用于治疗细胞因子疾病的4-氧代喹唑啉-3-基苯甲酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：用于治疗细胞因子疾病的4-氧代喹唑啉-3-基苯甲酰胺衍生物的制作方法用于治疗细胞因子疾病的4-氧代喹唑啉-3-基苯曱酰胺衍生物本发明涉及酰胺衍生物或其可药用盐，其可用作介导疾病的细胞因子的抑制剂(inhibitorsofcytokinemediateddisease)。本发明还涉及所述酰胺书T生物的制备方法、含有所述酰胺衍生物的药物组合物以及它们例如通过抑制介导疾病的细胞因子在治疗方法中的用途。在本发明中公开的酰胺衍生物是细胞因子例如肿瘤坏死因子(下文中称作TNF)如TNFa,以及白细胞介素(下文中称作IL)家族的各种成员例如IL-l、IL-6和IL-8生成的抑制剂。因此，本发明的酰胺^f汙生物可用于治疗其中过量产生细胞因子例如过量产生TNFa或IL-l的疾病或医学病症。已知细胞因子是由各种不同细胞例如单核细胞和巨噬细胞产生的，并且它们可以引起各种生理作用，认为这些生理作用在疾病或医学病症例如炎症和免疫调节中是重要的。例如，TNFa和IL-l已经涉及细胞信号级联放大，认为是引起疾病状态如炎性和变应性疾病和细胞因子诱导毒性反应的病因。另外还已知在某些细胞体系中，TNFot的产生优先于其它细胞因子的产生，同时介导其它细胞因子的产生。细胞因子水平异常还涉及例如生成具有生理活性的类花生酸(eicosanoid)如前列腺素和白细胞三烯、刺激蛋白水解酶如胶原酶的释放、通过例如刺激T-辅助细胞活化免疫系统、激活破骨细胞活性导致钙吸收、刺激蛋白聚糖由例如软骨中释放出来、刺激细胞增殖从而致血管生成。还认为，细胞因子涉及疾病状态例如炎性和变应性疾病如关节炎症(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和胃炎)、皮肤疾病(尤其是牛皮癣、湿疹和皮炎)和呼吸疾病(尤其是哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病和成人呼吸窘迫综合征)的发生和发展，并且还涉及各种心血管和脑血管疾病例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化斑形成、高血压、血小板聚集、心绞痛、中风、再灌注损伤、包括再狭窄和外周血管疾病在内的血管损伤、以及例如各种骨代谢障碍如骨质疏松症(包括老年性和绝经后骨质疏松症)、变形性骨炎(Paget'sdisease)、骨转移、高钙血症、曱状旁腺功能亢进、骨硬化、骨质疏松症和牙周炎以及可能伴发类风湿性关节炎和骨关节炎的骨代谢异常变化的发生和发展。产生过量的细胞因子同样涉及介导某些细菌、真菌和/或病毒感染例如内毒素性休克、败血症性休克和中毒性休克综合征的并发症，另外还涉及介导CNS手术或损伤的某些并发症，例如神经外伤和局部缺血性中风。细胞因子产生过量也涉及介导或加重牵涉软骨或肌肉吸收、肺纤维化、肝硬变、肾纤维化、在某些慢性疾病例如恶性疾病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中发现的恶病质、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤侵袭和肿瘤转移以及多发性硬化的疾病的发展。细胞因子产生过量还涉及疼痛。TNFoc在其抗体的临床研究中表现出的效力，为其在导致类风湿性关节炎的细胞信号级联放大中发挥主要作用提供了证据(TheLancet，1994，344,1125和BritishJournalofRheumatology,1995，34，334)。因此，认为细胞因子例如TNFa和IL-1是相当大范围的疾病和医学病预防、控制或治疗这类疾病和医学病症。不希望暗示在本发明中公开的化合物仅借助单一生物过程的作用而具有药理活性，认为所述酰胺化合物借助抑制酶p38激酶来抑制细胞因子的活性。p38激酶也被称作细胞因子抑制结合蛋白(下文中称作CSBP)和再活化激酶(下文中称作RK)，是促分裂原活化蛋白(下文中称作MAP)激酶家族中的一员，认为后者通过生理应激例如电离辐射、细胞毒性剂和毒素例如内毒素如细菌脂多糖以及各种药剂例如细胞因子如TNFa和1L-1激活，已知p38激酶使某些涉及酶促步骤级联的细胞内蛋白质磷酸化，从而导致细月包因子例如TNFa和IL-1的生物合成和分泌。G.J.Hanson在ExpertOpinionsonTherapeuticPatents,1997,7,729-733中已综述过已知的p38激酶抑制剂。已知p38激酶以-〖正实为p38a和p38p的同工型存在。在本发明中公开的酰胺衍生物是细胞因子例如TNF特别是TNFa和各种白细胞介素特别是IL-1生成的抑制剂。由国际专利申请WO00/55153已知，某些苯曱酰胺(benzamide)衍生物是细胞因子例如TNF和各种白细胞介素生成的抑制剂。公开的化合物之一是3-[5-(2-氯吡啶-4-基羰基氨基)-2-曱基苯基]-6-(4-曱基哌嗪-l-基)-3,4-二氢口奎口坐啉-4-酮。该文献没有公开在中央的6-甲基苯基核的3-位上带有异。恶唑基氨基羰基的酰胺衍生物。现在我们已经发现，这种化合物具有强的细胞因子抑制活性，并具有期望的药理活性分布。因此，需要这种化合物。本发明第一方面提供式I化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中m是0、1或2;R'是卤素、羟基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、C,—6烷基、C,—6烷氧基、C2—6烯基、Q-6炔基、C^烷酰基、C卜6烷硫基、C卜6烷基亚磺酰基(d-6alkylsulphinyl)、C,.6烷基磺酰基、羟基-C^烷氧基、氨基-(32—6烷氧基、氰基-C2—6烷氧基、C^烷基氨基-C2-6烷氧基、二-[CL6烷基]氨基-C2—6烷氧基、C,-6烷氧基-C2-6烷氧基、氨曱酰基-C,-6烷氧基、N-d-6烷基氨曱酰基-C^烷氧基、氨基-d—6烷基、C^烷基氨基-d-6烷基、二[d-6烷基]氨基-CL6烷基、氨曱酰基-d—6烷基、N-d—6烷基氨曱酰基-CL6烷基、羟基-C2—6垸基氨基、氰基-C2—6烷基氨基、闺代-(^2.6烷基氨基、氨基-Cw烷基氨基、d—6烷氧基-C2.6烷基氨基、C^烷基氨基-C2-6烷基氨基、二-[d-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基、杂芳基、杂芳基-C^烷基、杂芳氧基、杂芳基-C,—6烷氧基、杂芳基氨基(heteroarylamino)、杂环基、杂环基-(^-6烷基、杂环氧基(heterocyclyloxy)、杂环基-C^烷氧基和杂环基氨基，以及其中R'取代基中的任意芳基、杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卤素、C卜6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、Cw环烷基、C3—6环烷基-Cw烷基、Cw环烷基-d-6烷氧基、Cu，烷氧基、羧基、C"(,烷氧羰基、C,-6烷氧羰基-CL6烷基、N-C,-6烷基氨曱酰基、N，N-二-[Cu6烷基j氨曱酰基、C2-6烷酰基、氨基、Cw烷基氨基、二-[C^烷基]氨基、囟代-C卜6烷基、羟基-d—6烷基、CL6烷氧基-CL6烷基、氰基-Cw烷基、羧基-C"6烷基、氨基-Cw烷基、C^烷基氨基-C,-6烷基和二-[CL6烷基]氨基-C,—6烷基，以及基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基卤素、羟基、氨基、三氟曱基、三氟曱氧基、氧代、羧基、氨曱酰基、乙酰氨基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3_6环烷基、Q^环烷氧基、C,-6烷氧基、d-6烷基氨基、二-[C,-6烷基]氨基、羟基-Cw烷基、CL6烷氧基-CL6烷基、卣代-C"6烷基、d.6烷氧基-C2.6烷氧基、C,—6烷氧羰基、氨曱酰基、N-C卜6烷基氨曱酰基、N,N-二-[CL6烷基]氨曱酰基、6烷基磺酰基、CL6烷基氨磺酰基、杂芳基、杂芳基-d—6烷基、杂环基和杂环氧基，以及其中R1取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个氧代(oxo)或硫代(thioxo)取代基；W是卤素、三氟曱基或Q-6烷基；113是氢、卣素或C,—6烷基；和R"是异噁唑基，且R"可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、羟基、氨基、Cw烷基、0:2.6烯基、(32.6炔基、Cw烷氧基、C,—6烷基氨基和二-[d—6烷基]氨基。在本说明书中，术语C,—6烷基包括直链和支链烷基例如丙基、异丙基和叔丁基。对单独的烷基例如"丙基"而言仅特指其直链形式，对单独的支链烷基例如"异丙基"而言仅特指其支链形式。在本说明书中，术语Cv6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基。对单独的环烷基例如"环戊基"而言仅特指其5-元环形式。应当理解，只要上述某些式I化合物由于一个或多个不对称碳原子而可以以光学活性或外消旋形式存在，那么本发明在其定义中包括任意的具有抑制细胞因子、特别是TNF性质的任意这类光学活性或外消旋形式。通过本领域熟知的有机化学标准技术，例如通过由光学活性原料合成或经外消旋形式拆分，可以完成光学活性形式的合成。类似地，使用在下文中提到的标准实验室技术，可以评价对TNF的抑制活性。前面提到的一般性基团的适宜涵义包括下面给出的涵义。对于R1当其是芳基时的适宜含义为例如苯基、茚基、茚满基(indanyl)、萘基、四氢萘基或芴基，优选为苯基。对于R1当其是杂芳基时的适宜涵义为例如芳族5-或6-元单环、9-或10-元双环或13-或14-元三环，各自具有至多5个选自氧、氮和硫中的环杂原子，例如吹喃基、吡咯基、p塞吩基、嚅唑基、异嚅唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异p塞唑基、嗝二唑基、p塞二唑基、三唑基、四唑基、p比咬基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3,5-三氮烯基(l，3，5-triazenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、苯并逸吩基、苯并"恶唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、p引峻基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、呻唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S，S-二氧代二苯并p塞吩基、咕吨基、二苯并-l,4-二嗜英(dibenzo-l，4-dioxinyl)、吩噻嚅基、吩喁嗪基、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基，优选为呋喃基、噻吩基、-恶唑基、异-恶唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒溱基、嘧啶基、吡。秦基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并嗜唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、。f唑基、二笨并呋喃基、二笨并噻吩基或貼吨基，更优选为呋喃基、p塞吩基、异哺唑基、噻唑基、吡啶基、笨并噻吩基、苯并呋咱基、喹啉基、。f唑基、二苯并呋喃基或二苯并。塞吩基。对于R1当其是杂环基时的适宜涵义为例如非芳族饱和或部分饱和3-至10-元单环或双环或者5-至7-元单环，各自具有至多5个选自氧、氮和硫中的杂原子，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氪口比喃基、他咯啉基、他咯烷基、咪唑啉基、n米唑烷基、叶匕唑啉基、外匕唑烷基、1,1-二氧异噻唑烷基(l，l-dioxidoisothiazolidinyl)、吗啉基、硫吗啉基、四氢-l,4-噻。秦基、1,1-二氧代四氢-1,4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、"泉。秦基、高艰口秦基(homopiperazinyl)、二氢口比口定基、四氬吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基或者它们的苯并衍生物，例如2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)和异苯并二氢吡喃基(isochromanyl),优选为氮杂环丁坑-l-基、3-吡咯啉-l-基、吡咯烷-卜基、吡咯烷-2-基、1，1-二氧异噻唑烷-2-基(1，2-dioxidoisothiazolidin-2-yl)、吗啉代、1,1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高旅。定-l-基、。底咬子基、哌嗪-l-基或高哌嗪-l-基。对于带有1或2个氧代或硫代取代基的这类基团的适宜涵义为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。对于R1取代基当其是C3—6环烷基时的适宜涵义为例如饱和单环3-至6-元碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丙基、环戊基<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>杂环基丙基；对于杂环基-C,—6烷氧基杂环基曱氧基和2-杂环基乙氧基；对于C2—6烷酰氧基乙酰氧基和丙酰氧基；对于d—6烷酰氨基曱酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基；对于Cw烷氧羰基-d-6烷基曱氧羰基曱基、乙氧羰基曱基、叔丁氧羰基曱基、1-曱氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-曱氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-曱氧羰基丙基和3-乙氣羰基丙基；式I化合物的合适的可药用盐例如具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，如与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、半富马酸(hemifumaric)、琥珀酸、半琥珀酸(hemisuccinic)、扁桃酸、甲磺酸、二曱磺酸、乙烷-l，2-磺酸、苯磺酸、水杨酸或4-曱苯磺酸的酸加成盐。m、R1、R2、W和W的其它涵义如下。如果适合的话，这些涵义适用于在上文或下文中定义的所有定义、权利要求或实施方案。m是0、1或2。m是1或2。曰im疋1。曰，m疋2。R'是卤素、羟基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、C卜6烷基、C卜6烷氧基、C2—6烯基、C2—6炔基、Cw烷酰基、d—6烷硫基、C"6烷基磺酰基、羟基-C2—6烷氧基、氨基-C2—6烷氧基、氰基-C2-6烷氧基、CL6烷基氨基-C2-6烷氧基、二-[CV6烷基]氨基-(32-6烷氧基、Cl6烷氧基-C2-6烷氧基、二[Cw烷基]氨基-C^烷基、氨甲酰基-CL6烷基、杂芳基-Cw烷基、杂芳基-Q—6烷氧基、杂环基、杂环基-d—6烷基、杂环氧基和杂环基-C-6烷氧基，以及其中R'取代基中的任意杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卣素、C,-6烷基、Q-6环烷基-d-6烷基、C3—6环烷基-C,-6烷氧基、C,—6烷氧基、C,-6烷氧羰基、cl6烷氧羰基-Cw烷基、N-C,-6烷基氨曱酰基、N，N-二-[C,-6烷基]氨曱酰基、C2—6烷酰基、氨基、C,-6烷基氨基、二-[C,—6烷基]氨基、卣代-CL6烷基、羟基-C,-6烷基、C^烷氣基-C,-6烷基、氰基-CL6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳或氮原子的CIl3基团的任意上述R'取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基卣素、羟基、三氟曱基、氧代、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3—6环烷基、CL6烷氧基、d-6烷基氨基、二-[C,-6烷基]氨基、羟基-d.e烷基、CV6烷氧基-CL6烷基、由代-CL6烷基、Cw烷氧羰基、杂芳基、杂芳基-Q—6烷基、杂环基和杂环氧基，以及其中W取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个氧代或硫代取代基。R'是囟素、羟基、C，-6烷氧基、C2-6烯基、C2—6炔基、C2—6烷酰基、Cm烷硫基、C"6烷基磺酰基、氨基《2.6烷氧基、C,.6烷基氨基-C2.6烷氧基、二-[C,.6烷基]氨基-C2.6烷氧基、二[Cu6烷基]氨基-CL6烷基、氨曱酰基-CL6烷基、杂芳基-C卜6烷基、杂环基、杂环氧基和杂环基-C,-6烷氧基，以及其中R'取代基中的任意杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、囟素、d—6烷基、C3-6环烷基-C,-6烷基、C3—6环烷基-C,.6烷氧基、C,—6烷氧基、cl6烷氧羰基-Cb6烷基、N-C,—6烷基氨曱酰基、N，N-二-[Cw烷基]氨曱酰基、卣代-Cw烷基、羟基-Cw烷基、d，6烷氧基-d—6烷基、氰基-Ci-6烷基，以及基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基卤素、羟基、三氟曱基、Q-6烷基、Cw环烷基、C^烷氧基、二-[C,，6烷基]氨基、d-6烷氧基-d—6烷基、C,—6烷氧羰基、杂芳基-C卜6烷基、杂环基和杂环氧基。R'是卤素、羟基、Cw烷氧基、C2—6烯基、C2-6炔基、<22-6烷酰基、C,_6烷硫基、d—6烷基磺酰基、氨基-c^烷氧基、cw6烷基氨基-(:2.6烷氧基、二-[C,.6烷基;i氨基-C2.6烷氧基、二[C,.6烷基]氨基-C,.6烷基、氨甲酰基-CY6烷基、杂芳基-d—6烷基、杂环基、杂环氧基和杂环基-CL6烷氧基，以及其中W取代基中的任意杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卣素、d—6烷基、C3.6环烷基-C!.6烷基、C3—6环烷基-C,-6烷氧基、C"6烷氧基、CL6烷氧羰基-Cw烷基、N-d—6烷基氨曱酰基、N,N-二-[C!—6烷基]氨曱酰基、卣代-Cw烷基、羟基-C,—6烷基、d，6烷氧基-Cw烷基、氰基-CL6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳或氮原子的CH3基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基卤素、羟基、三氟曱基、d—6烷基、C3—6环烷基、Cw烷氧基、二-[C,—6烷基]氨基、d-6烷氧基-CL6烷基、CL6烷氧羰基、杂芳基-C，—6烷基、杂环基和杂环氧基。R'是氟、氯、溴、碘、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、曱硫基、乙硫基、曱磺酰基、乙磺酰基、2-氨基乙氧基、2-氨基-1-曱基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-曱基丙氧基、2-曱基氨基乙氧基、2-曱基氨基-1-曱基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二曱基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二曱基氨基-2-曱基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、二曱基氨基曱基、二乙基氨基曱基、1-二曱基氨基乙基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、氨曱酰基曱基、1-氨曱酰基乙基、2-氨曱酰基乙基、3-氨曱酰基丙基、杂芳基甲基、杂芳基乙基、杂环基、杂环氧基、杂环基曱氧基和2-杂环基乙氧基，以及其中W取代基中的任意杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、丙基、异丙基、环丁基曱基、环丙基曱基、环丁基曱氧基、环丙基曱氧基、乙酰基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、曱氧羰基曱基、乙氧羰基曱基、叔丁氧羰基曱基、1-曱氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-曱氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-曱氣羰基丙基、3-乙氧羰基丙基、N-曱基氨曱酰基、N-乙基氨曱酰基、N-丙基氨曱酰基、N，N-二曱基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨曱酰基、N,N-二乙基氨曱酰基、氟曱基、氯曱基、溴曱基、二氟曱基、二氯曱基、二溴曱基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羟曱基、2-羟基乙基、l-羟基乙基、3-羟基丙基、曱氧基甲基、乙氧曱基、1-曱氧基乙基、2-曱氧基乙基、2-乙氧乙基和3-曱氧丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、l-氰基乙基、3-氰基丙基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳或氮原子的CH3基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基氟、氯、溴、碘、羟基、三氟曱基、曱基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二曱基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-曱基氨基、曱氧基曱基、乙氧曱基、1-曱氧基乙基、2-曱氣基乙基、2-乙氣乙基、3-曱氧丙基、曱氧羰基，乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、杂芳基曱基、杂芳基乙基、杂环基和杂环氧基。