增加口服有效性的修饰、增加溶解性/人而能够被注射给药的修饰、改变代谢过程或改变排泄的修饰。这里所描述的4匕合物包含一个或一个以上的不对称中心，因此造成对应结构体、非对应异构体和其他的立体异构形式，这些立体异构形式完全可以才艮据立体化学被定义为(R)-或(S)-型，或者对于氨基酸来讲是(D)-或(L)-型。本发明包4舌所有可能的异构体以及他们的外消旋体和光学纯化形式。光学异构体可以由其各自的光学活性前体物质通过上述方法制得，或通过溶解外消旋混合物制得。这一结论可以在溶解试剂存在的条件下，通过色^普或通过重复结晶，或通过本4贞i或:技术人员已么口的几种方法的结合来实现。关于此结论进一步的描述可以在Jacques,etal.,Enantiomers，RacematesandResolutions(JohnWiley&Sons,1981)中见到。当这里所描述的化合物包含烯族的双4建、其他不饱和现象或其他几何不对称中心时，除非另有明确失见定，所述化合物均包括E和Z几何异构体或顺式或反式异构体。同冲羊的，也包括所有的互变异构体形式。这里所出现的碳-碳双4定的构型是只是为了方便而选择的，除非本文另有说明，并不是指定的特殊构型；因此这里任意描述的石友碳双4建或碳-杂原子乂又4建可以是顺式的，也可以是反式的，或者是这两种形式以任意比例混合的混合物。如这里使用的术语"药学上可接受的盐"是指完全从医学角度判断，适于用于与人类和低等动物组织相接触，不会引起不适当的毒性、疼痛、过敏性反应等等的盐类物质，其使用量与合理的利弊比例相称。药学上可接受的盐在本领域内是已知的。例如S.M.Berge等人在制药科学杂志第66巻1—19页(1999年)中纤细描述了药学上可接受的盐。这些盐可以在本发明化合物最终的分离纯化过程中原位制得，或者单独由自由碱基功能基团与合适的有机酸或无机酸反应制得。药学上可接受的无毒性酸附加盐包括，但不仅限于，氨基基团与无机酸形成的盐，所述无才几酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；或者氨基基团与有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、顺丁烯二酸、酒石酸、^^宁檬酸、琥珀酸、丁二酸乳糖酸或者丙二酸；或者通过使用本4贞i或内已知的其他方法，比如离子交4灸。其他的药学上可4妄受的盐包4舌，但不局限于，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸盐，安息香酸盐，疏酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑化合物，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸酯，二葡萄糖酸盐，十二》克基硫酸盐，乙烷基硫酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡萄糖酸盐，甘油石岸酸盐，葡糖酸盐，半石充酸盐，庚酸盐，己酸，氢》典化物，2-羟基-乙烷基硫酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸，月桂烷石克酸酯，苹果酸，顺丁烯二酸，丙二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸酯，棕榈酸，双羟萘酸盐，桥u状的，过石危酸盐，3-苯基丙酸盐，^粦酸盐，苦味酸盐，新戊酸酯，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸，辟u酸盐，酒石酸，碌u氰酸，p-甲苯磺酸盐，十一酸酯，戊酸盐，等等。代表性的》咸或者碱土金属盐包括钠，锂，钾，4丐，镁，等等。进一步药学上可接受的盐在适当的时候包括，无毒的铵，季铵，和使用平纟軒离子形成的胺阳离子，其中，所述平衡离子比如闺化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，具有1到6个碳原子的烷基，石黄酸盐和芳基》黄酸盐。在这里使用的术语"药学上可接受的酯"是指在体内能够水解的酯，并包括那些容易在人体中分解从而离开母体化合物的酯或其盐。合适的酯基包括，例如，来源于药学上可接受的脂肪族羧酸，尤其是烷酸酯、烯酸酯、环烷酸酯和链烷二羧酸，其中每个烷基或者烯基部分最好不超过6个碳原子。特定的酯的例子包括，4旦不局限于，曱酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙烯酸盐和丁二酸乙酯。这里使用的术语"药学上可接受的前体药物"是指，完全从医学角度判断，适于与人类和低等动物组织接触使用而不引起不适当毒性、疼痛、过壽文性反应等等的本发明所述化合物的前体药期目的的，相当于合理利弊比率的量。另夕卜，在可能的情况下也可以是本发明化合物的两性离子形式。这里4吏用的术语"前体药物，，是指一种可以在体内通过代i射方式(例力口，通过水解)变换为本发明所述化合物的化合物。在本领域内已知多种形式的前体药4勿，例i口，Bundgaard，(ed.)，DesignofProdrugs,Elsevier(1985);Widder,etal.(ed.),MethodsinEnzymology,vol.4，AcademicPress(1985》Krogsgaard-Larsen，etal,，(ed)."DesignandApplicationofProdrugs,TextbookofDrugDesignandDevelopment,Chapter5，113-191(1991);Bundgaard,etal.,JournalofDrugDeliverReviews,8:1-38(1992》Bundgaard,J.ofPharmaceuticalSciences,77:285etseq.(1988);HiguchiandStella(eds.)ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems,AmeRIcanChemicalSociety(1975);和BernardTesta&JoachimMayer,"HydrolysisInDrugAndProdrugMetabolism:Chemistry,BiochemistryAndEnzymology，"JohnWileyandSons,Ltd.(2002)中所述。本发明还包4舌一种包4舌本发明化合物的药学上可接受的前体药物的药物组合物和通过给药本发明化合物的药学上可4妄受的前体药物来治疗细菌性感染的方法。例々0，具有氨自由基、氨基、氢氧基、或羧基基团的本发明化合物可以被转变为前体药物，前体药物包括一种化合物，在这种化合物中氨基酸残基、或两个或两个以上(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过氨基化合物或酯键与本发明化合物的氨自由基、氢氧基或羧酸基团共价连接。氨基酸残基包括，但不仅限于通常用三个字母标示的20个天然存在的氨基酸，还包括4-氢氧基脯氨酸、氢氧基赖氨酸、demosine、isodemosine、3_曱基纟且氨酸、正缬氨酸、P-丙氨酸、y-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、鸟氨酸、蛋氨酸砜。