具有mglur5受体亲和性的苯乙炔衍生物的制作方法

专利名称：具有mglur5受体亲和性的苯乙炔衍生物的制作方法
专利说明具有MGLUR5受体亲和性的苯乙炔衍生物 本发明涉及新的乙炔衍生物、它们的制备、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。
更特别的是，本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物
其中 R1代表氢或C1-C4烷基，并且 R2代表未取代或取代的杂环，或 R1代表氢或C1-C4烷基，并且 R2代表芳基或取代的芳基，或 R1和R2与氮原子一起形成未取代或取代的杂环； R3代表(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、-CHO、-COO(C1-4)烷基、-CO(C1-4)烷基； n代表0、1、2、3、4或5； R4代表OH，并且 R5和R6代表H或C1-C4烷基，或 R4和R5形成键，并且 R6代表H或C1-C4烷基，或 R4和R6形成键，并且 R5代表H或C1-C4烷基。
在本说明书中，如果没有给出特别的其它定义，则应用以下定义 “烷基”代表直链或支链烷基，优选代表直链或支链的C1-12烷基，特别优选代表直链或支链的C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，更优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。
“烷二基”代表通过两个不同碳原子与分子键合的直链或支链的烷二基，优选代表直链或支链的C1-12烷二基，特别优选代表直链或支链的C1-6烷二基，例如，甲二基(-CH2-)、1，2-乙二基(-CH2-CH2-)、1，1-乙二基(-CH(CH3)-)、1，1-丙二基、1，2-丙二基、1，3-丙二基和1，1-丁二基、1，2-丁二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基，特别优选甲二基、1，1-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基。
“烷氧基”、 “烷氧基烷基”、 “烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“卤烷基”中的烷基部分与上面所述的“烷基”定义具有相同的含义。
“链烯基”代表直链或支链的链烯基，优选C2-6链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，并且优选代表C2-4链烯基。
“烯二基”代表通过两个不同碳原子与分子键合的直链或支链的烯二基，优选代表直链或支链的C2-6烯二基，例如，-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH＝CH-C(CH3)H-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-，特别优选-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-。
“炔基”代表直链或支链的炔基，优选C2-6炔基，例如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、异丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基等，优选代表C2-4炔基，特别优选代表乙炔基。
“芳基”代表芳族烃基，优选C6-10芳族烃基；例如苯基、萘基，特别是苯基。
“芳基烷基”代表与“烷基”键合的“芳基”(两者的定义如上)，例如苄基、α-甲基苄基、2-苯乙基、α，α-二甲基苄基，特别是苄基。
“杂环”代表含有至少一个杂原子的饱和的、部分饱和的或芳族环系。优选含有3至11个环原子并且其中1至3个环原子为杂原子的杂环。杂环可以为单环系、二环系或三环系。优选单环系或作为与苯环捏合的(annelated)环系。二环或三环系可以通过桥连原子(如氧、硫、氮)或桥连基团(例如烷二基或烯二基)由两个或多个环捏合而成。杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卤烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷基。杂环基的实例是吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、唑、唑啉、唑烷、异唑、异唑啉、异唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、嗪、噻嗪、二烯、吗啉、嘌呤、蝶呤和相应的与苯环捏合的杂环，例如吲哚、异吲哚、α-苯并吡喃酮、苯并呋喃噌啉(cumaronecinoline)、异喹啉、噌啉等。
“杂原子”是除碳和氢以外的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)。
“卤素”代表氟、氯、溴或碘，优选代表氟、氯或溴，特别优选代表氯。
式(I)化合物可以以游离或酸加成盐的形式存在。在本说明书中，除非另外指明，“式(I)化合物”应当理解为包括任何形式的化合物，例如游离碱或酸加成盐形式。例如苦味酸盐或高氯酸盐等不适合药用但可以例如用于游离的式(I)化合物的分离或纯化的盐也包括在本发明范围内。对于治疗用途，仅可以使用并且优选可药用盐或游离的化合物(以药物制剂的形式应用)。
由于式(I)化合物及其盐中可能存在不对称碳原子，因此化合物可能以旋光活性的形式或旋光异构体混合物的形式(例如外消旋混合物或非对映异构体混合物形式)存在。所有的旋光异构体和包括外消旋混合物在内的混合物都是本发明的部分。优选式(I)化合物具有关于R4和N的反式构型。
式(I)和相应的中间体化合物中优选的取代基、优选的数值范围或优选的基团的范围如下所定义。
n优选代表0、1或2。
n特别优选代表1。
R1优选代表氢或甲基。
R1特别优选代表氢。
R3优选代表卤素、C1-4烷基。
R3特别优选代表氟或甲基。
R4优选代表OH。
R5优选代表H。
R6优选代表H。
R2优选代表具有3至11个环原子和1至4个杂原子的未取代或取代的杂环；杂原子选自N、O、S，取代基选自氧代(＝O)、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、卤-C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10-芳基-C1-4烷基、呋喃基。
R2进一步优选代表苯基或取代的苯基，取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、卤-C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10-芳基-C1-4烷基。
R1和R2与氮原子一起进一步优选形成具有3至11个环原子和0至3个另外的杂原子的未取代或取代的杂环；另外的杂原子选自N、O、S；取代基选自氧代(＝O)、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、卤-C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10-芳基-C1-4烷基。