R1是氟、氯、溴、碘、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、曱硫基、乙硫基、曱磺酰基、乙磺酰基、2-氨基乙氧基、2-氨基-l-曱基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、2-曱基氨基乙氧基、2-曱基氨基-1-曱基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二曱基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二曱基氨基丙氧基、2-二曱基氨基-2-甲基乙氧基、3-二曱基氨基丙氧基、二甲基氨基曱基、二乙基氨基曱基、1-二甲基氨基乙基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、氨曱酰基曱基、1-氨曱酰基乙基、2-氨曱酰基乙基、3-氨曱酰基丙基、哌啶基曱基、哌啶基乙基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、二氢吡咬基、四氢吡咬基、二氢嘧咬基或四氢嘧咬基、哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、吗啉基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、哌啶基乙氣基、氮杂环丁烷基乙氧基，以及其中R'取代基中的任意杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、丙基、异丙基、环丁基曱基、环丙基曱基、环丁基曱氧基、环丙基曱氧基、乙酰基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、曱氧羰基曱基、乙氧羰基甲基、叔丁氧羰基曱基、1-曱氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-曱氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-曱氧羰基丙基、3-乙氧羰基丙基、N-曱基氨甲酰基、N-乙基氨曱酰基、N-丙基氨曱酰基、N，N-二曱基氨曱酰基、N-乙基-N-曱基氨曱酰基、N,N-二乙基氨曱酰基、氟曱基、氯曱基、溴曱基、二氟曱基、二氯甲基、二溴曱基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羟曱基、2-羟基乙基、l-羟基乙基、3-羟基丙基、曱氧基曱基、乙氧曱基、1-曱氧基乙基、2-曱氧基乙基、2-乙氧乙基和3-曱氧丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、l-氰基乙基、3-氰基丙基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳或氮原子的CI13基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、曱基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二曱基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-曱基氛基，曱氧基曱基、乙氧曱基、1-曱氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧乙基、3-曱氧丙基、曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、哌啶基曱基、哌啶基乙基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、二氢吡啶基、四氢吡咬基、二氢嘧咬基、四氢嘧。定基、哌啶基氧基和吡咯烷基氧基。R1是氨基-C2.6烷氧基、d.6烷基氨基-C2.6烷氧基、二-[C,.6烷基]氨基-C2.6烷氧基、氨基-C2—6烷基氨基、C,.6烷基氨基-C2.6烷基氨基、二-[C卜6烷基l氨基-C^烷基氨基、芳基、芳基-C^烷基、芳基-Cw烷氧基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基-C,，6烷基、杂芳氧基、杂芳基-d—6烷氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C,，6烷基、杂环氧基、杂环基-d-6烷氧基或杂环基氨基，以及其中W取代基中的任意芳基、杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卤素、Cw烷基、C2-6烯基、(32.6炔基、C3-6环烷基、C3—6环烷基-C,-6烷基、C3-6环烷基-d-6烷氧基、C,—6烷氧基、羧基、Cm烷氧羰基、C卜6烷氧羰基-CL6烷基、N-Cw烷基氨曱酰基、N，N-二-[Cw烷基]氨曱酰基、C2—6烷酰基、氨基、C,，6烷基氨基、二-[d—6烷基]氨基、卣代-C,-6烷基、羟基-C,-6烷基、C,-6烷氧基-C,-6烷基、氰基-C,—6烷基、羧基-C,—6烷基、氨基-C卜6烷基、Cw烷基氨基-Cw烷基和二-[C"烷基]氨基-C卜6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH;基团的任意上述R'取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基'.羟基、氨基、C,—6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、d-6烷基氨基和二-[C^烷基]氨基，以及其中R1取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个氧代或硫代取代基。W是芳基、芳基-C!-6烷基、芳基-Cw烷氧基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基-C,—6烷基、杂芳氧基、杂芳基-d—6烷氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C,-6烷基、杂环氧基、杂环基-Cw烷氧基或杂环基氨基，以及其中R'取代基中的任意芳基、杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卣素、C,-6烷基、C^烯基、C^炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C卜6烷基、C3—6环烷基-C,，6烷氧基、C,"，烷氧基、羧基、CY6烷氧羰基、Cw烷氧羰基-C,.6烷基、N-CL6烷基氨甲酰基、N,N-二-[d-(,烷基J氨曱酰基、C2-6烷酰基、氨基、Q-6烷基氨基、二-[C,-6烷基]氨基、卣代-C!-6烷基、羟基-d—6烷基、CL6烷氧基-C"6烷基、氰基-C^烷基、羧基-d—6烷基、氨基-Cw烷基、C,.6烷基氨基-d.6烷基和二-[d.6烷基]氨基-C"烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R^取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基羟基、氨基、Cw烷基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、d.6烷氧基、C"6烷基氨基和二-[d-6烷基]氨基，以及其中R1取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个氧代或硫代取代基。R1是氨基-C、6烷氧基、CV6烷基氨基-C^烷氧基、二-[C"6烷基]氨基-C2-6烷氧基、氨基-C^烷基氨基、C,-6烷基氨基-C2-6烷基氨基或二-[C^烷基]氨基-C2—6烷基氨基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基羟基、氨基、6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、d-6烷基氨基和二-[d-6烷基]氨基。Ri是杂环基、杂环基-d—6烷基、杂环氧基、杂环基-C,—6烷氧基或杂环基氨基，以及其中RU又代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卣素、d—6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—6环烷基、(33.6环烷基-C,，6烷基、C3—6环烷基-C,，6烷氧基、C,-6烷氧基、羧基、C,—6烷氧羰基、d_6烷氧羰基-C卜6烷基、N-C,—6烷基氨曱酰基、N，N-二-[C,-6烷基]氨曱酰基、C2.6烷酰基、氨基、C卜。烷基氨基、二-[C,v坑基]氨基、卣代-C^烷基、羟基-Cw、烷基、d-6烷氧基-C卜6烷基、氰基-d—6烷基、羧基-C"(、烷基、氨基-C"(、烷基、CL6烷基氨基-Cu6烷基和二-[C卜6烷基]氨基-C卜6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述Ri取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基羟基、氨基、C,—6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、d-6烷氧基、C"6烷基氨基和二-[d—6烷基]氨基。Ri是杂环基、杂环氧基或杂环基-d-6烷氧基，以及其中Ri取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卤素、Cw烷基、02.6烯基、C^炔基、Cw环烷基、(33.6环烷基-C,-6烷基、C3-6环烷基-d-6烷氧基、C卜6烷氧基、羧基、Q—6烷氧羰基、d-6烷氧羰基-C,，6烷基、N-C,-6烷基氨曱酰基、N,N-二-[C,-6烷基]氨曱酰基、C2.6烷酰基、氨基、Q，6烷基氨基、二-[C^烷基]氨基、面代-Cw烷基、羟基-d.6烷基、CL6烷氧基-Cw烷基、氰基-C卜6烷基、羧基-Cw烷基、氨基-C6烷基、C,.6烷基氨基-C^烷基和二-[C卜6烷基]氨基-C,-6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R'取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基羟基、氨基、C,-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、d-6烷氧基、CL6烷基氨基和二-[d—6烷基]氨基。Ri是杂环基或杂环氧基，以及其中W取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卤素、CL6烷基、(32.6烯基、(:2.6炔基、(33.6环烷基、C3—6环烷基-C"烷基、C3—6环烷基-CL6烷氧基、Cw烷氧基、羧基、Cw烷氧羰基、d-6烷氧羰基-C,—6烷基、N-C,-6烷基氨曱酰基、N，N-二-[d-6烷基]氨曱酰基、C2-6烷酰基、氨基、C,—6烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、囟代-Cw烷基、羟基-C,.6烷基、C,—6烷氧基-C,—6烷基、氰基-d—6烷基、羧基-d—6烷基、氨基-Cw烷基、C,—6烷基氨基-C,—6烷基和二-[C卜6烷基]氨基-C卜6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH;基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基羟基、氨基、C,—6烷基、02-6烯基、C^炔基、C,-6烷氧基、C,—6烷基氨基和二-[d—6烷基]氨基。R'是非芳族饱和或部分饱和3-至10-元单环或双环或者5-至7-元单环，各自具有至多5个选自氧、氮和硫中的杂原子，以及其中W取代基中的任意基团可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卤素、C,—6烷基、02.6烯基、C2—6炔基、C3—6环烷基、C3—6环烷基-d.6烷基、C3-6环烷基-CL6烷氧基、Ct—6烷氧基、羧基、Cw烷氧羰基、Cw烷氧羰基-CL6烷基、N-d—6烷基氨曱酰基、N,N-二-[C,-6烷基]氨曱酰基、(32-6烷酰基、氨基、Cu6烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、卣代-C,-6烷基、羟基-C,.6烷基、Cw烷氧基-C卜6烷基、氰基-C"烷基、羧基-C,-6烷基、氨基-C卜6烷基、CL6烷基氨基-Cw烷基和二-[C,-6烷基]氨基-C,.6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基羟基、氨基、CL6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、C,.6烷氧基、d—6烷基氨基和二-[Cu6烷基]氨基。R/是杂环基或杂环氧基，以及其中R1取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基Cw烷基、C3-6环烷基-CL6烷基、d-6烷氧羰基、CL6烷氧羰基-d-6烷基和羟基-CL6烷基。R'是吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌溱基，以及其中R'取代基中的任意基团可以任选带有l或2个选自下述的取代基羟基、卤素、C卜6烷基、C2-6烯基、(^.6炔基、C3—6环烷基、C3.6环烷基-C卜6烷基、C3.6环烷基-C,.6烷氧基、C,-6烷氧基、羧基、C卜6烷氧羰基、C,—6烷氧羰基-Cw烷基、N-d-6烷基氨曱酰基、N，N-二-[d-6烷基]氨曱酰基、C2—6烷酰基、氨基、Cw烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、囟代-CL6烷基、羟基-C,.6烷基、Cw烷氧基-d-6烷基、氰基-d—6烷基、羧基-Q-6烷基、氨基-C卜6烷基、C,.6烷基氨基-d.6烷基和二-[C^烷基]氨基-Cw烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基羟基、氨基、d，6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、d.6烷氧基、Cw烷基氨基和二-[C^烷基]氨基。R1是吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，以及其中R'取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基C,—6烷基、C3-6环烷基-C,-6烷基、C,—6烷氧羰基、C"6烷氧羰基-C^烷基和羟基-C,—6烷基。R'是哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，以及其中R"取代基中的任意基团可以任选带有l或2个选自下述的取代基曱基、乙基、丙基、异丙基、环丙基曱基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基曱基和2-羟基曱基。W是4-曱基哌嗪-l-基。W是卤素、三氟曱基或C,—6烷基。!^是三氟甲基或d-6烷基。W是C卜6烷基。W是三氟曱基或曱基。W是曱基。R3是氬、卣素或C,.6烷基。R"是氢或卣素。Rs是氢或氯。R3是氯。R3是氢。R"是异噁唑基，以及R"可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、羟基、氨基、Cw烷基、C2—6烯基、(:2.6炔基、Cw烷氧基、c^烷基氨基和二-[Cw烷基]氨基。R"是异p恶唑基，以及R"可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、C^烷基、C^烷氧基、Cj.6烷基氨基和二-[d.6烷基]氨基。R"是异。恶唑基，以及W可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代卤素和C"6烷基。R"是异。恶唑-3-基或异口恶唑-5-基，以及R4可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代卣素和C^烷基。R4是异。恶唑-3-基或异。恶唑-5-基。本发明具体的新化合物包括例如式I的酰胺衍生物、或其可药用盐，其中(a)m是1;W是杂环基、杂环基-CL6烷基、杂环氧基、杂环基-d—6烷氧基或杂环基氨基，以及其中R'取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卣素、Cw烷基、(^.6烯基、(22.6炔基、C3—6环烷基、C3—6环烷基-C卜6烷基、C3-6环烷基-C,—6烷氧基、d.s烷氧基、羧基、CL6烷氧羰基、d.6烷氧羰基-C,-6烷基、N-C,-6烷基氨曱酰基、N，N-二-[C,—6烷基]氨曱酰基、C2-6烷酰基、氨基、C卜6烷基氨基、二-[C,—6烷基]氨基、卣代-Cw，烷基、羟基-Cw烷基、C,-6烷氧基-C,—6烷基、氰基-d—6烷基、羧基-C,—(，烷基、氨基-C卜6烷基、C卜6烷基氨基-C卜6烷基和二-[C,.6烷基]氨基-C，.6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R'取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基羟基、氨基、Cw烷基、(32.6烯基、C2—6炔基、d-6烷氧基、CL6烷基氨基和二-[CL6烷基]氨基；W是三氟曱基或曱基；R是氢或氯；和R"是异"恶唑基，以及W可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、羟基、氨基、C,-6烷基、Cw烯基、C2—6炔基、C卜6烷氣基、C卜6烷基氨基和二-[C，—6烷基]氨基。(b)m是l;R'是杂环基或杂环氧基，以及其中R'取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卤素、Cw烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—6环烷基、Q-6环烷基-Cw烷基、C3.6环烷基-C,.6烷氧基、CL6烷氧基、羧基、Cw烷氧羰基、d-6烷氧羰基-C)—6烷基、N-Q-6烷基氨曱酰基、N，N-二-[d-6烷基]氨曱酰基、C2.6烷酰基、氨基、C^烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、卣代-Cw烷基、羟基-d.6烷基、C,-6烷氧基-CV6烷基、氰基-d—6烷基、羧基-C,-6烷基、氨基-d—6烷基、6烷基氨基-C,.6烷基和二-[C,.6烷基]氨基-d.6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH;基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基羟基、氨基、C卜6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、CN6烷氧基、Cu6烷基氨基和二-[d—6烷基]氨基；W是甲基；R是氢；和W是异嚅唑基，以及W可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代卤素和C,—6烷基。(c)m是1;W是杂环基或杂环氧基，以及其中R'取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基C卜6烷基、C3—6环烷基-C，—6烷基、C,—6烷氧羰基、C,-6烷氧羰基-C」-6烷基和羟基-C"6烷基；W是曱基；W是氢；以及RA是异嚅唑-3-基或异嚅唑-5-基。