还包括其他的前体药物类型。例如，自由羧基基团可以被衍生为氨基化合物或烷基酯。自由氢氧基基团可以使用一些基团进行衍生，这些基团包括但不仅限于半琥珀酸盐、磷酸酯、二曱氨基醋酸盐和磷酸基氧基曱氧基羰基，如在文献"高级药物传递评论"1999，19，115种所述的。还包4舌作为氢氧基的石友酸盐前体药物、磺酸酯前体药物和石克酸酯前体药物的氢氧基和氨基基团的氨基曱酸盐前体药物。本发明还包括氢氧基基团作为(酰氧)曱基酯和(酰氧)乙基酯的衍生物，该衍生物可以用取代基任选地取代，而取代基包括但不仅限于酯、氨基和羧酸官能团，其中酰基可以是一种烷基酯，或者酰基基团可以是上述一种氨基酸酯。这一类型的前体药物在文献J.Med.Chem.1996，39,IO中进行了描述。自由氨基也可以被衍生为氨基4b合物、磺胺药物或石粦胺药物。所有的这些前体药物都可以整合力口基团，所述基团包括但不仅限于酯、氨基和羧酸官能团。在这里^f吏用的术^吾"细菌感染"或者"原生物感染"，除非另有陈述，包括f旦不局限于，发生在哺乳动物、鱼和鸟类体内的细菌感染和原生物感染，以及与细菌感染和原生物感染有关的病症，这些病症可以通过《会药抗生素，例如本发明的化合物进行治疗和预防。这种细菌感染和原生物感染和与这种感染相关的病症包括「但不局限于以下疾病与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、金黄色葡萄球菌、消化链球菌属或者假单胞菌属感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃腺炎、嚢性纤维化(CF)和乳般突起炎；与化脓性链球菌、基团C和G链球菌、白喉梭菌或者溶血放线杆菌属感染有关的咽炎、风湿热和血管^求性肾炎；与肺炎支原体、嗜肺性军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、或者肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、血浆凝固酶-阳性葡萄球菌(即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等等)、生脓原葡萄球菌、无乳链球菌、链球菌性基团C-F(微小的-群体链球菌)、绿色链球菌、棒状杆菌属、梭状芽孢杆菌、或者翰斯勒巴东体感染相关的简单的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎、和败血性子宫炎；与腐生菌或者肠道球菌感染有关的无并发症的急性的尿3各感染；与沙眼衣原体、杜克雷(氏)嗜血杆菌、苍白密螺旋体、尿素分解尿素原体、或者iVes\yerz'"goworr/^are感染相关的尿道炎和子宫颈炎、以及性传纟番疾病；与金黄色酿脓葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合症)、或者基团A、S、C链球菌感染相关的毒素疾病；与幽门螺4f菌感染坤目关的溃疡；与回归热螺旋体感染相关的全身性发热综合症；与博氏疏螺旋体感染相关的莱姆关节炎；与石少眼才皮衣菌、TV.gowo厅A'o^/e、金黄色酉良脓葡萄3求菌、肺炎葡萄3求菌、生脓原葡萄^求菌、流感嗜血4干菌、或者利斯特氏杆菌属感染相关的结膜炎、角膜炎和泪嚢炎。与鸟分枝杆菌、或者胞内分枝杆菌感染有关的传播性鸟型结核分支杆菌复合物(MAU)机能性疾病；与结核分枝杆菌感染有关的肺结核疾病；与空肠弯曲杆菌属细菌感染有关的肠胃炎；与隐孢子虫感染有关的肠内原生动物；与绿色链^^菌感染有关的牙原性感染；与百日咳杆菌感染有关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭菌或者畸形菌体感染有关的气性坏疽；由金黄色酿脓葡萄球菌、粉刺丙酸杆菌属引起的皮肤感染；与幽门螺杆菌或者肺炎衣原体感染相关的动月永粥纟羊;更化；等等。细菌感染和原生物感染以及与这种感染相关的可以^皮在动物体内^皮治疗或预防的病症包括W旦不局限于以下与巴斯德^干菌、多杀性巴氏杆菌、牛类菌质体或者博德特氏菌属感染相关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌或者原生物(即，^求虫目、隐3包子虫等等)感染相关的奶牛肠道的机能性疾病；与金黄色酿脓葡萄球菌、乳房链J求菌、无乳链3求菌、停乳链5求菌、克雷伯氏杆菌属、棒状杆菌属或者肠道球菌感染相关的乳牛乳腺炎；与胸膜肺炎》丈线杆菌、多杀巴斯德氏菌、或者类菌质体感染相关的猪呼吸道疾病；与大肠才干菌、月包内劳森菌、沙门氏菌或者Ser/W"W(3/^<9<iyz\sz'w&Wm感染有关的猪肠衣疾病；与4炎菌属感染相关的母牛^帝溃烂；与大肠杆菌感染相关的子宫炎；与坏死4炎杆菌或者节瘤拟杆菌感染相关的牛毛状瘤；与莫拉克斯氏菌属感染相关的母牛传染性角膜炎；与原生物(即neosporium)感染相关的母牛早期流产；与大肠杆菌感染相关的狗和猫的尿路感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、阴性血浆凝固酶葡萄球菌或者多杀巴斯德氏菌感染相关的狗和猫的皮肤和软组织感染；和与产》咸杆菌属、畸形菌体、-陵状芽孢4干菌、肠斥干菌属、真坤干菌属、消化链^求菌属、尸or户々/^r^;、弯曲冲干菌属细菌、》文线菌属、丹毒丝菌属、乡工3求菌属、锥体虫属、多核原生质体、巴贝虫属、弓型属、肺孢子虫属、利什曼虫和毛滴虫属或者/Vevo^//"5/^.感染相关的狗和猫的牙齿或者口月空感染。其^也细菌感染和原生物感染以及与这种感染相关的可以用与本发明方法一致的方法治疗和预防的病症在文献J.P.San是指datal.,"TheSan是指dGuideToAntimicrobialTherapy,"26thEdition,(AntimicrobialTherapy,Inc.，1996)中进行了描述。使用本领域内已知的合适的试验，可以进行抗菌活性研究。敏感性试验可用于定量测定抗微生物剂抗给定的细菌单体的体外活性。通过孩i稀释法测定化合物的体外抗菌活性。使用适当的MuellerHintonBroth培养基(CAMHB)在96孔4反中确定乂于于另见察到的细菌单体的最小抑菌浓度(MIC)。在DMSO中逐次稀释(2画倍)抗微生物剂从而产生大约64pg/ml到大约0.03|ig/ml的浓度范围。然后，使用96固定端-吸量管将#皮稀释的化合物(2pi/孔)传递进入无菌的、未经变质处理的CAMHB(0.2毫升)中。通过与0.5McFarland浊度标准液进行光学对照，将每个菌4朱的接种体标准化为5xl05CFU/mL。覆盖96孑L板并在35+/-2°C条件下，环境空气环境中培养24小时。培养之后，通过光密度测量法视觉^r-验孔板，睑是否存在生长现象(混浊)。没有发生明显生长现象的抗微生物剂的最低浓度被称为MIC。本发明化合物的MIC通常在大约64pg/ml到大约0.03pg/ml范围内。所有的体外试验都是按照美国国家实验室安全委员会(NCCLS)已糸b准的标准规^呈M7-A4所描述的准则来进4亍的。本发明进一步4是供了用于治疗患有炎症性疾病的患者的组合物和方法，包括向需要的患者给药一种治疗有效量的至少一个本发明化合物。