R2特别优选代表具有5至10个环原子和1至3个杂原子的未取代的、单或二取代的杂环；杂原子选自N、O、S；取代基选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、甲苯基。
R2特别优选代表未取代的、单或二取代的苯基，取代基选自氟、氯、溴。
R1和R2与氮原子一起进一步特别优选形成具有5至9个环原子和0至2个另外的杂原子的单或二取代的杂环；另外的杂原子选自N、O；取代基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、甲苯基。
上面提到的一般或优选基团的定义应用于式(I)终产物和相应的每种情况下用于制备所需的原料或中间体。这些基团的定义可以根据需要与另外的定义组合，例如包括对给定的优选范围进行组合。另外，单独的定义可以不应用。
根据本发明，优选包含上面提到的优选含义组合的式(I)化合物。
根据本发明，特别优选包含上面提到的特别优选含义组合的式(I)化合物。
根据本发明，非常特别优选包含上面提到的非常特别优选含义组合的式(I)化合物。
优选式(I`)化合物
其中R1、R2、R3如以上定义的。
进一步优选的式(I)化合物组是其中R3是在间位的化合物。
进一步优选的式(I)化合物组是其中R2的杂环是芳族杂环的化合物。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物及其盐的方法，该方法包括 a)对于制备式(I)化合物，其中i)R4代表羟基，R1代表氢或C1-C4烷基并且R2代表未取代或取代的杂环或ii)R1代表氢或C1-C4烷基并且R2代表芳基或取代的芳基，通过将式(II)化合物与式(III)化合物进行还原性胺化而制备
在式(II)化合物中，R6、R5、R3、n如以上定义的，
在式(III)化合物中，R1和R2如以上定义的，或者 b)对于制备式(I)化合物，其中R4代表羟基，R1和R2与氮原子一起形成未取代或取代的杂环，通过将式(IV)化合物环化缩合而制备
c)对于制备式(I)化合物，其中R4代表羟基，R1和R2与氮原子一起形成未取代或取代的杂环，通过将式(V)化合物与式(VI)化合物进行Michael加成反应而制备
在式(V)化合物中，R6、R5、R2、R1如以上定义的
在式(VI)化合物中，R3和n如以上定义的，或者 d)对于制备式(I)化合物，其中i)R4和R5形成键并且R6代表氢或C1-C4烷基或ii)其中R4和R6形成键并且R5代表氢，通过将式(I)化合物脱水而制备，其中R4是羟基，R5和R6是氢或C1-C4烷基， 并且回收产生的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物。
方法a)、b)、c)和d)的反应可以根据常规的方法进行，例如在实施例中描述的常规方法。对于其中R1和R2与氮原子一起形成杂环，特别优选取代的杂环的化合物优选方法c)。方法d)可以是前面反应步骤的副反应，取决于pH、温度和取代基的性质。在此种情况中，根据常规方法、例如色谱法分离式(I)化合物。
方法d)的反应通常产生其中R4与R5形成单键的式(I)化合物和其中R4与R6形成单键的式(I)化合物的混合物，随后根据常规方法、例如在WO03/047581中描述的方法将它们分离。
因而获得的式(I)化合物可以根据常规方法转化为另外的式(I)化合物。
通常，制备式(I)化合物的原料是已知的或可以根据已知方法获得。用于制备式(I)化合物的某些原料是新的并且是本发明的目标。
式(II)化合物
其中R6、R5、R3、n如以上在式(I)化合物中定义的。
式(V)化合物
其中R6、R5、R2、R1如以上定义的，用式(VI)化合物 式(V)化合物是通过将式(VII)的环己烯酮与式(III)的胺在碱性条件下进行反应而获得的
在式(V)化合物中R6、R5如以上定义的。
以下考虑应用于上述单独的反应步骤 a)在原料中的一个或多个官能团(例如羰基、羟基、氨基或巯基)可能需要用保护基进行保护。使用的保护基可以是已经在前体化合物中存在的，该保护基可以保护所关注的官能团不发生不需要的二级反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解及类似的反应。保护基的特征在于，其在不需要进行二级反应的情况下，可以容易地典型地通过溶剂解、还原、光解或者通过酶活性在例如类似生理条件的条件下除去，并且不存在于终产物中。专家可知或能容易地确定哪种保护基适合于上下文中所提到的反应。这些保护基对官能团的保护、保护基本身及其除去反应在下列标准的参考著作中有描述，如在J.F.W.McOmie“Protective Groups in organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，Plenum Press，London and New York 1973，在T.W.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley，New York 1981，在“The Peptides(肽)”，卷3(编者E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，在“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry(有机化学方法))，Houben Weyl，第四版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974，在H.-D.Jakubke and H.Jescheit“Aminosuren，Peptide，Proteine”(Amino acids，peptides，proteins(氨基酸、肽、蛋白质))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982，以及在Jochen Lehmann“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(Chemistryof carbohydratesmonosaccharides and derivatives(碳水化合物的化学单糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中。
b)酸加成盐可以从游离碱用已知方法制得，反之亦然。光学纯形式的式(I)化合物可以根据众所周知的方法从相应的外消旋体得到，如采用手性基质进行HPLC。或者，可采用光学纯的原料。
c)通过适合的分离方法，可以用本身已知的方法将立体异构体混合物(如非对映异构体的混合物)分离为相应的异构体。如可以通过分级结晶、色谱、溶剂分配及相似的方法，将非对映异构体混合物分离为单一的非对映异构体。分离可以在原料水平或式(I)化合物本身时进行。对映异构体可以通过形成非对映异构体的盐(如与对映异构纯的手性酸形成盐)，或通过色谱方法(如使用带手性配体的色谱底物的HPLC)进行分离。