/j人曰i.(d)m是1;R'是吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌啶氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌溱基，以及其中R'取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基Cw烷基、C3-6环烷基-cl6烷基、cl6烷氧羰基、CL6烷氧羰基-Cw烷基和羟基-C"烷基；W是曱基；W是氢；以及W是异^唑-3-基或异嚅唑-5-基。特别优选的本发明化合物为例如>4-异。恶唑-3-基-4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基1笨甲酰胺；N-异。恶唑-5-基-4-曱基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基〗苯曱酰胺；3-[6-(4-异丙基哌。秦-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-异。恶唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-(4-乙基哌噪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-异噁唑-3-基-4-曱基笨曱酰胺；3-[6-(4-(2-曱氧基乙基)哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-异。恶唑-3-基-4_曱基苯曱酰胺；N-异。恶唑-3-基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]笨曱酰胺；3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-,异。恶唑-3-基—4—曱基苯甲酰胺；3-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-iV-异噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-[4-(环丙基曱基)哌溱-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-iV-异。恶唑-3-基-4-曱基苯甲酰胺；4-曱基-#-(5-曱基异碌、唑-4-基)-3-[6-(4-曱基哌口秦-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//>基]苯曱酰胺；3-[6-{2-[异丙基(曱基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-7V-异。恶唑_3-基-4-曱基苯曱酰胺；W-异。恶唑-3-基-4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺；1异。恶唑-3-基-4-甲基-3-[6-[2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-4-氣代p奎唑啉-3(47/)-基]苯曱酰胺(AMsoxazol-3-yl-4-methyl-3-[6-[2-(l，4-oxazepan-4陽yl)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4^/)-yl]benzamide);3-[6-[4-(环丁基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-^-异。恶唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-{2-[二甲氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4/Z)-基]-7V-异。恶唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-{[(^)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-7V-异碌、唑—3-基-4-曱基苯曱酰胺；和#-异碌、唑-3-基-4-曱基-3-[6-(吗啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺；或其可药用盐。式I化合物或其可药用盐可以通过任何一种适用于制备其化学相关化合物的已知方法制备。合适的方法通过例如在W()00/55153中举例说明。当用于制备式I的新化合物时，这样的方法作为本发明另一特征提供且通过下面的代表性方法的变化形式加以举例说明，其中除非另外指出，R'、R2、113和114具有在上文中定义的任意含义。通过有机化学的标准方法，可以获得必需的起始原料。结合下面的代表性方法变化形式，同时在之后的实施例范围内，描述了这类起始原料的制备。或者，通过与那些例举方法类似的方法也可以获得必需的起始原料，这些落入有机化学家的普通技术范围内。(a)式I化合物或其可药用盐可以通过使式II的N-苯基-2-氨基苯曱酰胺与式III的羧酸或其反应活性衍生物反应而制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中可变的基团如上文中所定义，且必要时对任何官能基团进行保护，和(i)除去任何保护基团；和(ii)任选形成可药用盐。式III羧酸的合适反应活性衍生物为例如酰卣，如通过该酸和无才几酰基氯(inorganicacidchloride)如亚硫酰二氯反应形成的酰氯；混合酸酐，例如通过该酸和氯甲酸酯如氯曱酸异丁酯反应形成的酸酐；活性酯，例如通过该酸和酚如五氟苯酚反应、与酯如三氟乙酸五氟苯基酯反应或与醇如N-羟基苯并三唑反应形成的酯；酰叠氮(acylazide)，例如通过该酸与叠氮化物如二笨基膦酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基腈化物，例如通过该酸与腈化物如二乙基膦酰基腈化物反应形成的腈化物；或者该酸与碳二亚胺如二环已基碳二亚胺反应形成的产物。优选的式III羧酸的反应活性衍生物为例如式in羧酸对应的原酸的酯，例如三烷基酯如三曱基酯或三乙基酯。对于R为氢的式III的羧酸，合适的原酸酯为原曱酸三乙酯，对于113为曱基的式III的羧酸，合适的原酸酯为原乙酸三乙酯。上述反应通常可以在合适的碱例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或者有机金属碱例如烷基锂如正丁基锂、或二烷基氨基锂如二-异丙基氨基锂(lithiumdi-isopropylamide),或者例如有机胺如吡啶、2，6-二曱基吡啶、三曱基。比咬(collidine)、4-二曱基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下进行。上述反应也可以在合适的酸例如无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸存在下方便地进行。上述反应还优选在合适的惰性溶剂或稀释剂例如曱醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二曱氧基乙烷、N，N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、二曱亚砜或丙酮中，在例如0-150。C范围，适宜地在或接近75'C的温度进行。保护基团通常可以选自描述在有关文献中的或者熟练化学家已知的适合用于保护所考虑基团的任意基团，并且可以按照常规方法引入。保护基团可以通过如有关文献中描述的或者熟练化学家已知的适合用于除去所考虑保护基团的任何常规方法除去，选择这样的方法是为了进行保护基团的脱除，同时使分子中其它位置上的基团受到最小的干扰。为方便起见，下面给出了保护基团的具体实例，其中"低级"例如在低级烷基中是指优选适用于具有1-4个碳原子的基团。应当理解这些实例并非穷举性的。下面给出了用于除去保护基团的方法的具体实例，同样并非穷举性的。未具体提及的保护基团的用途及脱保护基团的方法当然落入本发明范围内。羧基保护基团可以为形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇或者形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链d.,2烷基(例如异丙基、叔丁基)、低级烷氧基低级烷基(例如曱氧基曱基、乙氧曱基、异丁氧曱基)、低级脂肪酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基曱基、丙酰氧基曱基、丁酰氧基曱基、新戊酰氧基曱基)、低级烷氧羰基氧基低级烷基(例如1-曱氧基羰氧基乙基、l-乙氧基羰氧基乙基)、芳基低级烷基(例如千基、对-曱氧基节基、邻-硝基千基、对—硝基千基、二笨曱基和2-苯并[c]呋喃酮基)、三(低级烷基)曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基甲硅烷基)、三(低级烷基)曱硅烷基低级烷基(例如三曱基曱硅烷基乙基)和C2-6烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特别适合用于除去羧基保护基团的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶-催化水解。羟基保护基团的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级烯基(例如烯丙基)、低级烷酰基(例如乙酰基)、低级烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)、低级烯氧羰基(例如烯丙氧羰基)、芳基低级烷氧羰基(例如千氧羰基、对-曱氧基,氧羰基、邻-硝基千氧羰基、对-硝基千氧羰基)、三低级烷基曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基)和芳基低级烷基(例如千基)。氨基保护基团的实例包括曱酰基、芳烷基(例如千基和被取代的千基、对-曱氧基千基、硝基节基和2，4-二甲氧爷基和三苯基甲基)、二-对-茴香基曱基和呋喃基甲基、低级烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)、低级烯氧羰基(例如烯丙氧羰基)、芳基低级烷氧羰基(例如苄氧羰基、对-曱氧基苄氧羰基、邻-硝基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、三烷基曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)、亚烷基(alkylidene)(例如亚曱基)、亚苄基(benzylidene)和被取代的亚千基。适合用于除去羟基和氨基保护基团的方法包括例如用于基团如对-硝基节氧羰基的酸-、碱-、金属-或酶-催化水解，用于基团例如苄基的氢解和用于基团例如邻-硝基苄氧羰基的光解。读者可以参考AdvancedOrganicChemistry,第4版,JerryMarch,JohnWiley&Sons出版1992中有关反应条件和试剂的一般性指南。读者可以参考JohnWiley&Sons出片反的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2片反，Green等人中有关保护基团的一般性指南。式II的苯基-2-氨基苯曱酰胺可通过还原式IV对应的硝基化合物制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>典型的反应条件包括在催化剂例如金属催化剂如Pd/C的存在下使用曱酸铵或氢气。或者，例如可在酸存在下使用铁进行溶解金属还原，所述酸例如无机或有机酸例如盐酸、氬溴酸、碌u酸或乙酸。在有才几溶剂(优选极性质子溶剂)存在下，并且优选加热至例如约60。C时，方便地进行该反应。必要时对任何基团进行保护和脱保护。可如下制备式IV的硝基苯在标准酰胺键形成条件下，使式V的酸或如上所定义的其反应活性衍生物与式VI的胺反应，其中可变基团如上所定义，并且必要时对任何官能基团进行保护。典型的条件包括活化式V化合物的羧基，例如通过在有机溶剂中、在环境温度，用卣代试剂(如草酰氯)处理，形成酰卣，然后将该活化的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>与式VI的胺反应。必要时对任何基团进行保护和脱保护。适宜地，碳在有机溶剂(优选无水极性疏质子有机溶剂)存在下，在非极端温度例如-10至40°C范围，在环境温度为大约20。C的温度使用二亚胺偶联试剂。可如下制备式V的酸在如上所定义的合适的酰胺键形成条件下，使如上所定义的式VII的苯曱酸或其活化的衍生物与式VIII的苯胺反应，(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中可变基团如上所定义，并且必要时对羧基进行保护，和(i)除去任何保护基。也可如下制备式IV的硝基苯在如上所定义的合适的酰胺键形成条件下，使如上所定义的式VII的苯甲酸或其活化的衍生物与式IX的苯胺反应HUNIX.可如下制备式I的化合物或其可药用盐在如上所定义的标准的酰胺键形成条件下，使如上所定义的式X的羧酸或其反应活性衍生物与式VI的胺反应，X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中可变基团如上所定义，并且必要时对任何官能团进行保护，并且(i)除去任何保护基团；和(ii)任选形成可药用盐。上述反应优选在如上文中定义的合适的石咸存在下进行。上述反应优选在合适的惰性溶剂或稀释剂例如四氢呋喃、二氯曱烷、1，2-二甲氧基乙烷、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、二曱亚砜或丙酮中，在例如-78至150。C范围，适宜地在或接近环境温度的温度进行。通常，在有机溶剂(优选无水极性疏质子有机溶剂)中，在非极端温度例如-10至40。C范围，适宜地在环境温度为大约20。C的温度使用碳二亚胺偶联试剂。其它的典型条件包括活化式X化合物的羧基，例如通过在有机溶剂中、在环境温度，用卣代试剂(如草酰氯或亚碌u酰氯)处理，形成酰卣，然后将该活化的化合物与式.VI的胺反应。式X的羧酸可以通过在如上文中定义的标准条件下将相应的受保护的式XI羧基化合物脱保护制备得到，其中P是如上文中定义的羧基保护基团(例如酯)。通常，上述转化使用氢氧化钠水溶液或无水曱醇钠在醇性介质例如曱醇中、在40-65。C范围的温度进行，得到羧酸盐。所需的羧酸X通过加入酸的水溶液、通常是稀盐酸进行回收。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>可如下制备受保护的式XI羧基酸化合物使式XII的M-苯基-2-氨基苯曱酰胺与式III的羧酸或其反应活性的^"生物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中可变基团如上所定义，并且必要时对任何官能团进行保护。可如下制备受保护的式XI羧基化合物在标准胺化形成条件下，使式XIII的芳基溴化物与(R')m-胺反应，其中可变基团如上所定义，并且必要时对任何官能团进行保护。典型的条件包括，在螯合二齿配位膦配体(chelatingbidentatephosphineligand)例如BINAP以及无机碱如碳酸铯的存在下，使用合适的过渡金属催化剂前体，例如醋酸4巴。适宜地，对该转化而言，在例如80至110。C的温度，典型地在约IO(TC，使用芳族溶剂例如曱笨。也可使用式XIII化合物的芳基碘化物或芳基三氟甲磺酸酯形式进行该转化。可如下制备式XIII的芳基溴化物使可商购的取代的式XIV的邻氨基苯曱酸衍生物(其中R为氢或d—6烷基)与式VIII的苯胺反应，并使得到的化合物与式IX的羧酸或其反应活性的衍生物反应，其中可变基团如上所定义，并且必要时对任何官能团进行保护，和:(i)除去任何保护基团；和(ii)任选形成可药用盐。式IX羧酸的合适反应活性衍生物为例如酰卣，如通过该酸和无才几酰基氯如亚硫酰二氯反应形成的酰氯；混合酸酐，例如通过该酸和氯甲酸酯如氯曱酸异丁酯反应形成的酸酐；活性酯，例如通过该酸和酚如五氟苯酚反应、与酯如三氟乙酸五氟苯基酯反应或与醇如N-羟基苯并三唑反应形成的酯；酰叠氮(acylazide)，例如通过该酸与叠氮化物如二苯基膦酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基腈化物，例如通过该酸与腈化物如二乙基膦酰基腈化物反应形成的腈化物；或者该酸与碳二亚胺如二环已基碳二亚胺反应形成的产物。优选的式IX羧酸的反应活性衍生物为例如式IX羧酸对应的原酸的酯，例如三烷基酯如三曱基或三乙基酯。对于RS为氪的式IX的羧酸，合适的原酸酯为原曱酸三乙酯，对于W为曱基的式III的羧酸，合适的原酸酯为原乙酸三乙酯。该反应需要S吏催化剂例如硫酸、对曱苯磺酸、曱酸、苯曱酸、乙酸和三氟乙酸。该反应也优选在合适的惰性溶剂中，在例如78至120。C的温度范围，适宜地在IOO'C或接近IO(TC的温度进行，所述惰性溶剂例如乙醇、正丁醇、2-曱基-丁-2-醇(叔戊醇)、环己醇、乙酸正丁酯、丙腈、4-曱基-2-戊酮(MIBK)、N-曱基吡咯烷酮、乙酸、苯曱醚和甲笨。(c)式I化合物(其中R1或R"上的取代基是Ck烷氣基或被取代的d_6烷氧基、C,—6烷基氨基或二-[d—6烷基]氨基)可以适宜地在如上文中定义的合适碱存在下对式I化合物(其中根据需要，I^或I^上的取代基是羟基或氨基)进行烷基化备得到。上述反应优选在合适的惰性溶剂或稀释剂例如卣代溶剂如二氯曱烷、氯仿或四氯化碳、醚如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷、芳族溶剂如曱苯、或者偶极疏质子溶剂如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二曱亚^5风中进行。上述反应通常在例如10-150。C范围，优选20-80°C范围的温度进行。例如，合适的烷基化试剂是用于将羟基烷基化为烷氧基或取代的烷氧基、将氨基烷基化为烷基氨基或取代的烷基氨基的本领域已知的任何试剂，例如烷基或取代的烷基卣化物如C,—6烷基氯化物、溴化物或碘化物或者取代的C,-6烷基氯化物、溴化物或碘化物，在如上文中定义的合适的碱存在下，在如上文中定义的合适的惰性溶剂或稀释剂中，在例如10-140°C，适宜地在环境温度或接近环境温度的温度进行烷基化反应。(d)式I化合物(其中Ri或RA上的取代基是氨基、CL6烷基氨基或二-[d-6烷基]氨基)可以通过在如上文中定义的合适碱存在下，将式I化合物(其中R1或R4上的取代基是离去基团)与合适的胺反应制备得到。合适的离去基团是例如卣素基团如氟、氯或溴、d-6烷基磺酰氧基如曱磺酰氧基或芳基磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基。上述反应适宜地在如上文中定义的合适的惰性稀释剂或载体中，在例如20-200。C范围，适宜地在75-150°C范围的温度进行。以下生物学测定和实施例用于示例性i兌明本发明。生物学测定以下测定可用于测量式I化合物的p38激酶抑制作用、TNF抑制作用和抗关节炎作用。体外酶测定评价了试验化合物抑制酶p38激酶的能力。确定了试验化合物对抗所述酶的p38oc和p38(3同工型每种的活性。由Imageclone45578(Genomics,1996，33，151)分离出人重组MKK6(GenBankAccesionNumberG1209672),然后采用与J.Han等人的JournalofBiologicalChemistry,1996,271,2886-2891所述的类似操作，利用其在pGEX载体中制备GST融合蛋白形式的蛋白质。采用与丄Han等人的BiochimicactBiophysicaActa,1995，1265，224-227和Y.Jiang等人的JournalofBiologicalChemistry,1996,271，17920-17926所述的类似操作，使用设计用于人p38a和p38(3基因的5，和3，端的寡核苷酸，分别经PCR扩增人类类淋巴母细胞cDNA(GenBankAccessionNumberGM1416)和人胎脑cDNA[使用GibcosuperscriptcDNA合成工具由mRNA(Clontech，商品目录号6525-1)合成]，来分离p38ot(GenBankAccessionNumberG529039)和p38f3(GenBankAccessionNumberG1469305》在PET载体中的大肠杆菌中表达两种p38蛋白同工型。人重组p38a和p38(3同工型生成为5，c-myc，6His标记蛋白。使用标准方案纯化MKK6和p38蛋白使用谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱纯化GSTMKK6，使用镍螯合柱纯化p38蛋白。使用前将p38酶与MKK6在30。C培养3小时，从而使p38酶激活。未激活的大肠杆菌表达的MKK6保留有完全激活p38的两种同工型的充分活性。