可以按照本发明方法治疗的炎症性疾病的具体例子包括但不局限于，巩膜炎；上巩膜炎；变应性结膜炎；肺部炎症性疾病，尤其是CF、译喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性肺支气管曲霉病(ABPA)、以及多发性良性肉样瘤；直肠乙状结肠炎；过*文性鼻炎；关节炎；"几腱炎；阿弗他口力空炎；和炎症性肠病。本发明进一步4是供了组合物和方法用于i)预防性治疗那些对CF症状敏感的患者，所述CF症状包括肺部感染和与CF有关的炎症；ii)在肺部感染和与CF有关的炎症发病初始阶l殳起到治疗作用；和iii)治疗正在发展中的或复发的肺部感染和与CF有关的炎症。依照本发明，对需要治疗CF的患者给药足够量的本发明化合物来预防、减少或4艮除CF症状，所述CF症状包4舌'隄性月申部炎症和感染。本发明的药物纟且合物包4舌一种与一个或一个以上药学可接受载体或赋形剂一起配制成的治疗有效量的本发明化合物。如这里使用的术语"药学可接受载体或赋形剂"是指一种无毒的、惰性固体、半固体或液体装填物、稀释剂、胶嚢材料或任意类型的制剂助剂。可以作为药学可接受载体的材料的一些例子是#唐，例如乳4唐、葡萄^唐和蔗^f唐；淀4分，例如玉米淀4分和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物例如羧曱基纤维素钠盐、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状的黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；例如可可脂和栓剂用蜡的赋形剂；油类，例如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄才览油、玉米油和豆油；乙二醇，例^口丙二醇；酉旨，例如油酸乙酯和十二》克酸乙酯；琼脂；乡爰沖剂，例如氢氧化4美和氢氧化铝；海藻酸；无热原的7jc;等渗盐水；Ringer's溶液；乙醇；和磷酸盐緩冲液，/人配方中可以判断，组合物中还可以含有其他无毒的相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，及着色剂、防粘剂、包衣剂、甜p木剂、调p未品和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。本发明的药物组合物可以被口服给药、肠胃外给药、通过吸入式喷雾剂给药、局部纟会药、直肠给药、经鼻给药、经口腔《会药、阴道^会药或通过一种才直入^f诸存器症合药；优选通过口月良给药或注射给药。本发明药物组合物可能包含任何一种惯用的无毒药学可接受的载体、助剂或媒介物。有时，可以使用药学可接受的酸、碱或緩沖液来调整制剂的pH值从而增强制剂化合物或其传递形式的稳定性。这里使用的术语肠胃外给药包括皮下注射、皮内注射、静脉注射、肌肉注射、关节内给药、动脉内给药、滑膜内症会药、膜内给药、鞘内乡合药、内切术和颅内注射或本#液才支术。用于口服给药的液体剂量形式包括药学上可接受的乳化剂、孩吏乳状液、溶液、悬浮液、并唐浆和西也剂。除了活性化合物，液体剂量形式可能包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其Y也溶剂、增溶剂和乳4匕器，例如乙醇、异丙醇、石友酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸爷酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油类(尤其是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄冲览油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢化i，失喃曱醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯、和其混合物。此外口服组合物的惰性稀释剂还可以包纟舌助剂，例如润湿剂、乳4b和悬浮剂、甜p未剂、调p未品和芳香剂。可注射的制剂，例40,无菌可注射的7jC质或油质悬浮、液可以根据本领域已知的方法，使用合适的分散剂或加湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在一种无毒可接受注射的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳化液，例如，在l，3-丁二醇中的溶液。在可以*接受的载体和溶剂中，可以4吏用的是水、Ringer，s溶液、U.S.P和等压氯化钠溶液。此夕卜，通常也可以使用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮剂介质。为了这一目的，可以-使用一些温和的不纟军发性油，包4舌合成的单-甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，例如油酸也可以用于注射剂的制备中。在4吏用前，例如通过细菌滤膜过滤或通过加入可以溶于或分散于无菌水或其他无菌注射介质中的以无菌固态组合物形式存在的无菌剂，可以为注射制剂灭菌。为了延长药物的作用时间，通常需要延緩药物从皮下注射或月几肉注射的吸收。这可以通过4吏用水溶性差的结晶型材料或无定形材料的液态悬浮液来完成。这时药物吸收的速率依赖于它的溶解速率，其溶解速率依赖于结晶尺寸和结晶形式。作为选择，肠胃外给药药物形式的延迟吸收可以通过溶解于油性载体来实现。可注射的剂量形式可以通过在生物可降解的聚合物中形成药物的孩史胶嚢形式来制备，其中所述生物可降解的聚合物例如，聚交酯-聚乙交酯。根据药物与聚合物的比例以及使用的特定聚合物性质，可以控制药物释^:速率。其他可生物降解的聚合物包括聚原酸酯和聚酐。可注射的制剂可以通过将药物包覆在与人体组织相容的脂质体或微乳中来制备。直肠或阴道给药的组合物优选是坤全剂，栓剂可以通过将本发明混合物与合适的无刺激性赋形剂或载体，例如可可黄油、聚乙二醇或栓剂用蜡来制备，栓剂用蜡在室温条件下为固态，但在体内温度下为液态的，从而可以在直肠或阴道腔内溶解并释》文活性化合物。口服给药的固体剂量形式包括胶嚢剂、片剂、丸剂、粉剂、和颗粒剂。在这些固体剂量形式中，本发明化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙混合，和/或a)添加或混合例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯树胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、褐藻酸、确定的硅酸盐和碳酸钠，e)延迟溶解剂，例如，石蜡，f)吸收促进剂，例如四元铵化合物，g)润湿剂例如十六烷基醇和石更脂酸甘油，h)吸收剂，例如高岭土和斑脱土粘土，和i)润滑剂例如滑石^f分、硬脂酸钙、^J旨酸^;、固态聚乙二醇、十二烷基疏酸钠及其混合物。对于胶嚢剂、片剂和丸剂形式，剂量形式中还可以包含IC冲剂。