d)上述方法中使用的适当稀释剂特别是惰性有机溶剂，特别包括脂肪族、脂环族或芳族，任选卤代的烃，如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚，例如乙醚、异丙醚、二烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮，例如丙酮、丁酮或甲基异丁酮；腈，如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜，例如二甲基亚砜；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚。另外，也可以使用稀释剂的混合物。取决于原料、反应条件和助剂，水或含水稀释剂可能是合适的。用原料同时作为稀释剂也是可能的。
e)反应温度可以在相对宽的范围内变化。通常，反应在0℃至150℃的温度下进行，优选10℃至120℃。脱质子化反应可以在相对宽的范围内进行。通常，反应在-150℃至+50℃的温度下进行，优选-75℃至0℃。
f)反应通常在大气压下进行。但是，根据本发明，也可以在升压或减压(通常在0.1bar至10bar)下进行反应过程。
g)原料通常以大约等摩尔量使用。但是，使用相对较大过量的一种组分也是可行的。反应通常在反应助剂的存在下、在适当稀释剂中进行并且反应混合物通常在所需温度下搅拌数小时。
h)用常规方法进行处理(参照制备实施例)。
式(I)化合物及其可药用酸加成盐(以下称为本发明的物质)具有有价值的药理学特性并且因此可以用作药物。
具体而言，本发明的物质对人代谢性谷氨酸受体(mGluRs)具有显著的选择性调节作用，特别是拮抗作用，该作用可以在体外采用如重组人代谢性谷氨酸受体、特别是如mGluR5的PLC偶联的亚型进行测定，该测定采用不同的方法进行，例如根据L.P.Daggett等人，Neuropharm.34卷，871-886页(1995)，P.J.Flor等人，J.Neurochem.67卷，58-63页(1996)测定对诱导胞内Ca2+浓度升高的激动剂的抑制或根据T.Knoepfel等人，Eur.J.Pharmacol.288卷，389-392页(1994)，L.P.Daggett等人，Neuroscience 67卷，58-63页(1996)以及其中引用的参考文献所述，测定对诱导肌醇磷酸代谢升高的激动剂的抑制程度。人mGluR亚型的分离和表达在如美国专利No 5,521,297中描述。所选的本发明的物质在表达hmGluR5a的重组细胞中测得的对诱导胞内Ca2+浓度升高的激动剂(例如谷氨酸酯或使君子酸酯(quisqualate))或诱导肌醇磷酸代谢的激动剂(例如谷氨酸或使君子酸酯)的抑制的IC50值为约1nM至约50μM。
因此，本发明的物质可以用于与谷氨酸能信号传递不规则有关的障碍、胃肠道和尿道障碍以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统障碍的预防、治疗或延缓进程。
与谷氨酸能信号传递不规则有关的障碍包括例如癫痫、大脑局部缺血(特别是急性局部缺血)、眼睛的缺血性疾病、肌痉挛(如局部或全身痉挛)、皮肤障碍、肥胖障碍，并且特别是惊厥或疼痛。
胃肠道的障碍包括术后肠梗阻，功能性胃肠障碍(FGID)如功能性消化不良(FD)、胃食管返流疾病(GERD)、肠易激惹综合征(IBS)、功能性胃气胀、功能性腹泻、慢性便秘、功能性胆道障碍以及其它根据Gut1999，Vol.45 suppl.II.的病症。
尿道障碍包括与尿道疼痛和/或不适有关的病症和膀胱过度活动症(OAB)。
完全或部分由mGluR5介导的神经系统障碍是例如神经系统的急性、创伤性或慢性退行性过程，如帕金森病、老年性痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和脆性X综合征，精神病如精神分裂症和焦虑，抑郁、疼痛、瘙痒和药物滥用。焦虑相关的障碍包括惊恐症、社交焦虑、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(ATSD)、广泛性焦虑症(GAD)、恐怖症。
可以用包括以下提到的各种标准试验对本发明的物质在对上述障碍的预防、治疗或延缓进程的有效性进行确证 本发明的物质在治疗焦虑方面的活性可以下如小鼠的应激诱导体温过高标准模型中证明[参照A.Lecci等人，Psychopharmacol.101，255-261]。在约0.1至约30mg/kg口服剂量下，所选的本发明的物质可逆转应激诱导的体温过高。
在约4至约50mg/kg口服剂量下，所选的本发明的物质可逆转完全弗氏佐剂(FAC)诱导的痛觉过敏[参照J.Donnerer等人，Neuroscience 49，693-698(1992)和C.J.Woolf，Neuroscience 62，327-331(1994)]。
对于所有以上提到的适应症而言，适当的剂量当然要取决于下列因素而不同，如所使用的化合物、宿主、给药模式和所治疗的病症的性质和严重程度。但是，通常，在日剂量为约0.5至约100mg/kg动物体重时，在动物中获得满意的结果。在较大的哺乳动物(如人类)中，指定的日剂量为约5至约1500mg，优选约10至约1000mg，以上剂量的化合物最好以分剂量给药，最多每天4次，或者以缓释形式施用。
因此，本发明也提供了本发明的物质，例如在与谷氨酸能信号传递不规则有关的障碍、胃肠道和尿道障碍以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统障碍的预防、治疗或延缓进程中用作药物。
本发明也提供了本发明的物质在与谷氨酸能信号传递不规则有关的障碍、胃肠道和尿道障碍以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统障碍的预防、治疗或延缓进程中的用途。
另外，本发明提供了本发明的物质在制备药物组合物中的用途，该药物组合物设计为用于与谷氨酸能信号传递不规则有关的障碍、胃肠道和尿道障碍以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统障碍的预防、治疗或延缓进程。
另一方面，本发明涉及治疗完全或部分由mGluR5介导的障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的温血动物施用治疗有效量的本发明的物质。
另外，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含本发明的物质以及一种或多种药用载体或一种或多种可药用稀释剂。
本发明的药物组合物是用于给温血动物(人和动物)经肠(如鼻腔、直肠、口服)或非肠道(如肌内或静脉内)施用的组合物，该药物组合物包含有效剂量的药理血活性成分，其单独或与显著量的可药用载体一起。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体药动学数据、待治疗的疾病以及施用模式。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以例如以单位剂量的形式存在，如以安瓿、小瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶囊剂的形式存在。
可以根据已知的方法制备本发明的药物组合物，例如通过常规地溶解、冻干、混合、制粒或成型方法。
本发明优选的物质包括(±)-(1R，3R)-3-(4-氯-苯基氨基)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇游离碱或可药用酸加成盐形式。