对于p38a，激活培养物包括p38a(50jal，10mg/ml)、MKK6(5fi1,12mg/ml)、"激酶緩沖液"[550ial;pH7.4緩冲液，含有TrisHC1(50mM)、EGTA(0.1mM)、原钒酸钠(0.1mM)和(3-巯基乙醇(0.1%)]、Mg[75(^1,100mMMg(OCOCH3)2]和ATP(75|_il,lmM)]。p38卩的激活培养物与前面类似，不同的是含有p3邓酶(82pl，3.05mg/ml)以及518^1"激酶緩沖液"。p38a和p38p激活培养物均是使用现制现用的或分成等份，储存在-80。C。将试验化合物溶于DMSO(10mM)中，然后在聚丙烯板(Costar3365)中进行DMSO的1:3连续稀释。然后将化合物稀释物在"激酶緩沖液"中以1:10的稀释度进行稀释，转移10)^1至微孔测定板(Costar3596)中。对照孔含有10|ul(在激酶緩沖液中1:10稀释)DMSO。随后加入'激酶测定混合物，[30pl;含有MyelinBasicProtein(SigmaM-1891;0.5ml6,66mg/ml在"激酶緩沖液"中的溶液)、激活的p38a酶(3.8ial)和'激酶緩冲液，(2.55ml)l。各板上的对照孔中含有上述"激酶测定混合物"(n二6个重复样)或者其中激活的p38酶被激酶緩冲液(n^6个重复样)替代的"激酶测定混合物"。然后向所有孔中加入'标记的ATP，[10^1;含有50jLiMATP、5pCi33PATP(Amersham国际目录号AH9968)和50mMMg(OCOCH3)2]。对于p38卩，"激酶测定混合物，，中含有23(^1激活的p38f3酶和"激酶緩冲液"(2.53ml)。试验化合物的最终浓度为2.4fiM-0.001|LiM(重复n=2次)。将微孔板在环境温度培养60分钟(伴随轻微搅拌)，加入20。/。三氯乙酸(TCA)(50lal)终止反应。使用PackardFiltermate收集器(2%TCA洗液)，将沉淀的蛋白俘获在过滤板(PerkinElmer6005174)利用TopCount闪烁计数器，对板进行计数。使用内部自动数据分析包和Origin曲线拟合包生成剂量响应曲线。基于细胞的体外测定(i)PBMC使用人外周血单核细胞评价试验化合物抑制TNFoc生成的能力，人外周血单核细胞在使用脂多糖(LPS)刺激时合成和分泌TNFa。通过密度离心(LymphoprepTM;Nycomed),从肝素化的(IO单位/ml肝素)人血液中分离出外周血单核细胞(PBMC)。将单核细胞再次悬浮于"培养基，，[RPMI1640培养基(SigmaR0883)，含有50单位/ml青霉素、50吗/ml链霉素和2mM谷氨酰胺]中，该培养基补充有1%热灭活的人AB血清(SigmaH-1513)。将化合物溶于DMSO中，浓度为20mM,以1:100的稀释比稀释在"培养基"中，然后在含有1。/。DMSO的"培养基"中进行连续稀释。使用20(^1不同浓度的试验化合物(一式两份培养基)或20jil含有1%DMSO的培养基(对照孔)在37°C，于加湿的(5。/。C02/95。/。空气)培养箱(Corning3595;96孔平底组织培养皿)中培养PBMC(2.2x105细胞/160^1培养基)30分钟。将溶于"培养基"中的20(il月旨多糖[LPSE.Coli0111:B4(SigmaL-4130),最终浓度0.1吗/ml]加至合适的孔中。向"单独的培养基，，的对照孔中加入20|il培养基。各96孔板包括6份"单独的LPS"和6份"单独的培养基"对照。在20i!M-0.000l!xM的最终浓度剂量范围测试试验化合物的TNFa抑制活性。每组测试包括一种已知的TNFa抑制剂，即p38MAPK抑制剂，SB203580(Lee,J.C.等人(1994)Nature372p739-746)。将板在37。C(加湿培养箱)培养24小时，然后从各孔中移出100)Lil上清液，储存在-80。C(96孔圆底板；Corning3799)。使用人TNFaELISA(采用R&DSystems配对抗体、MAB610和BAF210)测量各样品中的TNFa水平。。,。抑制=(单独的LPS-单独的培养基)-(测试浓度-单独的培养基L，(单独的LPS-单独的培养基)人类全血此外，在人类全血测定中评价了试验化合物抑制TNFoc生成的能力。当使用LPS刺激时，人类全血分泌TNFa。由志愿者获得肝素化的(IO单位/ml)人血。将160^1全血加至96孔圓底板(Coming3799)中。将化合物溶于DMSO中，浓度为10mM，以1:100的稀释比稀释在"培养基"[RPMI1640培养基(Sigma),含有50单位/ml青霉素、50ng/ml链霉素和2mM谷氨酰胺]中，接着在含有1%DMSO的培养基中进行连续稀释。将20|il各试验化合物加至合适孔中(一式三份培养物)(最终浓度剂量范围10fiM-0.0001)aM)。向对照孔中加入20jLil含有P/。DMSO的RPMI培养基。将板在37。C(加湿培养箱)培养30分钟，然后加入20(ilLPS(最终浓度为10pg/ml)。向对照孔中加入培养基。各板包括6份"单独的LPS，，和6份"单独的培养基"。各测试中包括一种已知的NFa合成/分泌抑制剂。将板在37。C(加湿培养箱)培养6小时。将板离心(2000rpm的速度持续10分钟)后，移出80iul血浆，储存在-80。C(Corning3799板)。使用来自R&DSystems(商品目录号MAB610和BAF210)的配对抗体，通过ELISA测量TNFa水平。体内测定在大鼠脂多糖(LPS)刺激模型中，测定试验化合物抑制TNFot合成的能力。简单地说，在适当的时间点，对WistarAlderleyPark(AP)雌性大鼠(80-100g)口服给药化合物(100-0.3mg/kg,在20%DMSO(SigmaD-2650)/60%PEG400(FisherScientificP/3676/08)/20%无菌去离子水中；每组5只动物)，然后使用LPS刺激。对照动物(每组10只)仅服用溶媒(vehicle)。静脉内给药LPS(LPSE.Coli0111:B4;SigmaL-4130)(30^g,0.2ml的无菌生理盐水溶液(PhoenixPharmaLtd))。用0.2ml无菌生理盐水刺激对照组。60分钟后，由麻醉后的动物取得血液，环境温度培养(Sarstedt血清分离器lml微型管，ref41.1500.005)2小时后离心分离血清。将血清样品在-80。C储存后，通过ELISA(R&DSystems大鼠TNFaQuantikine工具，商品目录号SRTAOO)测量TNFa含量。％抑制TNFa计算如下100-[(处理的化合物-盐水对照/LPS对照-盐水对照)x100]作为抗关节炎剂的测试在大鼠链球菌性细胞壁诱导的关节炎模型(scw)中，测试化合物的活性[更多4言息参见Carlson,R.R和Jacobsen,RB.(1999)Comparisonofadjuvantandstreptococcalcell-wall-inducedarthritisintherat.In/"K/voModelsofInflammation,Morgan,D.W.禾口Marshall,L.A.著，BirkhauserVerlag,Basel，Switzerland]。简单地说，将5吗链球菌细胞壁(LeeLabs,PG-PSIOOP)的20|J无菌生理盐水溶液经关节内注射至Lewis雌性大鼠(160-180g)的左髁，使其致敏。3天后评价响应情况，将动物随机化。在致敏(定义为第O天)21天后经静脉内注射IOO吗scw(500ial无菌生理盐水溶液)诱发关节炎。在疾病发作之前(第-1天)或之后(第+l天)口服给药化合物(50-1mg/kg每天一次)(4ml/kg)(每个测试组10只动物；溶媒为0.5%(w/v)HPMC和0.1。/。(w/v)聚山梨酯80)。对照动物(n40)仅施用溶媒。还包括施用溶媒的"未诱发的"对照动物(每组5只动物)。动物从第-1天开始每天称重，髁直径使用Vernier游标卡尺从第-1天开始每天测量。在第6天终止时，除去左后肢，固定在10%福尔马林中进行组织学测定。尽管如预期的那样，式I化合物的药理学性质随结构变化而改变，但是式I化合物通常在低于lpM的浓度时可以获得对p38a和/或p38p的50%抑制作用。在本发明试验化合物的有效剂量下，没有观察到生理学上不可接受的毒性反应。根据本发明其它方面，提供了药物组合物，其中含有式I化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或溶媒(vehicle)。根据本发明其它方面，提供了用于治疗由细胞因子介导的疾病的药物组合物，其中含有式I化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或溶媒。本发明组合物可以以适合口服用途(例如片剂、锭剂、硬或软胶嚢剂、水或油混悬剂、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂形式)、局部用途(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂、或水或油溶液剂或混悬剂形式)、吸入给药(例如粉剂或液体气溶胶形式)、吹入给药(例如细分散剂形式)或胃肠外给药(例如用于静脉、皮下或肌内给药的无菌水或油溶液剂或用于直肠给药的栓剂形式)的形式存在。本发明组合物可以通过常规方法，使用本领域熟知的常规药用赋形剂获得。因此，预期口服用途的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、芳香剂和/或防腐剂。与一种或多种获得单一剂型的赋形剂结合以获得单一剂型的活性成分的用量应当必须根据所治疗的主题和具体的给药途径变化而变化。例如，用于口服给药至人的制剂一般含有例如0.5mg-0.5g活性药物，以及适当且适宜量的赋形剂，后者可在占全部组合物的大约5至大约98重量％范围内变化。按照公知的医学原理，本发明的用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小自然应当随病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径变化而变化。在使用用于治疗或预防目的的式I化合物时，如果要求以分份剂量施用的话，一般应以使得每千克体重接受例如0.5mg-75mg的日剂量。因此，当使用胃肠外途径时，一般可以施用较低的剂量。因此，例如对于静脉给药，通常使用例如0.5mg-30mg/kg体重的剂量。类似地，对于吸入给药，使用例如0.5mg-25mg/kg体重的剂量。然而优选口服给药，特别是以片剂形式口服给药。单位剂型通常可以含有大约1mg-500mg本发明化合物。根据本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐，其用于通过疗法而治疗人或动物体的方法中。根据本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备药物中的用途。根据本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由细胞因子介导的医学病症的药物中的用途。在本发明其它方面，提供了治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。在本发明其它方面，提供了治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对有该需要的温血动物给药抑制细胞因子量的式I化合物或其可药用盐。在本发明其它方面，提供了治疗由细胞因子产生或作用介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对有该需要的温血动物给药抑制细胞因子量的式I化合物或其可药用盐。在本发明其它方面，提供了在需要抑制细胞因子产生或作用的温血动物中抑制细胞因子产生或作用的方法，所述方法包括施用抑制p38激酶量的式I化合物或其可药用盐。在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学病症的药物中的用途。在本发明其它方面，提供了治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由TNF介导的疾病或医学病症的药物中的用途。在本发明其它方面，提供了治疗由TNF介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物中的用途。在本发明其它方面，提供了抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于抑制TNF的药物中的用途。在本发明其它方面，提供了抑制TNF的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由p38激酶介导的疾病或医学病症的药物中的用途。在本发明其它方面，提供了治疗由p38激酶介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于产生p38激酶抑制作用的药物中的用途。在本发明其它方面，提供了提供p38激酶抑制作用的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、哮喘(asthma)、慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease)、炎症性肠病(inflammatoryboweldisease)、多发性石更]匕(multiplesclerosis)、AIDS、败血症性4木克(septicshock)、充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)、击矢血'l"生心脏病(ischaemicheartdisease)或牛皮癣(psoriasis)的药物中的用途。在本发明其它方面，提供了治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、多发性硬化、AIDS、败血症性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。式I化合物可以与由于抑制细胞因子(尤其是TNF和IL-l)而受益的疾病治疗中的其它药物和治疗if关用。例如，式1化合物可以与在治疗下列疾病中使用的其它药物和治疗联用类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、多发性硬化、AIDS、败血症性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、牛皮癣和本i兌明书中前面4是到的其它疾病。例如，由于式I化合物抑制细胞因子的能力，其在目前采用抑制环氧合酶的非甾体抗炎药(NSAID)例如消炎痛，酮咯酸，乙酰水杨酸，布洛芬，舒林酸，托美丁和吡罗昔康来治疗的某些炎性和非-炎性疾病的治疗中具有价值。本发明式I化合物与NSAID的共同给药能够导致后一制剂产生治疗作用所需的用量降低。因此降低了由NSAID产生副作用例如胃肠作用的可能性。因此，本发明另一特征是提供一种药物组合物，其包括式I化合物、或其药学上可接受的盐，结合有或混合有抑制环氧合酶的非甾体抗炎剂以及药学上可接受的稀释剂或溶媒。式I化合物也可与抗炎剂例如酶5-脂肪氧合酶抑制剂联用。式I化合物也可以用在例如类风湿性关节炎的疾病的治疗中，与抗关节炎剂例如金、甲氨蝶呤、甾体和青霉胺联用，以及用在疾病例如骨关节炎的治疗中与甾体联用。式I化合物也可以在例如骨关节炎的降解疾病(degradativedisease)中与软骨保护剂、抗降解剂和/或修复剂例如双醋瑞因(Diacerhein),透明质酸制剂比Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡糖胺盐例如Antril联用。式I化合物也可以用在哮喘治疗中，与抗哮喘剂例如甾体，支气管扩张剂和白细胞三烯拮抗剂联用。具体地，为治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、哮喘和变应性鼻炎，本发明化合物可以与下列药物联用例如TNF-ct抑制剂，如抗-TNF单克隆抗体(例如Remicade,CDP-870和D2E7)和TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel'K)，非选择性COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类例如曱灭酸、消炎痛(Indomethacin)、舒林酸、阿扎丙酮(azapropazone),吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和依托考昔)；低剂量曱氨蝶呤，来氟米特；环索奈德；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或肠胃外用或口服用金制剂。本发明更进一步涉及式I化合物与下列药物的联用白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如弃留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡夂基-取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;吲哚和p奎p林化合物，例如MK-591,MK-886,和BAYx1005。本发明更进一步涉及式I化合物与选自下列药物的联用白细胞三烯LTB4、LTQ、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩。塞。秦-3-酮，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并。恶胺(benzoxalamine)，例如昂峻司特；苯曱脒(benzenecarboximidamides)，例如BIIL284/260;化合物，例如4L鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。的联用。本发明更进一步涉及式I化合物与组胺1型受体拮抗剂的联用，所述组胺1型受体拮抗剂为例如，西替立溱、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和朴尔敏。本发明更进一步涉及式i化合物与胃保护组胺n型受体拮抗剂的联用。本发明还涉及式I化合物与下述药物的联用a,/ot2肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟曱唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素本发明还涉及式I化合物与抗胆碱能药物的联用，例如异丙托溴铵；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平；和替仑西平。本发明还涉及式I化合物与(3i至(34-肾上腺素受体激动剂的联用，例如间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特罗和吡布特罗；或者曱基黄嘌呤(methykanthanines)包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1,M2，和M3)拮抗剂。本发明还涉及式I化合物与胰岛素类生长因子1型(1GF-1)的联用。本发明还涉及式I化合物与降低系统副作用的吸入糖皮质激素的联用，例如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。本发明还涉及式I化合物与下列抑制剂的组合基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及可聚蛋白聚糖(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-l(MMP-l)，胶原酶-2(MMP-8),胶原酶-3(MMP-13),溶基质蛋白酶-l(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-ll)和MMP-9和MMP-12。本发明还涉及式I化合物与趋化因子受体功能的其它调节剂的联用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C陽C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)和CX3CR1(C-X3-C家族)。本发明还涉及式I化合物与抗病毒剂的联用药物，例如奈非那韦(Viracept)、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦，以及防腐化合物例如Valant。本发明还涉及式I化合物与心血管药的联用药物，例如钙通道阻滞剂、脂类降低药例如抑制素、贝特类(fibrates)、|3-阻滞剂、Ace抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。本发明还涉及式I化合物与CNS药的联用药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，罗匹尼罗(Requip),普拉克索(Mirapex)，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase)),和抗阿尔茨海默药物例如多奈味齐(donepezil),他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯(metryfonate)。