也可以使用相似类型的固体组合物，填充在使用赋形剂，例如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等等制成的软明胶胶嚢和;更明月交月交嚢中。带包衣或衣壳的片剂、#唐衣剂、月交嚢、丸剂和颗;险剂的固体剂量形式可以用例如肠衣或其l也药物制剂4贞3或7>知的包衣材冲+来制备。片剂、4唐衣丸、月交嚢剂、丸剂和颗;粒剂的固体剂型可以用包衣和例如肠溶衣的衣壳以及其{也药物制剂々页:威所熟知的包衣材料制备。任选地，它们可以包含不透明剂，还可以是一种只能在或优选在肠道某一部分以纟爰释方式释i文活性成分的组合物。可以使用的包覆组合物的例子包括聚合物和蜡。本发明化合物局部或透皮给药的剂量形式包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗液、凝月交剂、4分剂、液剂、喷雾剂、吸入剂或片剂。活性组分在无菌情况下与一种药学可接受载体和任意一种需要的防腐剂或緩冲液混合。眼用制剂、滴耳剂、目艮膏、粉剂和液剂也净皮预计;故包括在本发明的范围内。除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可能包含一些赋形剂，例如动物脂肪和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、斑脱土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。除了本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂可以包含一些赋形剂，例如乳糖、滑石4分、石圭酸、氢氧化铝、石圭酸钙和聚酰胺4分剂或这些物质的混合物。喷雾剂另外可以包含常用的推进剂例如氯氟碳氬化合物。透皮片剂具有一种额外的优势，即，能够控制化合物在体内的传递。这种剂量形式可以通过将化合物溶解或扩散在适当的培养基中来实现。还可以z使用^及收增强子来增加化合物穿过皮肤的通量。这一速率可以通过提供一种速度控制膜或在聚合母体或凝胶中扩散化合物来控制。为了用于肺部传递，本发明的治疗组合物被配制成固体或液体孩i粒形式通过直接给药，例如吸入呼吸系统对患者*会药。用来实现本发明的活性化合物的固体或者液体微粒形式包括能被吸入大小的颗粒，也就是说，颗粒的尺寸足够小^人而能够在吸入时穿过口腔和喉咙并进入肺的支气管和肺泡中。喷雾治疗剂，尤其是喷雾抗生素的传递在本领域内是已^口的参见，侈寸^口VanDevanter等人的美国专矛J第5,767，068号和Smith等人的美国专利第5，508，269号，和Montgomery的WO98/43,650，这些专利通过引i正在A匕并入全文)。通过引证在此并入本文的美国专利第6，014，969号也讨论了抗生素的肺部4专递。根据本发明的治疗方法，通过向患者给药治疗有效量的本发明化合物能够治疗患者，例如人或另一种动物体内的细菌感染、嚢性纤维化和炎症性病况，z使用必需的用量和必需的时间，/人而实现理想的结果。"治疗有效量"的本发明化合物是指具有合J里利弊比率，适于任意药物治疗的能够对患者产生治疗作用的化合物的量。治疗剂作用可能是客^L的(即，通过一些测试或标记物进行测量)或主观的(即，患者给出治疗的效果或感觉)。上面描述的化合物的有效量可以在大约0.1毫克//〉斤到大约500毫克/公斤范围内，优选从大约1到大约50毫克/公斤。有效剂量也可以根据给药途径以及与其他试剂共同时用的可能性而变化。但是，应当理解，本发明化合物和组合物的每日用量总数将由主治医师根据医学领域的判断来确定。对于特定患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包招「4皮治疗的病症和病症的严重性；使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、综合健康状态、性别和日常饮食；使用具体化合物的给药次数、给药途径、和排泄速率；治疗的持续时间；与使用的具体化合物结合或同时给药的药物；和医学领域已知的此类因素。在单一剂型或分离的剂型中对人或其他动物给药的本发明化合物的总日剂量可以是，例如0.01到50毫克/7>斤体重以上，通常是从O.l到25毫克/公斤体重。单剂量组合物可以包含这一剂量或其约数，从而形成日剂量。通常，根据本发明的治疗方式包括每日单一剂量或多剂量对需要这种治疗的患者给药大约io毫克到大约1000毫克的本发明化合物。具有这里描述的结构式的化合物可以通过例如，静脉内注射、动脉内注射、皮内注射、腹膜内注射、肌内注射、或皮下注射给药；或通过口服、口腔给药方式、经鼻给药方式、透粘膜给药方式、局部给药方式在一种眼用制剂中或通过p及入方式，在大约0.1到大约500毫克/7>斤体重的剂量范围内给药，根据具体药物的需要，可作为选择的剂量是每4到120小时在1毫克和1000毫克/剂量范围内。本方法包括J会药一种有岁丈量的化合物或^f匕合物组合物/人而实现理想的或所述的作用。典型地，本发明的药物组合物每日要给药大约l到大约6次，或作为选择，可以连续的，叙液。这一纟合药方式可以用于急性或慢性的治疗。可能结合药学赋形剂或载体从而产生单一剂量形式的活性成分的用量会根据被治疗的宿主和特定的治疗方式变化而变化。典型的制剂包含大约5%到大约95%的活性4匕合物(w/w)。估文为选4奪，这种制剂可以包含大约20%到大约80%的活性化合物。也可能需要比列举的剂量较低或较高的剂量。对于具体患者所釆用的具体的剂量和治疗方式耳又决于多种的因素，包括4吏用的具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状态、性别、日常饮食、给药次数、排泄速率、药物结合物、疾病、病况或症状的严重,I"生和病禾呈、患者乂t疾病、病况或症4犬的处J里、和治疗医生的判断。依据患者病况的改善情况，如果需要的话，给药维持剂量的本发明化合物、组合物或其结合物。随后，根据症状，当症状减轻到需要的水平时，可减少给药的剂量或频率，或同时减少给药的剂量和频率到能够维持^皮改善的病况的水平。然而，由于病症可能复发，患者可能需要长期的间歇治疗。当本发明的组合物包括具有这里描述的结构式的化合物与一个或一个以上其他治疗剂或预防剂的结合物时，化合物和其4也试剂应该以大约1到100%的剂量水平存在，在一种单独治疗方式中通常给药更优选大约5到95%的剂量。其他的试剂可以作为多次剂量方式中的一部分与本发明化合物分別给药。做为选择，那些试剂可以作为单一剂量形式，与本发明化合物一起混合在单一组合物中。通过将所述药物组合物混入饲并+或将所述药物组合物溶入养鱼的水中，本发明的药物组合物可以对鱼进行口月良给药，这种方法通常称为药浴。治疗鱼所需要的剂量依赖于不同的给药目的(预防或治病)和给药类型、被治疗的鱼感染的失见才莫和程度。通常，每公斤鱼体重每日一次或分成若干次给药5-1000毫克、优选20-IOO毫克的剂量。应该承认的是，上述指定的剂量只是一个大致范围，可以才艮据鱼的年龄、体重、疾病病况等等来减少或增加。除非另外规定，这里使用的所有科技术语具有的含义与本领域普通技术人员通常的理解相同。这里提到的所有出版物、专利、乂>布专利申请及其他参考文献通过引证在此全部并入本文。