乙炔基衍生物的制作方法

乙炔基衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I的化合物，其中Y是N或C?R1’；R1’是氢或F；R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基；R2是氢或低级烷基；或R2与R4一起形成6元杂环，所述6元杂环包含?CH2?CH2?O?CH2?或?CH2?CH2?NR?C(O)?；R是氢、低级烷基、苯基或苄基；R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；R4’是氢、低级烷基或低级烷氧基烷基；R4是氢、低级烷基、任选地被卤素或低级烷氧基取代的苯基，或是环烷基，或是任选地被卤素、低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的吡啶基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的嘧啶基，或是1?低级烷基?吡啶基，或是吡嗪基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的哒嗪基，或是1?甲基吡咯并[2,3?b]吡啶?5?基，或是6?咪唑并[1,2?b]哒嗪?6?基；或R4与R4’一起形成4、5或6元杂环，所述4、5或6元杂环包含?(CH2)5?、?CH2?CH2?O?CH2?CH2?、?CH2?CH2?CH2?、?CH2?CH2?CH2?CH2?、?CH2?O?CH2?CH2?或CH2?CH2?CH2?O?CH2；R5和R5’是氢或低级烷基；或R4与R5一起形成饱和5元环，所述饱和5元环包含?CH2?CH2?CH2?；或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。
【专利说明】乙快基衍生物
[0001] 本发明设及式I的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] Y是N或C-Ri' ；
[000引 Ri'是氨或F;
[0006] Ri是氨、面素或面素取代的低级烷基；
[0007] R2是氨或低级烷基；
[000引或R2与R4-起形成6元杂环，所述6元杂环包含-C也-CH2-0-C也-或-CH2-CH2-NR-C (0)-;
[0009] R是氨、低级烷基、苯基或苄基；
[0010] R3是苯基或化晚基，其中所述邮晚基中的N原子可W在不同位置；
[00川 R4'是氨、低级烷基或低级烷氧基烷基；
[0012] R4是氨、低级烷基、任选地被面素或低级烷氧基取代的苯基，或是环烷基，或是任 选地被面素、低级烷基、低级烷氧基或=0取代的化晚基，或是任选地被低级烷基、低级烧氧 基或=0取代的喀晚基，或是1-低级烷基-化晚基，或是化嗦基，或是任选地被低级烷基、低 级烷氧基或=0取代的化嗦基，或是1-甲基化咯并[2,3-b]化晚-5-基，或是6-咪挫并[1,2- b]化嗦-6-基；
[OOU] 或R4与R4 -起形成4、5或6元杂环，所述4、5或6元杂环包含-(哪)5-、-邸2-邸2-〇- C也-C也-、-C也-C也-C也-、-C也-C也-C也-C也-、-C也-0-C也-C也-或C也-C也-C也-0-C也；
[0014] R5和护是氨或低级烷基；
[001引或r4与R日一起形成饱和5元环，所述饱和5元环包含-C也-C也-C也-;
[0016] 或设及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异 构体和/或立体异构体。
[0017] 已经惊人地发现通式I化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂 (PAM)o
[001引代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM基因编码的蛋白质。
[0019] 其与GRM6、GRM7和GRM8-起属于代谢型谷氨酸受体家族的第ΙΠ 组，并且经由的i/ 0蛋白的激活与腺巧酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且 其激活导致自突触前端释放的递质减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该 受体的激活在许多CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(Celanire S,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。
[0020] 第III组mGluR的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂 具有挑战性，虽然在该领域已取得一些进展。然而，祀向正变构调节剂(PAM)而非正构激动 剂为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。
[0021] mGluR4PAM作为通过非多己胺能方式的用于治疗运动(和非运动)症状的有希望的 治疗剂W及帕金森病中的疾病调节剂出现。
[0022] 帕金森病(Parkinson' S disease)是进行性神经退行性疾病，其导致黑质（SN)中 多己胺能神经元的丧失。该疾病中多己胺的缺失的一个结果是一系列运动障碍，包括运动 徐缓(bradykinesia)，运动不能（akinesia)，震颤（tremor)，步态障碍(gait disorders)和 平衡问题。运些运动障碍成为PD的标志，虽然存在很多其他非运动症状与该病相关。在该病 的早期，ro症状通过利用多己胺D2受体激动剂，左旋多己或单胺氧化酶B抑制剂的多己胺补 充或增加被有效治疗。然而，随着该病的进展，运些药剂在控制运动症状方面变得不那么有 效。此外，其使用受限于不良作用的出现，所述不良作用包括多己胺激动剂引发的运动障碍 (dyskinesias)。因此，仍然需要提高运动症状控制的有效性的新的PD治疗方法。