本发明还涉及式I化合物与下列药物的联用药物(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B广和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒、磺砒酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFp);(xv)血小板衍生生长因子(PDGF);(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF);(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣祐又素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK,和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418;(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892;(xxi)TNFa转化酶抑制剂(TACE);(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)。式I化合物也可以与骨质疏松药物，例如雷诺昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax联用，以及与免疫抑制剂例如FK-506、雷帕霉素、环胞菌素、硫唑噤呤和曱氨蝶呤联用。式I化合物也可以与现有的骨关节炎治疗剂联用。适合联用的药物包括标准非甾体抗炎药(以下称为NSAID's),例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类例如曱灭酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水杨酸酯例如阿司匹林,COX-2抑制剂，例如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和依托考昔，镇痛药和关节内治疗剂，例如皮质甾体和透明质酸，例如海尔才艮和synvisc和P2X7受体拮抗剂。式I化合物也能与现有的治疗癌症的治疗剂联用。适合于联用的药物包括(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、曱氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇(Taxol⑧)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苦和替尼泊苷、安沙可林、拓朴替康和喜树碱类)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5oc-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如例如下述的抑制剂生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如^-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-M-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白otv(33功能的抑制剂和血管生长抑素)；(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、W()00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公开的化合物；(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS2503、抗-ras反义物；(viii)基因治疗方法中使用的药剂，包括例如以下方法中使用的药剂代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；和(ix)用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。如果配制成固定剂量的这样联用药物，则产品中使用的式I化合物在本文中说明的剂量范围内，并且使用的其它药学上活性的药物在其认可的剂量范围内。当联用药物制剂不适合时，考虑采取接续应用。尽管式I化合物主要在作为用于温血动物(包括人)的治疗剂是有价值的，当需要抑制细胞因子作用时它也是有用的。因此，作为药理学标准而应用在新生物学试验发展中和新的药理学药物寻找中是有用的。说明(i)在环境温度即17-25。C和惰性气氛例如氩气氛下进行操作，除非另有说明；(ii)通过旋转真空蒸发完成蒸发，且在过滤除去残余固体后进行后处理(work-up)操作；(iii)柱色谱法(通过快速方法)和中压液相色谱法(MPLC)在来自E.Merck,Darmstadt,Germany的MerckKieselgelsilica(Art.9385)或MerckLichroprepRP-18(Art.9303)反相二氧化硅上进行，高压液相色谱法(HPLC)在C18反相二氧化硅例如DynamaxC-1860A制备型反相柱上完成；(iv)收率仅为示例性说明而给出，且不一定是可得到的最大值；0)本发明式I化合物的结构通过核磁共振(NMR)镨和质谱技术证实；使用Plateform分光计获得快速原子轰击(FAB)质谱数据，且如果适合的话，收集正离子数据或负离子数据；在5标度下测量NMR化学位移值[使用在300MHz场强度下操作的VarianCemini2000分光计或使用在250MHz场强度下操作的BrukerAM250分光计测定质子核磁共振谱];使用以下缩写s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br,宽峰；(vi)熔点未校正，且使用MettlerSP62自动熔点仪或油浴装置测定；以及(vii)使用以下缩写DMATV，TV-二曱基乙酰胺DMF7V，7V-二曱基曱酰胺DMSO二曱亚石风THF四氢p夫喃HATU0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-^,^，7^'，-四甲基银六氟磷酸盐实施例1A^异。恶唑-3-基-4-曱基-3-[6-(4-曱基哌溱-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/0-基l苯曱酰胺将磷酰氯(O.llml)加到4-曱基-3-[6-(4-曱基哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酸(0.30g)、3-氨基异。恶唑(0.12ml)和吡啶(5ml)的混合物中，并将得到的悬浮液在微波中于12(TC加热5分钟(使用300W磁控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)。对该混合物进4亍蒸发。将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHC03溶液之间分配。干燥(硫酸镁)有机相，蒸发，开始使用二氯曱烷作为洗脱剂然后使用9:1的二氯曱烷和曱醇的混合物作为洗脱剂，在二氧化硅柱上通过柱色谱纯化残余物。由此得到标题化合物(0.14g);NMR镨:(DMSOd6)2.19(s，3H),2.24(s，3H),2.49(m,4H)，3.29(m，4H),7.06(d,1H)，7.50(d,1H)，7.63(m，3H),8.09(m，2H)，8.13(s,1H),8.85(d，1H),11.46(s,1H);质谱M+H+445.如下制备用作起始原料的4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸A)在5(TC，向搅拌着的5-溴-2-氨基笨甲酸曱酯(10.0g)和3-氨基-4-曱基苯曱酸曱酯(7.90g)的曱笨(100ml)溶液中加入原曱酸三乙酯(8.12ml)和冰醋酸(2.50ml)。将该混合物加热回流16小时。使用Dean-Stark条件蒸馏醇副产物，并将反应冷却至室温。过滤收集得到的固体，用曱苯洗涤(2x20ml)并在4(TC真空干燥，以得到3-(6-溴-4-氧代喹唑啉-3(4州-基)-4-甲基苯曱酸曱酯，为白色固体(13.1g);画R谱:(DMSOd6)2.16(s,3H),3.85(s,3H),7.60(d,1H)，7.71(d,1H)，8.01(m,3H),8.26(s,1H),8.34(s，1H);^if:M+lT373.B)在环境温度，向搅拌着的3-(6-溴_4-氧代喹唑啉-3(4^)-基)-4-曱基苯甲酸甲酯(15.0g),Cs2C03(26.2g)、外消旋2,2，-双(二苯基膦)-1,1，-联萘(1.88g)、醋酸钯(0.46g)在无水曱苯(150ml)中的悬浮液中加入7V-曱基哌嗪(5.99ml)。将混合物在100。C加热并搅拌16小时。通过热过滤除去无机固体，并且在搅拌下使滤液冷却至室溫以使产物结晶。搅拌该混合物16小时，并且过滤分离固体，用曱笨(3x10ml)洗涤，并在4(TC真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体(8.44g);NMR谱:(DMSOd6):2.15(s,3H)，2.23(s,3H)，2.48(m，4H)，3.29(m，4H)，3.85(s,3H)，7.46(m，1H)，7.58(m,3H)，7.98(m,2H)，8.07(s，1H);质谱:M+f393.C)在65°C,向搅拌着的4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸曱酯(0.5g)在曱醇(5ml)中的悬浮液中加入1NNaOH(1.6ml),并将其在65。C搅拌30分钟。历时5分钟加入lNHCl(1.6ml)，将该混合物酸化，并历时1小时将反应混合物;冷却至室温，并将其再搅拌30分钟。过滤分离得到的固体，用水(2mL)、甲醇/水(l:l,2ml)、曱醇(2x2mL)洗涤，并在40。C真空干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(U4g):NMR谱:(DMSOd6)2.14(s，3H),2.78(s，3H)，3.25(m，8H)，7.57(m,2H),7.68(s,2H),7.91(m,1H)，7.98(m,1H)，8.12(s,1H);质谱:M+H+379.实施例2TV-异噁唑-5-基-4-曱基-3-[6-(4-甲基哌溱-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基苯曱酰胺在35°C，向搅拌着的4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸(0.3g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(30ml)中的浆料中加入亚硫酰二氯(0.3ml)。在45。C将得到的黄色溶液搅拌1.5小时。浓缩反应混合物，得到黄色/橙色固体。在室温，将该固体在二氯曱烷(30ml)中与5-氨基异。恶唑(0.11g)和吡啶(0.2ml)—起搅拌18小时。用饱和NaHC03溶液、盐水洗涤反应混合物，并浓缩。开始使用二氯曱烷作为洗脱剂然后使用9:1的二氯曱烷和曱醇的混合物作为洗脱剂，在二氧化硅柱上通过柱色谱纯化残余物。由此得到标题化合物(70mg);NMR谱:(DMSOd(，)2.19(s，3H),2.25(s,3H),2.49(m，4H)，3.30(m,4H),6.43(d,1H),7.50(d，1H)，7.62(s，1H),7.65(m,2H)，8.08(s，1H),8.10(m,1H)，8.13(s,1H),8.50(d,1H),12.04(s,1H);盧逢M+tf444.如下制备用作初始原料的5-氨基异噁唑将羟胺在水(6.6ml)和3-曱氧基丙烯腈(8.39ml)中的50%w/w溶液在80。C加热3小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到褐色油状物，其在静置后固化，得到标题化合物(3.87g);画R谱:(DMSOd6)4.88(d,1H)，6.60(s，2H),7.97(d，1H);质谱:M+83.实施例33-l6-(4-异丙基哌唤-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4i/)-基-7V-异。恶唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺在35°C，向搅拌着的4-曱基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸(0.2g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(4ml)中的浆料中加入亚硫酰二氯(0.20ml)。在40。C搅拌得到的绿色溶液18小时。浓缩反应混合物，得到橙色/褐色固体。在室温将该固体在二氯曱烷(4ml)中搅拌，并加入3-氨基异噁唑(0.15ml)和7V，7V-二异丙基乙胺(0.26ml)，搅拌1.5小时，并浓缩。将得到的油在乙酸乙酯和饱和NaHC03溶液之间分配。分离水层，并用盐水(5ml)洗涤有机层。浓缩有机相，以得到橙色/褐色固体。开始使用二氯曱烷作为洗脱剂然后使用9:1的二氯曱烷和曱醇的混合物作为洗脱剂，在二氧化硅柱上通过柱色镨纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(50mg);NMR谱:(DMSOd6)1.04(d,6H)，2.18(s,3H)，2.62(m,4H)，2.68(m，1H)，3.28(m，4H),7.05(s，1H),7.49(s，1H),7.66(m,3H)，8.08(m,2H),8.12(s,1H)，8.86(s,1H),11.47(s,1H);质语:M+lT473.如下制备用作初始原料的4-曱基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸将5-氟-2-硝基苯甲酸(22.2g)悬浮于二氯曱烷(200ml)中，并冷却至(TC。向该悬浮液中逐滴加入草酰氯(21ml),接着加入DMF(l滴)。将反应混合物升温至室温并搅拌4小时。蒸发反应混合物至干，并将其溶解到二氯曱烷(200ml)中。向该溶液中分批加入3-氨基-4-甲基苯曱酸曱酯(16.5g)和7V，JV-二异丙基乙胺(42ml)。将反应物在室温搅拌16小时，然后浓缩。将残余物溶解在2NHC1(200ml)中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2NHC1、饱和NaHC()3溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。将得到的残余物溶解到二氯曱烷(600ml)中，并倒入异己烷(2L)中。过滤收集得到的固体，并空气干燥，得到3-[(5-氟-2-硝基苯曱酰基)氨基]-4-曱基苯曱酸曱酯，为奶油状固体(18.1g);丽R谱:(DMSOd6)2.18(3H,s),3.85(3H，s),7.41(1H,d),7.60(1H,m),7.75(1H,m)，7.83(1H，m),8.16(1H,d)，8.28(1H,m)，10.26(1H，s);质语M-I^331.向3-[(5-氟-2-硝基苯曱酰基)氨基]-4-曱基苯曱酸曱酯(8g)的DMSO(24ml)溶液中加入iV-异丙基哌嗪(3.4g)和iV,iV-二异丙基乙胺(4.7ml)，并将反应物在室温搅拌6小时。添加水(200ml)，过滤收集得到的固体，用水(x3)洗涤并在5(TC真空干燥16小时，得到4-甲基-3-{[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-硝基笨曱酰基]氨基}苯曱酸曱酯，为黄色固体(10.7g);薩R语:(DMSOd6)0.99(d,6H)，2.34(s，3H)，2.55(m，4H),2.71(m，1H)，3.50(m,4H)，3.85(s，3H)，7.07(m,2H)，7.39(d,1H)，7.71(m,1H)，8.06(d，1H)，8.20(m,1H)，9.96(s,1H);质谱:M+H+441.将4_曱基_3—{[5-(4-异丙基哌溱-l-基)-2-硝基苯曱酰基]氨基}苯曱酸曱酯(10.7g)和10%Pd/C(0.3g)在乙醇(200ml)中的悬浮液在氢气气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土(Celite⑧)，并浓缩至约100ml。向该溶液中加入原曱酸三乙酯(4ml)和冰醋酸(0.35ml)，并将混合物在80°C搅拌16小时。蒸发反应混合物，并将其再溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHC03溶液洗涤。干燥(硫酸镁)并蒸发有机相，得到4-曱基-3-[6-(4-异丙基哌。秦-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸曱酯，为泡沫(7.57g);NMR谱:(DMSOd6)1.00(d，6H)，2.15(s,3H),2.59(m,4H)，2.68(m，1H)，3.24(m，4H),3.85(s，3H),7.45(d,1H),7.60(m，3H),7.95(m,1H),8.00(m,1H)，8.05(d,1H);质谦M+H+421.将4-曱基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基1笨甲酸曱酯7.56g)溶解到曱醇(135ml)和水(45ml)的混合物中。加入2NNa()H(36ml),并在室溫搅拌l小时。用2NHC1调节pH至2-3，真空蒸发溶剂。用乙酸乙酯(100ml)和异己烷(100ml)的混合物研磨该油状物，过滤收集固体，并在40。C真空下千燥16小时，得到4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌漆-l-基)-4-氧代p奎唑啉-3(4Z/)-基]苯曱酸(9.9g);NMR谱:(DMSOd6)1.33(d,6H),2.14(s，3H),3.15(m，2H)，3.46(m，5H)，3.98(m，2H)，7.55(m，2H)，7.68(m，2H)，7.89(m，1H)，7.98(m,1H),8.18(t，1H),11.56(s,1H);质谱:M+H+407.实施例43-6-(4-乙基哌，秦-1-基)-4-氧代壹唑啉-3(4)-基-异。恶唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺A)在35°C，向搅拌着的4_曱基-3-[6-(4-乙基哌嗪-l-基)-4_氣代喹唑啉-3(4//)-基]笨甲酸(0.19g)和DMF(0.05ml)在二氯甲烷(4ml)中的浆料中加入亚石克酰二氯(0.18ml)。将得到的绿色溶液在35。C搅拌1.5小时。浓缩反应混合物，得到黄色泡沫。在室温将该固体在二氯曱烷(4ml)中搅拌，并加入3-氨基异。恶唑(0.15ml)和7V，7V-二异丙基乙胺(0.25ml),搅拌1.5小时，并浓缩。将得到的油状物在乙酸乙酯和饱和NaHC03溶液之间分配。分离水层，并用盐水(5ml)洗涤有机层。浓缩有机相，以得到灰白色固体。用乙酸乙酯研磨该固体，并过滤收集，得到标题化合物，为灰白色固体(85mg);NMR谱:(DMSOd6)1.05(3H，t)，2.18(3H,s),2.41(2H,m)，2.55(4H，m),3.29(4H,m)，7.05(1H,s),7.50(1H，s)，7.62(3H,m),8.07(2H，m),8.13(1H,s)，8.87(lH，s),11.47(lH,s);质谱M+H+459.如下制备用作初始原料的4-曱基-3-[6-(4-乙基哌溱-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸使用在实施例1的涉及初始原料制备的部分中(B)节描述的类似方法，使,乙基哌。秦与3-(6-溴-4-氣代喹唑啉-3(4H)-基)-4-曱基笨甲酸曱酯反应，得到4-曱基-3-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸甲酯；NMR谱:(DMSOd6)1.05(t,3H),2.17(s,3H),2.40(m,2H)，2.53(m,4H),3.29(m,4H),3.87(s，3H)，7.48(s，1H),7.63(m,3H),7.97(s，1H)，8.02(d，1H),8.10(d，1H);质谱:M+lf407.使用在实施例1的涉及初始原料制备的部分中(C)节描述的类似方法，用1NNaOH使4-曱基-3-[6-(4-乙基哌噪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酸曱酯水解，得到4-曱基-3-[6-(4-乙基哌。秦-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酸；薩R语:(DMSOd6)1.30(t,3H)，2.16(s，3H)，3.20(m,6H),3.59(d,2H),4.03(d,2H)，7.60(m，2H),7.71(m,2H),7.93(s,1H),8.01(d,1H),8.15(s,1H),10.48(s,1H),13.11(s，1H);质谱:M+H+393.