缩写方案和随后实施例中^f吏用的缩写代表CDI是指羰基二咪唑；dba是指二亚节基丙酮；dppb是指二苯基膦丁烷；DBU是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7;DEAD是指偶氮二曱酸二乙酯；DMAP是指二甲氨基晚咬；DMF是指二甲基曱酰胺；DPPA是指叠氮化二苯基;痒酰；EtOAc是指醋酸乙酯；EtOH是指乙醇；MeOH是指曱醇；Ms是指曱磺酸或0-S02-CF3;NaN(TMS)2是指双(三甲基硅烷基)氨基钠；NMMO是指N-甲基吗啉-N-氧化物；TEA是指三乙胺；THF是指四氢呋喃；TPP或PPh3是指三苯基膦；MOM是指甲氧基曱基；Boc是指t-丁氧基羰基；Bz是指苯甲酰；Bn是指苯甲基；Ph是指苯基；POPd是指二氢二氯双(二-#又—butylphosphinito-icP)4巴酸盐(n);TBS是指叔丁基二曱基硅；或TMS是指三甲基石圭。合成方法结合随后的合成方案图解，本发明的化合物以及过程将会被更好的理解，其中合成方案图解表明了本发明化合物的制备方法。其中Rp，U,V，W,X，Y和Z的定义如前所述。方案图解1-2描述了制备本发明化合物的方法。式VIII化合物是制备本发明化合物的一种很有用的起始材料，它可以用美国专利第6，878，691号和美国专利申请公开号2004/0053861中描述的方法从乙基琥珀酸红霉素酯中制的，所述文献通过引i正在jt匕并入本文。II所表示的化合物:"-叫方案图解1表示了通过使用合适的式A表示的取^羟胺将式VIII中的酮键转化成式(1-2)中的肟的方法来制备本发明化合物的过考呈，其中，A的定义如前所述。在多种溶剂中，酸包括但不仅限于，盐酸、磷酸、硫酸、对曱苯磺酸和吡。定对曱苯磺酸盐等等。另外，代表性的碱包括但不仅限于，三乙胺、嘧啶、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶等等。合适的溶剂包括:但不仅限于甲醇、乙醇、水、四氢吹喃、1,2-二曱氧基乙烷、乙酸乙酯等等。优选的反应在乙醇中进行，同时使用氯化氢K〉容液。反应温度通常是，<旦不<义限于，-20。C到40。C，反应时间为1到8小时，优选反应在0。C下进4亍。方案图解2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>方案图解2表示，在碱存在的条件下，通过用式R1-NCO的异氰酸盐或式Rl-C(O)Cl表示的酸性氯化物或烷基异氰酸盐处理可以4吏式(2-1)化合物转变为式(2-2)化合物，其中，所述石咸例如，<旦不<又限于，氩4b钠、氢4t钾、一又丁氧基4甲、氬氧化钾、KHMDS等等。反应通常在质子惰性溶剂中进行，所述质子惰性溶剂例如，-f旦不《又限于THF,DMSO,DMF或二氧杂环乙烷等等。反应温度在20。C到50。C范围内，优选的反应时间是5到20小时。作为选择，在25。C到80-C范围内，在质子惰性溶剂中，在石咸和耦合剂存在的条件下用式Rl-C(O)OH的酸处理式(2-1)化合物2到24小时，可以制得一些式(2-2)的酯化合物，其中，所述碱例如^f旦不仅限于，Et3N、嘧。定、DMAP;#禺合剂例如但不仅限于EDC，BOPCl，HATU等等；质子惰性溶剂例如但不仅限于二氯曱烷、二氯乙烷、THF、DMF、乙腈等等。式(2-1)化合物业可以被叔丁基烯丙基碳酸盐在钯催化剂和三氢化磷添加剂存在的情况下:f又代，生成烯丙基酯。实施例—方法，下面的实施例只是起到示意作用，并不作为对本发明范围的限制。对于本4页i或普通才支术人员来"i并，针对所7>开实施方案的多种改变和^，饰时显而易见的，在不脱离本发明4青神和所附权利要,i^保护范围的情况下，这些改变和^奮饰包括，〗旦不〗又限于，与本发明化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法相关的改变和^f务饰。在搅拌条件下，在大约30分钟内向1500ml的2-氨基-4—甲苯(157.6g,1.28mol)的EtOH溶液中加入溴化氢(135.00g,1.28mol)。在添加过考呈中，反应混合物变热，7jc浴^f吏反应混合物的温度下降到室温。在5-6小时后，减压蒸发反应溶剂。将残余物溶解在大约1500mlEtOAc中并用饱和的NaHC03(1.5L)洗涤。分离有机层并用无水MgS04干燥。除去溶剂并在真实施例l空条件下干燥，得到大约150g的淡棕色题目化合物，该化合物将#皮用于下一步骤。ESIMSm/e:149(M+H)+。过夜回流加热在2500ml无水曱苯中的琥珀酸肝(141.Ig，1.41mol)和70g(大约0.47mol)步骤Ia4匕合物(70g,0.47mol)。之后，力口入HATU(100g,0.26mol)和4一曱基吗啉(41.36ml,0.376mol),回;克加热所4寻混合4勿2—3小时。TLC显示主要的点是产品(Rf==0.35，丙酮己烷=1:2)。反应完全后，蒸发溶剂，将残余物溶解在大约2000ml的CH2Cl2t。用无水NaHC03洗涤溶液。之后，调整pH值到7-8,并用盐水洗涤，分离有才几相用MgS04干燥。过滤并除去-容剂，得到全屯白色的，针状结晶ESIMSm/e:231(M+H)+的题目化合物(98g)。向步骤lb所得化合物(44.37g，0.193mol)的CC14(1.5L)溶液中力口入NBS(4L16g，0.23mol)，之后，^)夺混合物力口热回流。分三次加入过氧化苯曱酰(0.75g)。回流24小时后，冷却反应到室温，用1.5LCH2Cl2稀释混合物。分离有才几相用4L饱和NaHC03洗涤两次，调整pH值到7-8。用无水MgS04千燥并在减压条件下除去溶剂，得到淡黄色的题目化合物(57.3g)，该4匕合物不用经过进一步纯化就可以直4妻用于下步反应。ESIMSm/e:309/311(M+H)+.步骤ld:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向步f艮lc化合物(57.3g,0.185mol)的450mlMeCN溶'液中力口入N—hydroxyphanthalimide(60.5Ig，0.371mol)和80ml的三乙胺。在50。C下搅拌混合物5小时并冷却到室温。向反应物中加入水(200ml)并过滤。得到浅黄色固体，收集该固体并用100mlMeOH和醚的比例为1:1的溶液洗涤。真空干燥，得到灰白色的题目化合物(48g)。ESIMSm/e:392(M+H)+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>室温下搅拌在500ml2M氨水甲烷溶液中的步骤ld化合物(39.1g,0.1mol)的混合物16小时，并过滤。浓缩滤出液，并用石圭月交(2MNH3在MeOH:CH2C12=5:95)纯化，生成题目化合物(17g，95%)。ESIMSm/e:180(M+H)+,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向在15ml的乙醇中的步骤ld所得化合物(215mg，1.2mmol)中加入1N的HCL(2ml)。将混合物冷却到0°C并加入式VIII化合物，其中X和Y与他们相附着的原子一起形成C=N-Ac，且U和V与^也们附着的原子形成C=O,Z=H,Rp=Ac且W=NMe2(711mg,1mmol)。