(±)-(1R，3R)-3-(4-氯-苯基氨基)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇在hmGluR5表达的细胞中抑制使君子酸酯诱导的肌醇磷酸代谢的IC50浓度为1600nM。
用(±)-(1R，3R)-3-(4-氯-苯基氨基)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇，应激诱导的0.98+/-0.08℃体外过高在1mg/kg口服时降至0.66+/-0.06℃，在3mg/kg口服时降至0.43+/-10℃；在10mg/kg口服时降至0.58+/-0.06℃并且在30mg/kg口服时降至0.33+/-0.04℃(分别为p＜0.05；p＜0.0011；p＜0.01；p＜0.001). 另外，适当的同位素标记的本发明的物质显示出作为组织病理学标记剂、造影剂和/或生物标记物(以下称为“标记物”)的有价值的特性，用于选择性标记代谢性谷氨酸受体亚型5(mGlu5受体)。更特别的是，本发明的物质用作体外或体内标记中枢和外周mGlu5受体的标记物。特别的是，适当同位素标记的本发明的化合物用作PET标记物。此类PET标记物用一种或多种选自11C、13N、15O、18F的原子进行标记。
因此，本发明的物质用于例如测定作用于mGlu5受体的药物的受体占据水平，或诊断由mGlu5受体失调或功能障碍导致的疾病，并且用于监控疾病药物治疗的有效性。
因此，本发明提供了用作神经造影的标记物的本发明的物质。
另一方面，本发明提供了包含本发明的物质的组合物，该组合物用于在体内和体外标记涉及mGlu5受体的脑和外周神经系统的结构。
另一方面，本发明提供了在体内和体外标记涉及mGlu5受体的脑和外周神经系统结构的方法，该方法包括将脑组织与本发明的物质接触。
本发明的方法可以包括目的在于测定本发明的物质是否标记到靶结构上的步骤。所述的进一步的步骤可以通过用正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)或任何允许检测放射性射线的设备观察靶结构来实现。
用以下非限制性实施例说明本发明，所应用的缩略词表如下。
BOC 叔丁氧基羰基 n-BuLi正丁基锂 DCM 二氯甲烷 DMF N，N’-二甲基甲酰胺 EDC 1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐 EtOAc 酸乙酯 h 小时 HCl 盐酸 HOBt 羟基苯并三唑 HPLC 高压液相色谱 min 分钟 Mp熔点 MS质谱 MTBE 甲基叔丁基醚 Rf保留因子(薄层色谱) Rt保留时间 rt室温 TFA三氟乙酸 THF 四氢呋喃 实施例1(±)-(1R，3R)-3-(4-氯-苯基氨基)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇 将(±)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己酮(500mg，2mmol)、4-氯苯胺(256mg，2mmol)和乙酸(121mg，2mmol)的DCM(30mL)溶液用乙酰氧基硼氢化钠(597mg，2.8mmol)处理并且在室温下搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且将溶剂蒸发，得到324mg红色油状物。将粗产物在硅胶上通过色谱纯化并且用过量的在乙醚中的HCl处理，将溶剂蒸发后得到标题化合物的盐酸盐，为无定形橙色粉末(112mg，14％)。Mp153-163℃。MS(LC/MS)361.3[M+H]。
如以下描述的制备原料 i)(±)-7-(3-氯-苯基乙炔基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-醇将1-氯-3-乙炔基-苯(6.4g，47.2mmol)溶于THF(250mL)中并且冷却至-20℃。在1小时内加入正-BuLi的己烷溶液(29.5mL，1.6M，47.2mmol)并且将该溶液在室温下再搅拌1小时。然后将混合物冷却至-78℃并且在30’内滴加1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-酮(4.9g，31.4mmol)的THF(100mL)溶液。除去冷却浴并且将混合物达到室温。加入EtOAc，混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并且蒸发，得到橙色油状物(8.43g)。在硅胶上进行色谱，得到标题化合物，为黄色油状物(4.65g，50％)。
ii)(±)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己酮将(±)-7-(3-氯-苯基乙炔基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-醇(4.6g，15.88mmol)和对-TsOH(61mg)的丙酮(100mL)溶液在室温下搅拌24小时。用EtOAc稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，为黄色油状物(4.53g)。在硅胶上进行色谱，得到纯标题化合物，为淡黄色油状物(3.60g，91％)。
按照相同的方法，可以获得以下化合物 实施例1.1((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(3，4-二氟-苯基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)362.3[M+H] TLC Rf0.11(EtOAc/环己烷1∶1) 实施例1.2((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)410.4[M+H] TLC Rf0.60(EtOAc/环己烷1∶1) 实施例1.3((±)-1R，3R)-3-(4-氯-苯基氨基)-1-间-甲苯基乙炔基-环己醇 MS(LC/MS)340.5[M+H] TLC Rf0.60(EtOAc/环己烷1∶1) 实施例1.4((±)-1R，3R)-3-(3，4-二氟-苯基氨基)-1-间-甲苯基乙炔基-环己醇 MS(LC/MS)342.1[M+H] TLC Rf0.59(EtOAc/环己烷1∶1) 实施例1.5((±)-1R，3R)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-间-甲苯基乙炔基-环己醇 MS(LC/MS)310.1[M+H] TLC Rf0.41(EtOAc/MeOH/Et3N 90∶9∶1) 实施例1.6((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)327.4[M+H] TLC Rf0.35(EtOAc) 实施例1.7((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(吡啶-3-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)327.4[M+H] TLC Rf0.34(EtOAc) 