实施例53-[6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基1-7^异。恶唑-3-基—4-曱基苯甲酰胺使用在实施例4的部分中(A)节描述的类似方法，使4-甲基-3-[6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酸与3-氨基异噁唑反应，得到3-[6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-iV-异噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；画R谱:(DMSOd6)2.18(s,3H)，2.58(m,6H),3.26(m，7H)，3.47(t,2H),7.05(s,1H),7.50(s,1H),7.66(m,3H)，8.10(m，2H)，8.13(s,1H)，8.87(s,1H)，11.48(s，1H);M+HT489.如下制备用作初始原料的4-曱基-3-[6-(4-(2-曱氧基乙基)哌。秦-1-基)-4-氧代会唑啉-3(4/y)-基]苯曱酸使用在实施例1的涉及初始原料制备的部分中(B)节描述的类似方法，使7V-(2-曱氧基乙基)哌漆与3-(6-溴-4-氧代会峻啉-3(4//)-基)-4-曱基苯曱酸甲酯反应，得到4-曱基-3-[6-(4-(2-曱氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-氣代喹唑啉-3(4〃)-基]苯曱酸甲酯；画R谱:(DMSOd6)2.18(s，3H),2.55(t，2H)，2.60(m,4H)，3.25(s,3H),3.27(m,4H)，3.50(t,2H),3.88(s，3H),7.47(s，1H)，7.62(m,3H)，7.97(s，1H)，8.01(m，1H),8.09(s,1H);^if:M+f437.使用在实施例1的涉及初始原料制备的部分中(C)节描述的类似方法，用1NNaOH使4-曱基-3-[6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)_4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸曱酯水解，得到4-曱基-3-[6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代p奎唑啉-3(4H)-基]苯甲酸；固R语:(DMSOd6)2.16(s,3H),3.30(m，9H)，3.60(m,2H),3.80(m,2H)，4.00(m,2H),7.58(m，2H)，7.69(m,2H)，7.93(s，1H),8.00(d，1H),8.16(s,1H)，11.07(s,1H),13.10(s,1H);质谱:M+H+423.实施例67V-异。恶唑-3-基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4//)-基J苯甲酰胺在40°C,向搅拌着的4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酸(0.13g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(10ml)中的浆料中，加入亚碌^酰二氯(0.11ml)。将得到的溶液在40。C搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将得到的固体溶解到二氯曱烷(10ml)中，向其中加入3-氨基异。恶唑(0.036ml)和吡咬(0.08ml)，并搅拌1小时。用饱和NaHC03溶液洗涤该溶液，浓缩并与曱苯共沸得到黄色固体。将该固体再悬浮于乙酸乙酯中，并且过滤除去沉淀。用异己烷稀释滤液，导致浅黄色固体析出，过滤收集该浅黄色固体，并空气干燥得到标题化合物(31mg);NMR谱:(DMSOd6)1.38(m，6H),2.17(s,3H),2.55(m,4H),2.79(m，2H),4.20(m,2H),7.03(s,H)，7,52(m,1H)，7.58(m,2H),7.71(d,1H)，8.08(m,2H)，8.22(s，1H)，8.83(s,111)，11.43(s,1H);质谱:M+f474.如下制备用作初始原料的4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4//)-基]苯甲酸向2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(18.7g)在曱苯(250ml)中的悬浮液中，加入原曱酸三乙酯(19.6ml)和乙酸(0.64ml),并在ll(TC加热3小时，此时加入3-氨基-4-曱基苯曱酸曱酯(16.7g),并在110。C再继续加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。用1NNaOH和INHC1洗涤有机相。将该有机相静置54小时，得到固体结晶，过滤收集该固体并空气干燥，得到3-(6-曱氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-曱基苯曱酸曱酯(9.3g);画R逢(DMSOd6)2.18(s,3H),3.84(s，3H),3.92(s，3H),7.28(m,1H)，7.59(m，2H),7.73(d，1H)，7.93(s,1H)，7.98(m，1H),8.19(s,1H);质语:M+H+325.向搅拌着的3-(6-曱氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-甲基笨甲酸甲酯(19.3g)在甲醇(650ml)和水(l50ml)的混合物中的悬浮液中，加入2NNaOH(89ml),并将其在70。C加热，直到形成澄清溶液，此时停止加热。继续搅拌1.5小时。用1NHCl将pH调节至pH约为1,并且过滤收集得到的固体。真空干燥该固体16小时，得到3-(6-曱氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-甲基苯甲酸，为白色固体(17.8g);雨R谱:(DMSOd6)2.15(s，3H)，3.88(s，3H)，7.49(m，1H),7.57(m,2H),7.71(d，1H),7.93(s,1H)，7.98(m，1H),8.20(s，1H);质语M+H+311.向3-(6-甲氧基-4-氧代会哇啉-3(4巧-基)-4-甲基苯曱酸(8g)在2,4，6-三曱基吡啶(80ml)中的悬浮液中，加入Lil(6.2g)，并将其加热至195。C，保持54小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机相。用1NHCl将水相酸化至pH约为1，并且过滤收集得到的固体。在60。C真空干燥该固体，得到3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-甲基笨甲酸(7.2g);NMR谱:(DMSOd6)2.14(s,3H),7.33(m,1H)，7.48(d，1H),7.56(d,1H),7.62(d，1H),7.91(s，1H),7.97(d,1H),8.12(s,1H);^if:M+H+297.向3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-甲基苯曱酸(7.2g)在DMF(150ml)中的悬浮液中，加入K2①3(33g)和1-溴-2-氯乙烷(12ml),并将其加热至50°C，保持2小时。加入2NNaOH(24ml)，并将该溶液在40。C又加热16小时。用1NHCl将pH调节到pH约为1,并过滤收集得到的固体。用二氯曱烷、甲醇洗涤该固体，并将其真空干燥，得到3-[6-(2-氯乙氧基)-4-54氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-4-曱基苯曱酸(9.1g);画R谱:(DMSOd6)2.14(s，3H),3.98(m,2H),4.40(m，2H),7.55(m,3H),7.72(d,1H),7.93(s,1H)，7.98(d，1H),8.190，1H);质谱:M+H+359.在微波Cf吏用300W万兹控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于120°C,将搅拌着的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.27g)、哌咬(0.3ml)、W，iV-二异丙基乙胺(0.53ml)和KI(0.25g)在DMA(2ml)溶液中加热30分钟。用二氯甲烷(20ml)稀释该反应混合物，加入CombiZorb异氰酸酯树脂(填充1.03mmol/g，得自Agilent)(5.75g)，并将其在室温搅拌16小时。过滤除去该树脂，并用水(50ml)洗涤该滤液。开始使用曱醇作为洗脱剂，然后使用99:1的甲醇和氨水溶液的混合物作为洗脱剂，在离子交换4主上通过才主色i普(isoluteSCX4主，4寻自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK)纯化水相，得到4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酸(0.14g);画R谙:(DMSOd6)1.42(m，6H),2.13(s,3H)，2.48(m，4H),2.72(m，2H)，4.20(m,2H),7.49(m，2H),7.56(m,1H)，7.69(d，1H),7.88(s,1H)，7.96(d，1H),8.15(s,111);质谱:M+H+408.实施例73-[8-氰基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基-7V-异噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺使用在实施例4的部分中(A)节描述的类似方法，使3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(^//)-基]-4-曱基苯曱酸与3-氨基异碌、唑反应，得到3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(^W)-基]-7V-异。恶唑-3-基—4—曱基苯曱酰胺；NMR语:(DMSOd6)2.19(s，3H),2.24(s,3H)，2.49(m,4H)，3.35(m，4H),7.04(d，1H)，7.61(d，1H),7.70(d,1H),8.11(m,3H)，8.30(s,1H),8.84(d，1H)，11.46(s,1H);质谱:M+H+470.如下制备用作初始原料的3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸在室温，历时15分钟，将一氯化碘(0.9g)的水AcOH(1.7ml)溶液逐滴加到搅拌着的2-氨基间苯二曱酸(1g)的水AcOH(6.9ml)溶液中。将该混合物搅拌2小时，然后将其倒入水(70ml)中。过滤分离得到的橙色固体，用水洗涤，用MeOH稀释，并浓缩，得到2-氨基-5-碘间苯二曱酸(1.48g);魔遵M+tf308,向2-氨基-5-碘间苯二曱酸(30.4g)在曱苯(300ml)中的悬浮液中加入原曱酸三甲酯(60ml)，接着加入醋酸(5.6ml)。将反应混合物在100。C搅拌4小时，然后加入额外的原曱酸三曱酯(30ml)和醋酸(5.6ml)，并且继续加热21小时。加入3-氨基-4-甲基苯曱酸曱酯(10.9g)，并在IO(TC加热该反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，并且过滤收集得到的固体，用MeOH洗涤，并真空干燥18小时，得到6-碘-3-[5-(曱氧基羰基)-2-曱基笨基]_4-氧代-3，4-二氬壹唑啉-8-羧酸，为白色固体(21.1g);NMR谱:(I)MS()d6)2.20(s，3H)，3.85(s，3H),7.61(d，1H),8.02(m，1H)，8.08(s,1H),8.54(m，1H),8.62(m,2H).;质语:M+H+465.向搅拌着的6-碘-3-[5-(曱氧基羰基)-2-曱基苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉_8-羧酸(2.4g)的1，4-二。恶烷(50ml)溶液中，加入吡啶(0.42ml)、二碳酸二叔丁酯(1.47g)和NH4HC03(0.53g)。在40。C搅拌反应混合物18小时，并浓缩。用曱醇洗涤得到的白色固体，并干燥，得到3-[8-(氨基羰基)-6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸曱酯，为白色固体(2.28g);NMR谱:(DMSOd6)2.19(s，3H),3.85(s,3H)，7.61(d,1H)，8.03(m,3H)，8.52(s，1H)，8.60(m,1H),8.70(m,1H),9.33(s，1H);质谱:M+H+464.向搅拌着的3-[8-(氨基羰基)-6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸曱酯的DMF(15ml)溶液中，加入亚硫酰二氯(1.79ml)。在室温搅拌反应混合物30分钟，并加入冰-水。用二氯曱烷(x2)萃取所得到的混合物，用水、饱和的NaHC03溶液洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到3-(8-氰基—6_碘_4-氧代奮唑啉-3(4//)-基)-4-甲基苯甲酸曱酯，为白色固体(2.04g);NMR谱:(DMSOd6)2.19(s，3H),3.88(s,3H),7.61(d,1H)，8.03(m，2H)，8.53(s，1H),8.67(d，1H),8.74(d,1H);^il:M+tt446.使用在实施例1的涉及初始原料制备的部分中(B)节描述的类似方法，使iV-曱基哌。秦与3-(8-氰基-6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基>4-曱基苯曱酸曱酯反应，得到3-[8-氰基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4W)-基]-4-曱基苯曱酸甲酯；NMR谱:(DMSOd6)2.19(s，3H)，2.24(s,3H)，2.49(m，4H，被DMSO屏蔽)，3.36(m，4H)，3.88(s,3H)，7.63(d,1H),7.70(d,1H),8.03(m,2H)，8.13(d，1H)，8.28(s,1H);质谱M+H+418.使用在实施例1的涉及初始原料制备的部分中(C)节描述的类似方法，用INNaOH使3-[8-氰基-6-(4-曱基哌。秦-l-基)-4-氧代奮唑啉-3(4/7)-基]-4-甲基苯曱酸曱酯水解，得到3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-4-曱基苯曱酸；M+H+404.实施例83-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4用-基-7V-异噁唑-3-基-4-甲基苯曱酰胺使用在实施例4的部分中(A)节描述的类似方法，使3-[8-氰基-6-(4-乙基哌溱-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-甲基苯曱酸与3-氨基异噁唑反应，得到3-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-1异。恶唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺;NMR谦:(DMSOd6)1.03(t,3H),2.19(s,3H)，2.38(q，2H)，2.53(m,4H),3.35(m,4H),7.04(s,1H)，7.60(d,1H),7.69(s,1H)，8.10(m,3H),8.29(s,1H),8.84(s,1H),11.47(s,1H);质谱:M+H+484.如下制备用作初始原料的3-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-4-曱基苯曱酸使用在实施例1的涉及初始原料制备的部分中(B)节描述的类似方法，使TV-乙基哌溱与3-(8-氰基-6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-曱基苯曱酸曱酯反应，得到3-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯甲酸曱酯；质语M+H+432.使用在实施例1的涉及初始原料制备的部分中(C)节描述的类似方法，用1NNaOH使3-[8-氰基-6-(4-乙基哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-4-甲基苯曱酸曱酯水解，得到3-[8-氰基-6-(4-乙基哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-4-甲基笨甲酸；质谱M+H'418.实施例93-[6-4-(环丙基甲基)哌嗪-l-基-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基卜7V-异。恶唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺使用在实施例4的部分中(A)节描述的类似方法，使3-[6-[4-(环丙基甲基)哌溱-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4用-基]-4-曱基苯曱酸与3-氨基异噁唑反应，得到3-[6-[4-(环丙基曱基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-iV-异碌.唑-3-基—4-曱基苯曱酰胺；画R谱:(DMSOd6)0.02(m,2H),0.37(m,2H),0.77(m，1H),2.08(s，3H)，2.13(m，2H)，2.51(m，4H),3.19(m，4H)，6.95(s，1H)，7.38(s,1H),7.52(m,3H),7.96(m,2H)，8.03(s,1H)，8.76(s，1H)，11.36(s，1H);质谱:M+H+485.如下制备用作初始原料的3-[6-[4-(环丙基曱基)哌嗪-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-甲基苯曱酸在环境温度，向3-(6-溴-4-氧代喹唑啉-3(4用-基)-4-曱基苯甲酸甲酯(2g)、Cs2C03(4.4g)、外消旋的2,2，-双(二苯基膦)-1,1，-联萘(0.67g)、醋酸钯(0.12g)在无水曱笨(20ml)中的溶液中加入yV-叔丁氧基羰基哌嗪(2.5g)。将该混合物加热至IOO'C,并搅拌16小时。通过热过滤除去无机固体，浓缩滤液得到油状物。将该油状物再悬浮于MeOH(16ml)中，加入4NHC1的二。恶烷(10ml)溶液，并将该反应混合物在50。C搅拌1小时，此时加入另外的4NHC1的二。恶烷(2ml^容液，并继续加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤收集固体，用乙酸乙酯(x2)和乙醚洗涤，并干燥。将得到的固体再悬浮于饱和的K2C03溶液中，并用乙酸乙酯(x5)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到4-曱基-3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基喹唑啉-3(4//)-基)苯曱酸曱酯，为黄色泡沫(1.41g);NMR谱:(DMSOd6)2.17(s,3H)，2.31(m,1H),2.87(m，4H)，3.19(m，4H),3.87(s，3H)，7.46(s，1H)，7.61(m,3H),7.97(s,1H),8.02(d，1H)，8.08(s,1H);质语-.M+H+379.在60°C,将4-曱基—3-(4-氧代-6-哌。秦-1-基喹唑啉-3(4f/>基)笨甲酸曱酯(1.41g)、(溴曱基)环丙烷(0.40ml)和碳酸钾(2.1g)在DMF(9.4ml)中稅拌18小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水(x3)洗涤。用EtOAc萃取合并的水层，用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到褐色玻璃状物质。加入MeOH，过滤收集得到的固体，并用乙酸乙酯洗涤得到3-[6-[4-(环丙基曱基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯甲酸曱酯，为白色固体(0.39g);丽R谱:(DMSOd6)0.00(m,2H),0.38(m，2H)，0.76(m,1H),2.05(s，3H)，2.14(d,2H)，2.52(m，4H)，3.17(m，4H),3.75(s，3H)，7.36(s，1H):7.51(m,3H),7.85(s，1H),7.90(d，1H),7.97(s，1H);质谱M+Pf433.