在0。C下搅4半;、昆合物1小时并用々包和NaHC03(50ml)淬火。用乙酸乙酯(100ml)萃耳又并用盐水(100mlx2)洗涤。用无水Na2S04干燥并浓缩，产生粗品题目化合物(828mg，95%,作为肟和肟E/Z=4/1的混合物)，该4且品化合物不需进一步纯化即可用于下一步反应。ESIMSm/e:872(MH-H)+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>在60。C下4觉拌在15ml曱醇中的步骤lf化合物(828mg,0.95mmol)5小时。除去溶剂，剩余物用硅胶(2MNH3在MeOH/CH2C12=5/95中)纯化，产生题目化合物(765mg，97%,作为E/Z肟E/Z~4/1的混合物)。化合物进一步用HPLC分离，产生E-肟异构体(430mg)和Z-肟异构体(110mg)。E-將异构体ESIMSm/e:830(M+H)+.E-肝异构体13CNMR(125MHz5CDC13):5205.9,191.4，186.8,184.7，178.1,167.8，162.1,153.3,148.5，143.0，134.1,125.6，121.9，116.8,108.7，103.0,79.4，76.4，74.6,70.5，69.8，66.1，63.2,62.9，50.8，40.5,38.8,31.2,28.5,25.3，23.8,21.5，19.5,17,8，15.1,14.1,12.8.Z陽將异构体ESIMSm/e:830(M+H)+.Z-將异构体13CNMR(125MHz,CDC13):5206.2,184.7，176.9,169.3，163.0，155.9,148.5,143.2，133.6，121.6,116.7，108.5，103.0，79.5,79.0，76.7,76.2，75.8,70.5,70.2，69.7,66.1，58.2,53.7,51.0，45,3，40.5,39.7,39.0，36.9,28.5，25.5,23.4，21.5,20.3，19.6，17.3,15.7，14.5，12.9，12.0.才姿照美国专利第6，878，691中所描述的方法制备步骤2a的标题化合物，该专利通过引证在此并入本文。实施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>步骤2b:o1室温条件下，向在8ml乙腈中的步骤2a的化合物(711mg，1mmol)溶液中加入lNHC1(10ml)。在室温条件下搅拌混合物4小时，用々包和NaHC03(30ml)淬火。用乙酸乙酯(40ml)萃取并用盐水(40mlx2)洗涤有4几相。用无水Na2S04千燥后除去溶剂，剩余物用硅胶柱(己烷丙酮=1:1)纯化，产生标题化合物(330mg,49%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向溶于15ml乙醇的步骤2b所得化合物(215mg,1.2mmol)溶液中加入HC1(2ml)。冷却混合物至0。C并加入桥耳关的酮内酯，步骤2a的4b合物(670mg，1mmol)。在0。C下4觉4半;昆合物1小时并用饱和的NaHC03(50ml)淬火。用乙酸乙酯(100ml)萃取并用盐水(100mlX2)洗涤。经无水Na2S04干燥后浓缩，生成粗品标题化合物(764mg，92%,E/Z1/1).ESIMSm/e:831(M+H)+。.步骤2d:60。C下搅拌15ml步骤2c化合物(764mg，0.92mmol)溶于甲醇的溶液6小时。除去溶剂用石圭胶柱纯化(2MNH3inMeOH/CH2C12=5/95)生成标题化合物，此标题4b合物是E/Z肝异构体〉'昆合物(690mg，95%,E/Z1/1)。用HPLC进一步分离4b合物生成E-坊异构体(280mg)和Z-肟异构体(230mg)。E-將异构体ESIMSm/e:789(MH-H)+.E-肟异构体13CNMR(125MHz,CDC13):5218.5,205.6，191.7，168.0，162.0,152.8,148.6,143.0,134.0，122.1，117.0,108.7,103.3,79.3，79.0,76.5,75.8,74.5,70.5,69.8,66.1,63.0，61.5,51.0,47.0，46.2,40.5，39.5,39.3,28.5,23.5,21.4,20.0,18.6，18.0,14.6，14.2,12.6，12.2.Z-月亏异构体ESIMSm/e:789(M+H)+.Z-將异构体13CNMR(125MHz,CDC13):S215.0，205.7，169.6,162.2，156.2，149.0，142.8，131.4,124.8,116.3,109.7，102.5,79.9,78.7,76.3,76.2,70.5,69.7,66.1，59.2，50.8，46.3，45.7,40.5,40.0，39,1，28.5，23.1，21.6，19.7,18.5，17.2，14.5,13.1，12.9,11.8.实施例3才艮据方案图示1和2，可以制4寻具有下面式II结构的化合4勿:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>其中，A、Q和Z分别如表1的定义。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>实施例08<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>根据图示方案1，制得了具有式IX的本发明化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>才艮据图示方案1,可以制得具有式X的本发明化合物:其中，A、x和z分别如表in的定义。表m<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>在力口入HC1(1M，60mL,60mmol)之前，在0°C下，一边搅4半，一边用NaBH4(1.30g，34.23mmol)处理溶于异丙醇(100ml)中的5—溴代—2-p塞p分曱醇(13.08g,68.46mmol)1.5小时。在被分离(乙酸乙酯和饱和的NaHC03)之前，搅拌混合物0.5小时。用水、盐水洗涤有机相，然后干燥(Na2S04)。蒸发除去挥发物，真空干燥得到标题化合物(12.55g，95%)。在室温条件下，一边搅4半一边用NaH(95%,730mg,28.9mmol)处理溶于THF(80ml)中的步骤4a^ft合物(5.02g,26.00mmol)溶液50分钟。在加入n-BuLi(在正己》克中为1.6M，20mL,32mmol)前4夸反应物冷3卩到-78。C。在引入n-Bu3SnCl(17.6mL，65mmol)之前，在-78。C下维持混合物1小时。使混合物自然升温至室温，并搅拌过夜。蒸发除去挥发性物质并分离分离(乙酸乙酯和饱和的NaHC03)残余物。用水、盐水洗涤有才几相，然后干燥(Na2S04)。蒸发后进入色i普(石圭柱、正己烷/乙酸乙酯)从而得到标题化合物(4.51g,43%)。向250毫升圓底烧饼中加入2-氨基-6-溴化嘧啶(25.0g,0.144mol)和邻苯二曱酸酐(21.4g，0.144mol)。