实施例1.8((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(喹喔啉-6-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)378.3[M+H] TLC Rf0.37(EtOAc/己烷1∶1) 实施例1.9((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)384.3[M+H] TLC Rf0.46(EtOAc/己烷2∶3) 实施例1.10((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)330.4[M+H] TLC Rf0.54(EtOAc/己烷3∶2) 实施例1.11((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)392.4[M+H] TLC Rf0.33(EtOAc/己烷3∶2) 实施例1.12((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)406.1[M+H] TLC Rf0.41(EtOAc/环己烷1∶9) 实施例1.13((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(喹啉-8-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)377.1[M+H] TLC Rf0.45(EtOAc/己烷1∶2) 实施例1.14((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，3-二氢-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)-环己醇 MS(LC/MS)342.1[M+H] TLC Rf0.32(EtOAc/己烷2∶1) 实施例1.15(±)-(1S，3S)-(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(1H-吲唑-3-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)366.3[M+H] TLC Rf0.31(EtOAc/环己烷1∶1) 实施例1.16[3-(3-氯-苯基乙炔基)-环己基]-(5-甲基-4H-吡唑-3-基)-胺 MS(LC/MS)312.3[M+H] TLC Rf0.53(EtOAc/己烷2∶3) 实施例1.17(±)-(1S，3S)-(1R，3R)-3-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基氨基)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇 MS(LC/MS)384.1[M+H] TLC Rf0.51(EtOAc/己烷1∶4) 实施例1.18(±)-(1S，3S)-(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)406.1[M+H] TLC Rf0.51(EtOAc/环己烷1∶1) 实施例1.19(±)-(1S，3S)-(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)382.1[M+H] TLC Rf0.15(EtOAc/环己烷1∶1) 实施例1.20(±)-(1S，3S)-(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)456.1[M+H] TLC Rf0.33(EtOAc/环己烷1∶9) 实施例1.21(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)357.1[M+H] TLC Rf0.40(EtOAc/环己烷1∶3) 实施例1.22(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，3-二氢-[1，4]二烯并[2，3-b]吡啶-6-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)385.1[M+H] 实施例1.23(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)345.1[M+H] TLC Rf0.29(EtOAc/环己烷1∶4) 实施例1.24(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-环己醇 [α]D＝-154.5°(c＝1.1，MeOH) MS(LC/MS)406.1[M+H] 实施例1.25(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-环己醇 [α]D＝158.4°(c＝1，MeOH) MS(LC/MS)382.1[M+H] 实施例1.26(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基氨基)-环己醇 [α]D＝-189°(c＝0.5，MeOH) M.p.＝83-88℃ 实施例1.27(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基氨基)-环己醇 [α]D＝186.4°(c＝0.5，MeOH) M.p.＝78-85℃ 实施例1.28(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基氨基)-环己醇 [α]D＝-156.8°(c＝0.37，MeOH) TLC Rf0.33(EtOAc/环己烷1∶9) 实施例1.29(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基氨基)-环己醇 [α]D＝133.8°(c＝0.53，MeOH) TLC Rf0.33(EtOAc/环己烷1∶9) 实施例1.30(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(喹喔啉-6-基氨基)-环己醇. 将[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-环己基]-喹喔啉-6-基-胺(24.9mg)的MeOH(1mL)溶液冷却至0℃并且滴加4M在二烷(1.00mL)中的HCl进行处理。将溶液在室温下搅拌3小时，然后倾倒至冰/浓NH4OH水溶液中并且将混合物用Et2O萃取。将有机相干燥并且减压蒸发。通过制备薄层色谱纯化，得到10mg标题化合物(53％)。[α]D＝485°(c＝0.5，MeOH)。MS(LC/MS)378[M+H]。