使用在实施例1的涉及初始原料制备的部分中(C)节描述的类似方法，用1NNaOH使3-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-4-氧代奮唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸曱酯水解，得到3-[6-[4-(环丙基曱基)哌。秦-l-基]-4-氧代p奎唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸；画R谱:(DMSOd6)0.42(m，2H),0.68(m,2H),1.15(m,1H)，2.16(s，3H),3.07(s,宽峰，2H),3.18(s,4H),3.64(s,宽峰，2H),4.02(s,宽峰，2H),7.59(m，3H),7.70(m，2H),7.92(s,1H),8.00(d，1H)，8.15(s,1H),10.52(s,宽峰，1H),13.06(s,宽峰，1H);M+H+419.实施例104-甲基-7V-(5-曱基异碌、唑-4-基)-3-[6-(4-曱基哌噢-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酰胺向搅拌着的4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸(0.38g)在DMF(50ml)中的浆料中，加入4-氨基-5-曱基异。恶唑盐酸盐(0.27g)、HATU(0.68g)和三乙胺(0.55ml),并将反应混合物在室温搅拌16小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用lNNaOH洗涤乙酸乙酯层，并干燥(硫酸镁)。开始使用乙酸乙酯作为洗脱剂然后使用4:的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂，在二氧化硅柱上通过柱色谱纯化残余物。由此得到标题化合物(150mg);NMR谱:(DMSOd6)2.15(s,3H),2.40(s，3H)，2.83(m,4H),3.15(s，3H),3.40(m,4H),7.50(d,1H)，7.60(d，1H)，7.64(m,2H)，7.98(s,1H),8.04(d，1H)，8.13(s，1H),8.70(s，1H),10.10(s，1H);质谱:M+W459.使用J.Org.Chem1987,2714-2716中详述的方法制备用作初始原料的4-氨基-5-曱基异。恶唑盐酸盐。实施例113-[6-口-[异丙基(甲基)氨基l乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4fi0-基-7V-异。恶唑一3-基_4_曱基笨甲酰胺在50°C，向搅拌着的3-[6-{2-[异丙基(曱基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.134g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(10ml)中的浆料中，加入亚硫酰二氯(0.15ml)。在5(TC搅拌得到的溶液1小时。浓缩反应混合物，将得到的固体再溶解在二氯曱烷(IOml)中，向其中加入3-氨基异噁唑(0.038ml)和W,二异丙基乙胺(0.35ml),并搅拌3小时。用水洗涤该溶液，并浓缩。用RP-HPLC(5-95%MeCN:1%TFA/H20,21ml/min,使用WatersXterraPrepRP185micron,19x100mm柱)纯化该混合物。将含产物的级分(作为TFA盐)直接加载到离子交换柱上(isoluteSCX柱，来自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed，Mid-Glamorgan,UK),开士台用曱醇洗涤，然后用99:1曱醇和氨水溶液的混合物洗脱产物，得到3-[6-(2-[异丙基(曱基)氨基]乙氧基卜^氧代喹唑啉-3(4Z/)-基]-N-异噁唑-3-基—4-曱基苯曱酰胺(7mg)^if:M+H+462.如下制备用作初始原料的3-[6-{2-[异丙基(曱基)氨基]乙氣基}-4-氧代*唑啉-3(4//)-基]-4-甲基苯曱酸将搅拌着的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-甲基苯曱酸(0.50g)、7V-曱基异丙胺(0.58ml)、A^V-二异丙基乙胺(0.98ml)和KI(0.47g)的DMA(2ml)溶液在微波(使用300W磁控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于120°C加热30分钟。用二氯曱烷(20ml)稀释反应混合物，加入CombiZorb异氰酸酯树脂(填充1.03mmol/g，得自Agilent)(6g)，并将其在室温搅拌16小时。过滤除去该树脂，并用水(50ml)洗涤该滤液。在离子交换柱上(isoluteSCX柱，得自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK),开始使用曱醇作为洗脱剂，然后使用99:1的曱醇和氨水溶液的混合物作为洗脱剂，通过柱色谱纯化水相，得到3-[6-{2-[异丙基(曱基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基1-4-曱基笨曱酸(0.135g);质谱:M+H+396.实施例12iV-异碌、唑-3-基-4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4^)-基]苯曱酰胺在50°C,向搅拌着的4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酸(0.185g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(10ml)中的浆料中，加入亚硫酰二氯(0.21ml)。在50。C搅拌得到的溶液1小时。浓缩反应混合物，将得到的固体再溶解在二氯曱烷(10ml)中，向其中加入3-氨基异。恶唑(0.052ml)和W^V-二异丙基乙胺(0.33ml),并搅拌3小时。在离子交换柱上(isoluteSCX柱，来自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed，Mid-Glamorgan,UK),开始用曱醇洗涤，然后用曱醇和氨水溶液的99:1混合物洗脱，通过色镨纯化水相，得到黑色固体。用乙酸乙酯/异己烷研磨该固体，过滤除去固体，蒸发滤液得到3-[6-{2-[异丙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-iV-异。恶唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺(22mg);M+H+460.如下制备用作初始原料的4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酸-将搅拌着的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-4-曱基苯曱酸(0.50g)、吡咯烷(0.46ml)、M,二异丙基乙胺(0.98ml)和KI(0.47g)的DMA(2ml)溶液在微波(使用300W》兹控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于120。C加热30分钟。用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物，加入CombiZorb异氰酸酯树脂(填充1.03mmol/g,得自Agilent)(6g)，并将其在室温搅拌l6小时。过滤除去该树脂，并用水(50ml)洗涤该滤液。在离子交换柱上(isoluteSCX柱，得自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed，Mid-Glamorgan,UK),开始使用曱醇作为洗脱剂，然后使用99:1的曱醇和氨水溶液的混合物作为洗脱剂，通过柱色语纯化水相，得到4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4印-基]苯曱酸(0.195g);丽R谱:(DMSOd6)1.70(m，4H)，2.13(s，3H)，2.64(m，4H),2.92(m，2H),4.24(m，2H)，7.53(m,3H),7.69(d,1H),7.89(s，1H)，7.96(d,1H)，8.15(s,1H);M+f394.实施例137V-异噁唑-3-基-4-曱基-3-[6-[2-(l，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基1苯甲酰胺在50°C,向搅拌着的4-曱基-3-[6-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-4-氧代p奎唑啉—3(4//)-基]笨曱酸(0,29g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(10ml)中的浆料中，加入亚硫酰二氯(0.30ml)。将得到的溶液在5(TC搅拌1小时。浓缩反应混合物，将得到的固体再溶解在二氯曱烷(10ml)中，向其中加入3-氨基异。恶唑(0.076ml)和A/;,二异丙基乙胺(0.48ml)，并搅拌18小时。用水洗涤该溶液，并浓缩。用RP-HPLC(5-95%MeCN:1%TFA/H20,21ml/min，使用WatersXterraPrepRP185micron,19x100mm柱)纯化该混合物。将含产物的级分(作为TFA盐)直接加载到离子交换柱上(isoluteSCX柱，来自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK),开始用曱醇洗涤，然后用曱醇和氨水溶液的99:1混合物洗脱产物，得到,异口恶唑-3-基-4-曱基-3-[6-[2-(l,4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺(19mg);质谱M+H+490.如下制备用作初始原料的4-甲基-3-[6-[2-(l，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸:-将搅拌着的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.50g)、1,4-氧氮杂环庚烷盐酸盐(0.77g)、W，;V-二异丙基乙胺(0.98ml)和KI(0,47g)的DMA(2ml)溶液在微波(使用300W磁控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于120。C加热30分钟。用二氯曱烷(20ml)稀释反应混合物，加入CombiZorb异氰酸酯树脂(填充1.03mmol/g，得自Agilent)(6g)，并将其在室温搅拌16小时。过滤除去该树脂，并用水(50ml)洗涤该滤液。在离子交换柱上(isoluteSCX柱，得自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed，Mid-Glamorgan,UK),开始使用曱醇作为洗脱剂，然后使用99:1的曱醇和氨水溶液的混合物作为洗脱剂，通过柱色谱纯化水相，得到4-曱基-3-[6-[2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4/y)-基]苯曱酸(0.31g);醒R语:(DMSOd6)1.87(m,2H),2.10(s，3H)，2.91(m,2H),3.02(m，4H),3.66(m,4H),4.20(m，2H),7.46(m，2H),7.58(s,1H),7.69(d,1H)，7.81(s,1H)，7.93(d,1H),8.16(s,1H);^if:M+f424.实施例143-[6-14-(环丁基)哌唤-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基卜,异。恶唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺使用在实施例4的部分中(A)节描述的类似方法，使3-[6-[4-(环丁基)哌。秦小基]—4—氧代喹唑啉-3(4W)-基]-4-甲基苯曱酸与3-氨基异噁唑反应，得到3-[6-[4-(环丁基)哌嗪-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-7V-异。恶唑-3-基-4-曱基苯甲酰胺；NMR语:(DMSOd6)1.74(m,2H)，1.96(m，2H)，2.07(m,2H),2.28(s,3H)，2.55(m，4H),2.83(m,1H)，3.39(m,4H),7.20(s,1H)，7.46(m，1H),7.53(d,1H),7.67(m,2H),7.85(s,1H),7.91(s,1H)，7.99(d,1H),8.26(s,1H);质谱:M+H+485.如下制备用作初始原料的3-[6-[4-(环丁基)哌嗪-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-甲基笨曱酸:-向4-曱基-3-(4-氧代-6-哌嗪-l-基喹唑啉-3(4//)-基)笨曱酸曱酯(0.5g)和环丁酮(0.20ml)的THF(42.5ml)溶液中，加入异丙醇钛(IV)(0.75ml)，并将该溶液在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.83g)，并将该反应物在室温搅拌18小时。加入水，过滤除去得到的固体。用乙酸乙酯洗涤含水滤液。用1NNaOH(x2)、水、盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，得到3-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-4-曱基苯曱酸曱酯，为黄色泡沫(0.45g);NMR谱:(DMSOd6)1,66(m，2H)，1.84(m，2H),2.00m，2H)，2.16(s，3H)，2.42(m,4H)，2.75(m,1H)，3.27(m,4H),3.87(s，3H),7.48(s,1H),7.62(m，3H),7.97(s，1H)，8.02(d,1H)，8.09(s，1H);质谱:使用在实施例1的涉及初始原料制备的部分中(C)节描述的类似方法，用1NNaOH使3-[6-[4-(环丁基)哌溱-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸曱酯水解，得到3-[6-[4-(环丁基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸；画R谱:(DMSOd6)1.77(m,2H)，2.18(s,3H)，2.21(m,2H),2.37(m,2H),3.02(m,2H),3.24(m,2H)，3.46(m，2H),3.75(m,1H)，4.03(m，2H)，7.59(m,2H)，7.70(m,2H)，7.93(s，1H),8.01(d，1H),8.17(s，1H);质语:M+H+419.实施例153-[6-U(J5)-l-异丙基吡咯烷-3-基]氧基)-4-氧代喹唑啉-3(47/)-基-7V-异。恶哇-3-基-4-曱基苯甲酰胺在(TC，向搅拌着的3-[6-{[(35>1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.29g)和DMF(0.05ml)在二氯曱烷(15ml)中的浆料中，加入亚辟^酰二氯(0.15ml)。将得到的溶液在室温搅拌21小时。向该混合物中加入3-氨基异。恶唑(0.316ml)，并将得到的溶液搅拌18小时。对反应混合物进行蒸发，并将残余物溶解于曱醇中，在离子交换柱上(isoluteSCX柱，来自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK)，开始用曱醇洗脱，然后用99:1曱醇和氨水溶液的混合物洗脱，通过色谱纯化。将含产物的级分在离子交换柱上(isoluteNH2柱，来自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK),用曱醇洗脱，通过色i普进一步纯化。蒸发之后，将残余物溶解到乙酸乙酯中，并用乙醚研磨，过滤除去得到的固体，向滤液中加入异己烷，过滤并干燥得到的固体，得到3-[6-{[(35)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基卜4-氧代喹唑啉-3(4W)-基]-W-异噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺，为淡褐色固体(114mg);画R遵(DMSOd6)1.02(m，6H),1.76(m,IH)，2.18(s，3H),2.27(m,1H),2.40(m,2H)，2.85(m,3H)，5.01(m，1H),7.04(m，1H)，7.49(m,2H)，7.60(d,1H),7,72(d,1H)，8.07(m，2H),8.21(s，1H)，11.45(s，1H);质谱:M+H^474.如下制备用作初始原料的3-[6-{[(35>1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸:-使用WO2005/042502中详细描述的方法，合成7V-环丙基-4-曱基-3-[4-氧代-6-[(35V比咯烷-3-基氧]喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺。将7V-环丙基-4-曱基-3-[4-氧代-6-[(35)-口比咯烷-3-基氧]喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酰胺(0.5g)在48%氢溴酸(5ml)中的溶液在微波(使用300W^兹控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于130°C加热30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水萃取。合并含水萃取液，并在离子交换柱上(isoluteSCX柱,来自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK)，开始用曱醇洗脱，然后用99:1曱醇和氨水溶液的混合物洗脱，通过色语纯化，得到4-曱基-3-[4-氧代-6-[(35>吡咯烷-3-基氧]喹唑啉-3(477)-基]苯曱酸，为固体(224mg);NMR谱:(DMSOd6)2.13(m,7H)，3.30(m,2H),4.89(s,1H),5.26(s,1H)，7.45(m,2H)，7.58(t,1H)，7.70(d,1H)，7.80(s，1H),7.92(m,1H),8,15(s,1H);质i普M+H+366.在室温，将4-曱基-3-[4-氧代-6-[(35>。比咯烷-3-基氧]喹唑啉-3(4//)-基]笨曱酸(0.21g)、异丙基碘化物(0.073ml)和碳酸钾(0.318g)在二曱基乙酰胺(2ml)中搅拌18小时。加入另外的异丙基碘化物(0.073ml),并继续搅拌24小时。向该反应混合物中加入MeOH(2ml)、水(0.5ml)和2NNaOH(0.58ml),并将反应混合物在50。C加热18小时。在离子交换柱上(isoluteSCX柱，来自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed，Mid-Glamorgan,UK)，开始用曱醇洗脱，然后用99:1甲醇和氨水溶液的混合物洗脱，通过色语纯化反应混合物，得到褐色油状物，其在真空中静置18小时后，得到3-[6-{[(35>1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]-4-曱基苯曱酸(297mg);画R谱:(DMSOd6)0.99(m,6H),1.80(m，IH)，2.13(s,3H),2.33(m,2H),2.78(m,4H)，5.03(m，1H),7.46(m，3H),7.70(d,IH)，7.87(s,1H),7.96(d,IH)，8.16(s,1H);质谱:实施例167>/-异。恶唑-3-基-4-甲基-3-[6-(吗啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基1苯曱酰胺使用在实施例4的部分中(A)节描述的类似方法，使4-曱基-3-[6-(吗啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酸与3-氨基异噁唑反应，得到iV-异噁唑-3-基-4-甲基-3-[6-(吗啉4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4/^)-基]苯甲酰胺；画R谱:(DMSOd6)2.21(s，3H),2.41(t,4H),3.60(t，4H),3.65(s,2H),7.06(d,1H),7.62(d,1H),7.77(d，1H),7.87(m,1H)，8.10(m,2H)，8.15(d，1H)，8.32(s，1H)，8.86(s,1H),11.47(s，1H);质谱:M+H^446.如下制备用作初始原料的3-[6-[4-(环丙基曱基)哌。