将敞口烧并瓦中的固体混合物(在緩慢通有氮气的情况下)加热到175。C并保持此温度一小时或直到无蒸发物产生。冷却到室温并真空千燥10小时，产生棕褐色固体形式的标题〗匕合物(产量100%)。乂于在PhMe(50ml)中的步骤4b4匕合物(4.50g,11.16mmol)、步骤4c化合物(3.72g，12.28mmol)和Pd(PPh3)4(645mg，0.56mmol)的混合物进4亍脱气，力口热到100。C并在N2条件下维持17小时，之后冷却至0。C。过滤收集不溶物并用PhMe洗涂，产生标题化合物(2.90g)。浓缩滤出物和洗出物，对残余物进行层析(石圭柱、正己烷/乙酸乙酯)从而得到标题化合物(O.20g)。ESIMSm/e:337(M+H)+。在0。C下，用亚石危酰氯(3.35mL，46.08mmol)处理步骤4d化合物(3.10g,9.22mmol)在二氯曱》克(50毫升)中的悬浮液。自然加热混合物至室温并搅拌16小时。蒸发除去挥发性物质。对残基进行脱气(CH2Cl2/饱和NaHC03)。用水、盐水洗涤有机相，然后干燥(Na2S04)。通过蒸发作用除去挥发性物质，并真空干燥得到标题化合物(3.253g,100%)。步骤4d:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>步骤4e:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>ESIMSm/e:355/357(M+H)+.步骤4f:在0。C下，向溶于DMF(20ml)的N-鞋基苯邻二甲酰亚胺(2.40g,14.7mmol)溶液中力口入NaH(95%，332mg,13.8mmol)。力口热至室温并4觉才半一'J、时。将此溶、液加入到溶于DMF(25毫升)的步骤4e化合物(3,25g,9.2mmol)的溶液中。在40。C下搅拌该混合物16小时，随后冷却至室温。用々包和NaHC03和水稀释。过滤收集不溶物。用饱和NaHC03和水洗涤，并干燥，生成标题化合物(3.930g，89%)。ESIMSm/e:482(M+H)十.步骤4g:4夸溶于methanolicammonia(2M，20mL，40mmol)中的步骤4f4b合4勿(1.00g,2.08mmol);f、'浮液力口^^至'J55。C纟,持2小时，随后冷却到室温。过滤收集不溶物并用MeOH洗涤。将结合的滤出物和洗出物蒸发除7jc，蒸发之后向剩余物中加入CH2C12溶解粗品标题化合物(548mg)。ESIMSm/e:222CM+H)+.式VIII化合物中，X和Y与他们所附着的原子一起是C=N-Ac,U=H,V=OH,Z=H,Rp=Ac和W=NMe2，在室温条4牛下4觉4半所述式VIII4t合物(356mg,0.50mmol)、2—乙酸他。定盐酸盐(174mg,1.0mmol)、1—(3—二曱氨基丙基)画3—ethylcabodiimide盐酸盐(EDCHCl，192mg,1.0mmol)、三乙胺(0.28mL，2.0mmol)和DMAP(10.0mg)在二氯曱烷(5.0毫升)中的混合物22小时，随后加入更多的乙酸p比口定盐酸盐(87mg,0.5mmol)和EDCHC1(192mg,1.0mmol)。另外搅拌3小时随后分离(乙酸乙酯和10%K2C03)。用水、盐水洗涤有机相，然后干燥(Na2S04)。通过蒸发除去挥发性物质，真空干燥得到黄色泡沫(450mg)状的粗品化合物。ESIMSm/e:832(MH國H)十.步骤4i:在-5。C下，向步骤4g粗品化合物(166mg，-0.62mmol)步骤在乙醇(5.0mL)和HC1(1M,2.5mL)的溶液中力口入步艰《4h的粗品化合物(最多450mg，0.5mmol)。在4觉拌一'J、时后，加入更多的步骤4g的粗品化合物(50mg，0.18mmol)。继续搅拌1小时随后分离(乙酸乙酯和饱和NaHC03)。用水、盐水洗涤有机相，然后干燥(Na2S04)。蒸发后残余物被层析(硅柱，正己烷/丙酮)得到比例为2:1的标题化合物(332mg,64%)混合物。室温条件下搅拌步骤4i化合物(100mg)在MeOH(3亳升)中的溶液70小时，随后蒸发产生标题化合物。通过HPLC分离两种桥联的將异构体。E國肟异构体ESIMSm/e:993(MH-H)+.13CNMR(CDC13,125MHz):184.6，178.0，172.5,170.4,158.0,153.9,153.2,151.0，149.1，145.4,141.8，138.1,136.6，127.5,124.4，123.7，122.3，109.1，106.7，103.0,82.3,79.4,78.5，78.3,76.4,75.0，70.8，70.5,69.1,65.4，63.1,62.4,43.8，42.7，40.4,39.9，38.3，36.8，35.8,29.7,29.2,25.1,23.2,21.0，19.9，19.1,17.5,15.0,14.3，12.1，9.0.Z-將异构体ESIMSm/e:993(M+H)+.13CNMR(CDC13,125MHz):184.4，176.6，173.7,170.2，158.0,156.1，153.9，151.1，149.1，145.5,141.2，138.1，136.6,128.0，124.4，123.8,122.3，109.1，106.7,103.0,83.3，80.2，79.0，77.7,77.5，75.8,70.8,70.6,70.5,69.1，65.4，58.7,43.2,40.3，39.1，38.5，36.5，36.0，29.7，29.2,25.2，22.7,21.1,20.1，19.6，16.8,15.4,14.6,11.3,9.1.实施例5.具有改进抗菌活性的化合物下面的表IV提供了美国专利第6,878，691号和美国专利申讳-7>开号2004/0053861中f斤述菌种的MIC凄丈:據。表中的数值为最小抑菌浓度(MIC),单位用jig/mL表示。MIC测定实-验如上所述。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表V提供了对葛兰氏阴性菌和抗性微生物具有改进的抗菌活性的本发明化合物的数据。表V中的值为最小抑菌浓度(MIC)，单位用吗/mL表示。表V<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>使用的专业知识。这里所4又述到的所有的美国专利以及7>布的或未公布的美国专利申请通过《I证在此全部并入本文。这里所叙述的所有公开的外国文献和外国专利申请通过引证在此全部并入本文。所有其它的/>开参考文章、文件、资料和科纟支文献通过引证在此全部并入本文。尽管本发明通过引用其优选的实施方案进行了具体的表示和描迷，本领域普通才支术人员应该理解，在不脱离所附4又利要求书限定的本发明范围的情况下，关于形式和内容的多种改变也包括在本发明范围内。权利要求1.