如以下描述制备原料 i)(3-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯将2-环己烯-1-酮(14mL，150mmol)和氨基甲酸叔丁酯(17g，145.11mmol)的DCM(30mL)溶液用硝酸铋五水合物(14g，28.8mmol)处理并且在室温下搅拌21小时。进一步用DCM稀释，经hyflo过滤，将滤液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥有机相，过滤并且蒸发溶剂得到22.1g粗产物。在硅胶上进行色谱(EtOAc/环己醇3∶7)，然后从相同的溶剂体系中结晶，得到(3-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(14.43g，47％)。
ii)外消旋-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯将1-氯-3-乙炔基-苯(9.0mL，71mmol)溶于THF(250mL)中并且冷却至-20℃。滴加正-BuLi的己烷溶液(44mL，1.6M，70mmol)并且将混合物在-20℃下搅拌2小时。冷却至-60℃后，缓慢加入(3-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(15.15g，71mmol)的THF(100mL)溶液。将混合物达到室温，然后搅拌16小时，用EtOAc稀释混合物，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥有机相，过滤并且蒸发溶剂得到粗产物，为顺式和反式异构体的混合物。在硅胶上小心进行色谱，用EtOAc/环己烷4∶6，首先得到预期的外消旋-(R，R)异构体(对于-OH和-NH是‘反式’，2.48g，10％)，然后得到外消旋-(R，S)异构体(对于-OH和-NH是‘顺式’，8g)。
iii)(+)-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯通过HPLC，应用Chiralcel OD作为固定相和己烷/EtOH作为洗脱剂，将外消旋-[(1R，3SR-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.26g)分离为对映异构体。分离两种异构体各1.1g。分别为[α]D＝+98.5°(c＝0.5，MeOH)和-94.3°(c＝0.6，MeOH)。
iv)[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯将(+)-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(3.50g)溶于THF(35mL)中并且用NaH(800mg)处理40分钟。加入NaI(15.4mg)和4-甲氧基苄基溴(2.51g)并且将混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发所有挥发物，将残留物与硅胶(30g)和环己醇研磨，然后过滤。用环己醇/EtOAc 1∶1将产物从硅胶上洗脱，得到4.7g(70％)预期的4-甲氧基苄基醚。
v)(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-环己基胺将[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.6g)溶于THF(27mL)中并且用对甲苯磺酸(660mg)的EtOH(5mL溶液在回流温度下处理9小时。将混合物在冷的1M Na2CO3和EtOAc之间分配，分离各相，有机相经Na2SO4干燥并且蒸发。进行快速色谱得到预期的伯胺(0.58g，46％). vi)[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-环己基]-喹喔啉-6-基-胺将(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-环己基胺(34mg)、6-溴喹喔啉(23mg)、NaOt-Bu(13mg)、Pd2(dba)3·CHCl3(1.9mg)和BINAP(3.5mg)的脱气的甲苯(2mL)溶液在Ar气氛和100℃下搅拌1.5小时。将混合物在冷的1M Na2CO3和EtOAc之间分配，分离各相，将水相用EtOAc萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥并且蒸发。进行色谱得到38mf预期产物(83％)。
按照相同的方法，可以获得以下化合物 实施例1.31(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(喹喔啉-6-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)378[M+H] TLC Rf0.14(EtOAc/环己烷1∶1) 实施例1.32(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(吡啶-2-基氨基)-环己醇 [α]D＝193.8°(c＝0.55，MeOH) MS(LC/MS)327[M+H] 实施例1.33(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(吡啶-2-基氨基)-环己醇 [α]D＝179.8°(c＝0.5，MeOH) MS(LC/MS)327[M+H] 实施例1.34(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(喹啉-8-基氨基)-环己醇 [α]D＝6.0°(c＝0.5，MeOH) MS(LC/MS)377[M+H] 实施例1.35(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，3-二氢-[1，4]二烯并[2，3-b]吡啶-6-基氨基)-环己醇 [α]D＝242°(c＝0.23，MeOH) MS(LC/MS)385[M+H] 实施例1.36(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)345[M+H] TLC Rf0.34(EtOAc/环己烷1∶2) 实施例1.37(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(嘧啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.21(EtOAc/环己烷1∶1) 实施例1.38(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)395[M+H] TLC Rf0.45(EtOAc/环己烷1∶2) 实施例1.39(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(吡嗪-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.17(EtOAc/环己烷1∶1) 实施例1.40(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)357[M+H] TLC Rf0.28(EtOAc/环己烷1∶4) 实施例1.41(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(3-氯-吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)361[M+H] TLC