秦-l-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸-如下制备用作初始原料的4-曱基-3—[6-(吗啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4/7)-基]苯曱酸:-在氩气气氛下，向3-(6-溴-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)-4-曱基苯曱酸曱酯(5.00g)、双(二亚千基丙酮)钇(0.19g)和1,2,3,4,5-五苯基-7-(二-叔丁基膦)二茂铁(0.47g)的无水DMF(30ml)溶液中加入丙烯酸叔丁酯(4.3ml),接着加入三乙胺(4.5ml)。在室温撹拌反应混合物72小时，然后在IO(TC加热5小时，并将其倒入盐水中。用乙酸乙酯萃取得到的混合物，用水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到3-[6-[(1￡)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸甲酯，为固体(5.83g).丽R谱:(DMSOd6)1.51(s,9H)，2.20(s,3H),3.88(s,3H),6.67(d,1H),7.63(d,1H),7.75(d,1H)，7.77(d,1H),8.04(m，2H),8.28(m，1H),8.34(s,1H)，8.40(d，1H);质谱:M+HM21.向3-[6-[(1￡)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基|-4-氧代喹唑啉-3(4〃)-基]—4-曱基苯曱酸曱酯(1.11g)和高硪酸钠(1.24g)在THF(20ml)和水(6ml)中的混合物中加入2.5wt。/。四氧化锇的叔丁醇(0.34ml)溶液。将反应物在室温搅拌72小时，用THF(30ml)稀释，并过滤除去沉淀。浓缩得到的溶液，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水/盐水混合物、10%硫代硫酸钠的水溶液(x2)和盐水洗涤。浓缩有机层，得到固体，用异己烷研磨并过滤收集，得到3-(6-曱酰基-4-氧代喹唑啉_3(4/7)-基)-4-曱基苯曱酸甲酯，为固体(0.54g).画R复(DMSOd6)2.21(s,3H)，3.88(s,3H)，7.64(d,1H),7.93(d,1H),8.05(m,1H),8.11(d,1H),8.32(m,1H),8.48(s,1H)，8.77(d,1H),10.19(s，1H);质谱:M+H+323,向3-(6-曱酰基-4-氧代喹唑啉-3(4i^)-基)-4-曱基苯曱酸曱酯(0.60g)和异丙醇钛(I.IOml)的二氯曱烷(15ml)溶液中加入吗啉(0.33ml)。在室温搅拌该反应物1小时，然后加入三乙酰氧基硼氬化钠(sodiumtriacetoxyborohydride)(0.80g)，并继续搅拌16小时。用水/二氯甲烷(1:l)稀释反应混合物，并将其过滤通过硅藻土(Celite⑧)。分离各层，用二氯曱烷萃取水层。干燥(硫酸镁)并浓缩合并的有机层得到固体。在二氧化硅柱上，开始使用二氯曱烷作为洗脱剂然后使用19:1的二氯曱烷和曱醇的混合物作为洗脱剂，通过柱色谱纯化该固体，得到4-曱基-3-[6-(吗淋-4-基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4/^)-基]苯曱酸甲酯，为固体(0.62g)。画R谱:(DMSOd6)2.18(s,3H)，2.40(m，4H),3.59(m,4H)，3.63(s,2H)，3.87(s,3H)，7.62(d,1H),7.75(d,1H)，7.85(m,1H)，8.03(m，2H)，8.12(d,1H),8.28(s,1H);质谱:M+lf394.向4-曱基-3-[6-(吗啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4/^)-基]苯曱酸甲酯(0.62g)的曱醇(IOml)和水(4ml)的溶液中加入2NNaOH(2.35ml)，并在室温将其搅拌4小时。加入1NHC1，并使该反应物静置16小时，然后浓缩。将残余物溶解于曱醇(40ml)中，过滤除去无机物。浓缩滤液，得到4-曱基-3-[6-(吗啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基l苯曱酸，为固体(0.60g)。盧遵M+H+380.实施例173-[6-{2-[二甲氨基乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4^)-基]-7￥-异噁唑-3-基-4-曱基苯甲酰胺使用在实施例4的部分中(A)节描述的类似方法，使3-[6-口-[二曱氨基]乙氧基}_4_氧代喹唑啉_3(4/7)-基]-4-曱基苯曱酸与3-氨基异。恶唑反应，得到3-[6-{2-[二甲氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-1异碌、唑-3-基-4-甲基苯曱酰胺；NMR语:(DMSOd6)2.17(s，3H),2.25(s,6H),2.70(m,2H)，4.19(m，2H),7.04(s，1H),7.50(d,1H),7.60(m,2H),7.72(m，1H),8.07(m,2H)，8.20(m,1H),8.83(s,1H)，11.45(s,1H);质谱:M+H+434.如下制备用作初始原料的3-[6-{2-[二曱氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基笨曱酸将搅拌着的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.27g)、二曱胺盐酸盐(0.30g)、A^V-二异丙基乙胺(0.53ml)和KI(0.25g)的DMA(2ml)溶液在微波(使用300W磁控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)中于12(TC加热30分钟。用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物，力口入CombiZorb异氰酸酯树脂(填充1.03mmol/g，得自Agilent)(6g)，并将其在室温搅拌16小时。过滤除去该树脂，并用水(50ml)洗涤该滤液。在离子交换柱上(isoluteSCX柱，得自InternationalSorbentTechnologyLimited,Henoed,Mid-Glamorgan,UK),开始使用曱醇作为洗脱剂，然后使用99:1的曱醇和氨水溶液的混合物作为洗脱剂，通过柱色谱纯化水相，得到3-[6-{2-[二曱氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-4-曱基苯曱酸(0.10g);NMR谱:(DMSOd6)2.12(s,3H)，2.25(s，6H),2.69(m，2H),4.19(m,2H)，7.49(m,2H),7.57(s，IH)，7.69(d,1H),7.87(s，1H),7.96(d,IH)，8.15(s,1H);质谱:M+H+368.权利要求1.式I化合物或其可药用盐其中m是0、1或2；R1是卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-C2-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、氰基-C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氨甲酰基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨甲酰基-C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨甲酰基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷基氨基、氰基-C2-6烷基氨基、卤代-C2-6烷基氨基、氨基-C2-6烷基氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C1-6烷基、杂环氧基、杂环基-C1-6烷氧基和杂环基氨基，以及其中R1取代基中的任意芳基、杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N，N-二-[C1-6烷基]氨甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳或氮原子的CH3基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨甲酰基、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N，N-二-[C1-6烷基]氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基和杂环氧基，以及其中R1取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个氧代或硫代取代基；R2是卤素、三氟甲基或C1-6烷基；R3是氢、卤素或C1-6烷基；和R4是异唑基，且R4可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和二-[C1-6烷基]氨基。2.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中Ri为氨基-C^烷氧基、CL6烷基氨基-C2—6烷氧基、二-[d—6烷基]氨基-C2-6烷氧基、氨基-(32-6烷基氨基、C卜6烷基氨基-C^烷基氨基、二-[C,-6烷基]氨基-C2—6烷基氨基、芳基、芳基-C卜6烷基、芳基-C^烷氧基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基-c"烷基、杂芳氧基、杂芳基-C,-6烷氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-d-6烷基、杂环氧基、杂环基-d—6烷氧基或杂环基氨基，以及其中R'取代基中的任意芳基、杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卣素、d—6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、CM环烷基、C3.6环烷基-Cw烷基、C3-6环烷基-Cw烷氧基、C,—6烷氧基、羧基、C,-6烷氧羰基、C,.6烷氧羰基-d.6烷基、N-CL6烷基氨甲酰基、N，N-二-[CL6烷基]氨曱酰基、Cw烷酰基、氨基、Cw烷基氨基、二-[Cb6烷基]氨基、卣代-Cw烷基、羟基-Cw烷基、Cb6烷氧基-Cw烷基、氰基-CL6烷基、羧基-d，6烷基、氨基-C卜6烷基、C,.6烷基氨基-d.6烷基和二-[C,.6烷基]氨基-d—6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R'取代基可以任选在每个所述CH2或CH;基团上带有一个或多个选自下述的取代基羟基、氨基、C卜6烷基、(:2-6烯基、C^炔基、C"烷氧基、C,—6烷基氨基和二-[C卜6烷基]氨基，以及其中R1取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个氧代或硫代取代基。3.权利要求1或2的式I化合物或其可药用盐，其中R'是杂环基、杂环基-CL6烷基、杂环氧基、杂环基-CL6烷氧基或杂环基氨基，以及其中R1取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基羟基、卤素、CL6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、Cw环烷基、Q-6环烷基-CL6烷基、C3-6环烷基-C"烷氧基、d—6烷氧基、羧基、Cw烷氧羰基、d-6烷氧羰基-Ck烷基、N-C,-6烷基氨曱酰基、N,N-二-[d-6烷基]氨曱酰基、C2-6烷酰基、氨基、C,—6烷基氨基、二-[Cu6烷基]氨基、卣代-Cw烷基、羟基-C,.6烷基、Cu6烷氧基-C,—6烷基、氰基-C,-6烷基、羧基-C,—6烷基、氨基-C!-6烷基、CN6烷基氨基-C,.6烷基和二-[C,-6烷基]氨基-C,—6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的OHb基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自下述的取代基羟基、氨基、6烷基、(32-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、Q-6烷基氨基和二-[d-6烷基]氨基。4.前述权利要求中任一项的式I化合物或其可药用盐，其中W是氢或卤素。5.前述权利要求中任一项的式I化合物或其可药用盐，其中R"是C,-6烷基。6.根据前述权利要求中任一项的式I化合物或其可药用盐，其中R"是异噁唑基，并且R"可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代卣素和d—6烷基。7.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中曰i,m疋1;Ri是杂环基或杂环氧基，以及其中W取代基中的任何杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基Cw烷基、C3-6环烷基-CL6烷基、C，-6烷氧羰基、d—6烷氧羰基-C^6烷基和羟基-C^烷基；W是曱基；113是氢；以及R4是异^唑-3-基或异^恶唑-5-基。8.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，所述化合物选自^异。恶唑-3-基-4-曱基-3-[6-(4-曱基哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酰胺；N-异噁唑-5-基-4-曱基-3-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(斗H)-基]苯曱酰胺；3-[6-(4-异丙基哌嗪-l-基)斗氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-异噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-(4-乙基哌。秦-l-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-异碌、唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-(4-(2-曱氧基乙基)哌溱-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4印-基]-^[-异。恶唑-3-基_4-曱基苯曱酰胺；N-异。恶唑-3-基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯曱酰胺；3-[8-氰基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(^/)-基]-^异a恶唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[8-氰基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-,异碌、唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-[4-(环丙基甲基)哌溱-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-7V-异。恶唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；4—曱基-,(5-曱基异噁哇-4-基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-氧代喹唑啉—3(4//)-基]苯曱酰胺；3-[6-{2-[异丙基(曱基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-#-异碌、唑_3-基-4-甲基苯曱酰胺；vV-异。恶唑-3-基-4-曱基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)喹唑啉-3(4//)-基]笨曱酰胺；AL异。恶唑—3—基-4-曱基-3-[6-[2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基j-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺；3-[6-[4-(环丁基)哌。秦-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4W)-基]-^L异噁唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-{2-[二曱氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4/^)-基]-7V-异碌、唑-3-基-4-曱基苯曱酰胺；3-[6-{[(35)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]-iV-异噁唑-3_基—4_曱基苯曱酰胺；和3-基-4-曱基-3-[6-(吗啉-4-基曱基)-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基]苯曱酰胺。9.制备权利要求1的式I化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括:使式II的M-苯基-2-氨基苯曱酰胺与式III的羧酸或其反应活性衍生物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中m,R1，R2，R和R"权利要求1中所定义，且必要时对任何官能基团进行保护，和(i)除去任何保护基团；和(ii)任选形成可药用盐。10.用于治疗由细胞因子介导的疾病的药物组合物，其含有权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其可药用盐以及可药用的稀释剂或溶媒。11.权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其可药用盐，其用于通过疗法而治疗人或动物体的方法中。12.治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其可药用扑JUL。13.治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对有该需要的温血动物给药抑制细胞因子量的权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其可药用盐。14.治疗由细胞因子产生或作用介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对有该需要的温血动物给药抑制细胞因子量的权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其可药用盐。15.治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、多发性硬化、AIDS、败血症性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其可药用盐。16.权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其可药用盐在制备药物中的用途。17.权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由细胞因子介导的医学病症的药物中的用途。18.权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、多发性硬化、AIDS、败血症性〗木克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣的药物中的用途。全文摘要本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐，其中m为1-2；R¹各自为例如氰基、卤素、三氟甲基、杂环基和杂环氧基基团；R²是三氟甲基或C_1-6烷基；R³是氢或卤素；和R⁴是异唑基；制备它们的方法，含有它们的药用组合物，和它们在治疗细胞因子介导的疾病或医学病症中的用途。文档编号C07D239/91GK101163683SQ200680013798公开日2008年4月16日申请日期2006年2月23日优先权日2005年2月26日发明者乔纳森·E·芬利森,伊恩·A·纳什,卡罗琳·R·汤普森申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司