下式表示的化合物或其外消旋物、对映异构体、结构异构体、盐、酯或前体药物，其中X和Y分别选自由氢、氘、卤素、R1或OR1，S(O)nR1，-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR3R4、-NR1S(O)nR2、-C(O)NR3R4、和-NR3R4所组成的组中；R1和R2分别独立的选自由氢，酰基，硅烷，取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团，取代的或未取代的芳基基团，取代的或未取代的杂芳基基团，或取代的或未被取代的杂环基团；R3和R4分别独立的选自由氢，酰基，取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团，取代的或未取代的芳基基团，取代的或未取代的杂芳基基团，或取代的或未被取代的杂环基团；或者可以与他们所附着的氮原子一起形成一种取代的或未被取代的杂环基或杂芳基环；或者X和Y与他们所附着的碳原子一起，选自由CO、C＝CHR1、C＝NR1、C＝NC(O)R1、C＝NOR1、C＝NO(CH2)mR1、C＝NNHR1、C＝NNHCOR1，C＝NNHCONR1R2、C＝NNHS(O)nR1、C＝N-N＝CHR1、C＝N-NO2、或C＝N-ONO所组成的组；U或V中的一个是氢，另一个独立的选自由R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)NR3R4、S(O)nR1，所组成的组中，或者，U和V与他们所附着的碳原子一起是C＝O；J或G中的一个是氢，另一个独立的选自由R1、或1、或NR3R4所组成的组中；或者J和G与他们所附着的碳原子一起选自由C＝O、C＝NR1、C＝NOR1、C＝NO(CH2)mR1、C＝NNHR1、C＝NNHCOR1、C＝NNHCONR1R2、C＝NNHS(O)nR1、或者C＝N-N＝CHR1所组成的组中；L选自由氢，取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、或取代的或未被取代的杂环基团；M是R1；W是NR3R4；Z是氢、烷基或卤素；Rp是氢、氢氧基保护基团或氢氧基前体药物基团；m是整数；且n是0、1、或2；A是其中Q′是N、CH或CF；X1是O、N、NR1、S、或CR5；Y1是O、N、NR1、S、CR5、或S；Z1是O、N、NR1、S、或CR5；R5独立的选自由氢、酰基、硅烷、取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团、取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、取代的或未被取代的杂环基团、NR3R4、OH、NHCOR1或NHCONH2所组成的组，且优选地是NH2或NHR1；附加条件是式I化合物不能选自具有下面结构式的化合物，在下面的结构式中，A、Q和Z如表A中的定义表A<tablesid="tabl0001"num="0001"></tables>2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，Xi和Rs如上述权利要求1中的定义'3.根据权利要求1所述的化合物，其中，A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，XI是O或S,且R5如之前权利要求1中的定义,4.根据权利要求1所述的化合物，其中A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，XI是O或S，且R5如之前4又利要求1中的定义。5.根据权利要求1所述的化合物，其中A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R5如之前4又利要求1中的定义。6.根据权利要求1所述的化合物，其中A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>7.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自表B中所表示的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>8.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物的结构式为式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，A、Q和Z^口表C的定义:表c<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>9.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物的结构式为式III:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>其中，RP、U、V、W、X、Y、L牙口Zi口之前4又利要,，1中的定义。10.根据权利要求9所述的化合物，其中化合物具有结构式IV:其中，Z和Rp如之前^又利要求1中的定义。11.根据权利要求9所述的化合物，其中化合物具有结构式V:其中，Z和Rp如之前4又利要求1中的定义。12.根据权利要求10所述的化合物，其中，Rp是氢，Z是氧。13.根据权利要求11所述的化合物，其中，Rp是氢，Z是氧。14.一种药物组合物，包括与药学上可接受的载体相结合的权利要求1所述化合物或其药学上可4妻受的盐、酯或前体药物。15.—种治疗需要治疗的患者体内细菌感染的方法，包括向所述患者给药一又利要求14所述的药物组合物。16.—种治疗需要治疗的患者体内炎症的方法，包括向所述患者给药4又利要求14所述的药物组合物。17.—种治疗需要治疗的患者体内嚢胞性纤维症的方法，包括向所述患者纟会药4又利要求14所述的药物组合物。18.式VI表示的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>VI或其外消旋物、对映异构体、结构异构体、盐、酯或前体药物，其中X、Y、L、W和Rp如之前的定义；B独立的选自氬、酰基、硅烷、取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团、取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、或取代的或未被取代的杂环基团。19.#4居4又利要求18所述的化合物，其中，该化合物用式VII表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，Rp3口4又利要求1中的定义。全文摘要本发明公开了式I化合物或其具有抗菌性质的药学上可接受的盐、酯或前体药物(见式I)。本发明进一步涉及包括上述化合物的药物组合物，这种药物组合物用于对需要抗菌治疗的患者给药。本发明还涉及通过给药包括本发明化合物的药物组合物治疗细菌感染的方法。本发明进一步包括制备本发明化合物的方法。文档编号C07H17/08GK101166749SQ200680013970公开日2008年4月23日申请日期2006年5月2日优先权日2005年5月4日发明者彭钰林,林·特玛·普汉,柯日新,牛德强,王国强,王燕春,玛瑞纳·伯萨耶克,苏安妮·纳卡吉玛,邱遥龄申请人:英安塔制药有限公司