Rf0.11(EtOAc/环己烷1∶4) 实施例1.42(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)361[M+H] TLC Rf0.12(EtOAc/环己烷1∶4) 实施例1.43(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)361[M+H] TLC Rf0.10(EtOAc/环己烷1∶4) 实施例1.44(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(6-氯-吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)361[M+H] TLC Rf0.14(EtOAc/环己烷1∶4) 实施例1.45(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(哒嗪-3-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.14(EtOAc) 实施例1.46(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)341[M+H] TLC Rf0.11(EtOAc/环己烷1∶2) 实施例1.47(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(嘧啶-4-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.15(EtOAc/环己烷1∶2) 实施例1.48(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)362[M+H] TLC Rf0.22(EtOAc/己烷1∶3) 实施例1.49(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)362[M+H] TLC Rf0.31(EtOAc/己烷1∶3) 实施例1.50(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.18(EtOAc/己烷2∶1) 实施例1.51(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)395[M+H] TLC Rf0.19(EtOAc/环己烷1∶4) 实施例1.52(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.24(EtOAc) 实施例1.53(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-氟-嘧啶-2-基氨基)-环己醇 MS(LC/MS)346[M+H] TLC Rf0.61(EtOAc/环己烷1∶1) 实施例2(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-咪唑-1-基-环己醇通过加入85％H3PO4水溶液将(1R，3R)-3-氨基-1-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇(268mg，1.07mmol)的水(0.5mL)溶液调节至pH＝2。加入低聚甲醛(32mg，1.07mmol)、乙二醛(123μL，40％在水中，1.07mmol)和水(1mL)并且将混合物加热至80℃。加入饱和的NH4Cl溶液(195μL)并且将混合物在100℃下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至0℃，用固体NaOH处理直至pH为碱性并且用EtOAc萃取两次。将萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，得到粗产物(266mg)。在硅胶上进行色谱，得到标题化合物，为白色无定形粉末(66mg，20％)。[α]D＝+47.2°(c＝0.25，MeOH) MS(LC/MS)301.4[M+H]。
根据相同的方法，可以获得以下化合物 实施例2.1(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-咪唑-1-基-环己醇 [α]D＝-52.7°(c＝0.5，MeOH) MS(LC/MS)301.4[M+H] 实施例2.2(±)-(1R，3R)-3-咪唑-1-基-1-间-甲苯基乙炔基-环己醇 MS(LC/MS)281.3[M+H] TLC Rf0.52(EtOAc/MeOH/Et3N 70∶27∶3) 实施例3(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基)-环己醇 将1-氯-3-乙炔基-苯(410mg，3mmol)的乙醚(15mL)溶液冷却至-65℃。滴加正-BuLi(1.9mL，3mmol，1.6M在己烷中)并且将混合物在-65℃下搅拌30’。滴加3-(2-甲基-咪唑-1-基)-环己酮(446mg，2.5mmol)的THF(2mL)溶液并且将混合物在-65℃下搅拌90’。将温度达到室温并且搅拌3小时。将反应混合物在饱和的KHCO3水溶液和EtOAc之间分配，将水相用EtOAc萃取，将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发溶剂，将部分粗混合物进行制备薄层色谱，应用EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1作为洗脱剂，得到外消旋反式-异构体(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基)-环己醇(20mg)以及相应的顺式-异构体(参见实施例3.1，5mg)。MS(LC/MS)315[M+H]。TLC Rf0.29(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。
如以下描述制备原料 3-(2-甲基-咪唑-1-基)-环己酮将环己-2-烯酮(5.14g，53.5mmol)、2-甲基-1H-咪唑(4.39g，53.5mmol)和硝酸铋五水合物(3.93g，8mmol)在室温下搅拌。1小时后，加入DCM(4mL)并且继续搅拌15小时。将混合物过滤，在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配，将水相用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发溶剂。将粗残留物溶于环己烷/EtOAc 1∶1中，加入硅胶(10g)并且将混合物过滤。将滤器上的硅胶先用EtOAc洗涤，然后用EtOAc/MeOH 4∶1洗涤。收集EtOAc/MeOH 4∶1洗涤物并且蒸发，得到标题化合物(1.5g，16％)，其足够纯以用于随后的步骤。
按照相同的方法，可以获得以下化合物 实施例3.1(±)-(1S，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基)-环己醇 MS(LC/MS)315[M+H] TLC Rf0.25(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 实施例3.2(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-环己醇 MS(LC/MS)315[M+H] TLC Rf0.32(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 实施例3.3(±)-(1S，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-环己醇 MS(LC/MS)315[M+H] TLC Rf0.21(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 实施例3.4(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-环己醇 MS(LC/MS)329[M+H] TLC Rf0.37(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 实施例3.5(±)-(1S，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-环己醇 MS(LC/MS)329[M+H] TLC Rf0.27(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 实施例3.6(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-环己醇 MS(LC/MS)377[M+H] TLC Rf0.44(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 实施例3.7(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2-异丙基-咪唑-1-基)-环己醇 MS(LC/MS)343[M+H] TLC Rf0.29(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 实施例3.8(±)-(1S，3S)-3-苯并咪唑-1-基-1-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇 MS(LC/MS)351[M+H] TLC Rf0.38(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 实施例3.9(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-[1，2，4]三唑-1-基-环己醇 MS(LC/MS)302[M+H] TLC Rf0.36(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1)
权利要求
1.游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物
其中
R1代表氢或C1-C4烷基，并且
R2代表未取代或取代的杂环，或
R1代表氢或C1-C4烷基，并且
R2代表芳基或取代的芳基，或
R1和R2与氮原子一起形成未取代或取代的杂环；
R3代表(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、-CHO、-COO(C1-4)烷基、-CO(C1-4)烷基；
n代表0、1、2、3、4或5；
R4代表OH，并且
R5和R6代表H或C1-C4烷基，或
R4和R5形成键，并且
R6代表H或C1-C4烷基，或
R4和R6形成键，并且
R5代表H或C1-C4烷基。
2.式(I`)化合物
其中R1、R2、R3如权利要求1中定义的。
3.式(II)化合物
其中R6、R5、R3、n如权利要求1中定义的。
4.制备权利要求1中定义的式(I)化合物及其盐的方法，该方法包括以下步骤
a)对于制备式(I)化合物，其中i)R4代表羟基，R1代表氢或C1-C4烷基并且R2代表未取代或取代的杂环或ii)R1代表氢或C1-C4烷基并且R2代表芳基或取代的芳基，通过将式(II)化合物与式(III)化合物进行还原性胺化而制备
在式(II)化合物中，R6、R5、R3、n如以上定义的，
在式(III)化合物中，R1和R2如以上定义的，或者
b)对于制备式(I)化合物，其中R4代表羟基，R1和R2与氮原子一起形成未取代或取代的杂环，通过将式(IV)化合物环化缩合而制备
或者
c)对于制备式(I)化合物，其中R4代表羟基，R1和R2与氮原子一起形成未取代或取代的杂环，通过将式(V)化合物与式(VI)化合物进行还原性烷基化而制备
在式(V)化合物中，R6、R5、R2、R1如以上定义的
在式(VI)化合物中，R3和n如以上定义的，或者
d)对于制备式(I)化合物，其中i)R4和R5形成键并且R6代表氢或C1-C4烷基或ii)其中R4和R6形成键并且R5代表氢，通过将式(I)化合物脱水而制备，其中R4是羟基，R5和R6是氢或C1-C4烷基；
并且回收产生的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物。
5.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物，其用作药物。
6.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物，该化合物用于与谷氨酸能信号传递不规则有关的障碍、胃肠道和尿道障碍以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统障碍的预防、治疗或延缓进程。
7.药物组合物，该药物组合物包含游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物以及药用载体或稀释剂。
8.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物在与谷氨酸能信号传递不规则有关的障碍、胃肠道和尿道障碍以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统障碍的预防、治疗或延缓进程中的用途。
9.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物设计用于与谷氨酸能信号传递不规则有关的障碍、胃肠道和尿道障碍以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统障碍的预防、治疗或延缓进程。
10.治疗与谷氨酸能信号传递不规则有关的障碍和完全或部分由mGluR5介导的神经系统障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物，其中取代基如说明书中定义的，它们的制备方法和相应的中间体以及它们作为mglu5受体调节剂的用途。
文档编号C07C211/52GK101163662SQ200680013688
公开日2008年4月16日 申请日期2006年4月24日 优先权日2005年4月25日
发明者R·格拉瑟尔, T·J·特罗克斯勒 申请人:诺瓦提斯公司