[0023] 激活代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)已被提议作为潜在的帕金森病治疗方法。作为 第ΙΠ 组mGluR中的一员，mGluR4主要是在控制运动的基底神经节环路中的若干关键位置中 表达的突触前谷氨酸受体。用第III组偏好的激动剂激活mGluR4降低抑制性和兴奋性突触 后电势，其可能分别通过减少GABA和谷氨酸盐的释放。
[0024] 寻找减轻帕金森病的运动症状同时消弱进行中的黑质纹状体神经元的退化的新 型药物是尤其让人感兴趣的。正构mGluR4激动剂kAP4在PD的6-OHDA晒齿动物模型中已经 显示神经保护作用并且第一个正变构调节剂(-)-P肥CC在用1-甲基-4-苯基-1，2,3,6-四氨 化晚(MPTP)处理的小鼠中减少黑质纹状体的退化。运些研究提供了令人信服的临床前证 据，其表明mGluR4激活剂不仅对于PD的症状治疗，而且还潜在地作为针对该适应证的疾病 调节剂，构成有效方法。
[00巧]选择性mGluR4调节剂的神经保护作用也被描述于化uroreport, 19(4) ,475-8 , 2008，Proc.化tl.Acad.Sci,USA,100(23),13668-73,2003和J.化urosci.26(27),7222-9， 2006和Mol.I^armacol. 74(5)，1345-58，2008中。
[00%]焦虑症是世界上最流行的精神障碍之一，并且与帕金森病一同发生(Prediger R， 等化uropharmacology 2012;62:115-24)。过多的谷氨酸能神经传递是焦虑病理生理学的 一个重要特征。基于mGluR4在设及焦虑和情绪障碍W及减弱过度脑兴奋性的脑区中的突触 前定位，mGluR4激活剂可W代表新一代的抗焦虑治疗剂化ur. J. Pharmacol.，498(1-3)， 153-6,2004)。
[0027] Addex在2010年报道了 ADX88178在两个焦虑的临床前晒齿动物模型中具有活性： 小鼠中的埋珠实验(marb 1 e bu巧ing teSt)和小鼠和大鼠中的EPM。ADX88178还在大鼠 EPM 实验中在口服给药后显示类似抗焦虑药的特征。
[00巧]mGluR4调节剂还被证明具有抗抑郁作用（Neuropharmacology ,46(2), 151-9 , 2004)〇
[00巧]此外，mGluR4调节剂还被证明设及膜高血糖素分泌抑制（Diabetes ,53(4) ,998- 1006,2004)。因此，mGluR4的正构或正变构调节剂通过其降低血糖的作用而具有治疗2型糖 尿病的潜力。
[0030] 此外，mGluR4被证明表达于前列腺癌细胞系（Anticancer Res.29(1) ,371-7, 2009)或结直肠癌（Cli . Cancer Research，11 (9)3288-95，2005)中。mGluR4调节剂因此还可 W具有潜在的治疗癌症的作用。
[00別]提出的mGluR4PAM的其他作用可W预期用于治疗呕吐（ernes i S )、强迫症 (obsessive compulsive disorder)、厌食症（anorexia)和自闭症（autism)。
[0032] 式I化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。其可W用于治疗或预防与 mGluR4受体的变构调节剂有关的病症。
[0033] 作为mGluR4受体的变构调节剂的化合物的最优选的适应证有帕金森病、焦虑、呕 吐、强迫症、厌食症、自闭症、神经保护(neuroprotection)、癌症、抑郁症（depression)和2 型糖尿病（type 2diabetes)。
[0034] 本发明设及式I化合物及其药用盐，作为药物活性物质的运些化合物，其制备方法 W及其在治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症中的用途，所述病症如帕金森 病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病，并且设及包含式I化 合物的药物组合物。
[0035] 本发明的另一个目的是用于治疗或预防帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症、自 闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药 有效量的式I化合物。
[0036] 此外，本发明包括所有外消旋混合物，其所有相应的对映异构体和/或旋光异构 体，或含有氨、氣、碳、氧或氮的同位素的类似物。
[0037] 不管所述术语是单独出现还是组合出现，W下对本说明书中使用的通用术语的定 义都适用。
[0038] 如本文中使用的，术语"低级烷基"表示含1至7个碳原子的饱和的直链或支链基 团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正下基、异下基、2-下基、叔下基等。优选的烷基是具有 1-4个碳原子的基团。
[0039] 如本文中使用的，术语"低级烷氧基"表示如W上所限定的低级烷基，其用0原子连 接。
[0040] 如本文中使用的，术语"低级烷氧基烷基"表示如W上所限定的低级烷氧基，其用 低级烷基连接。
[0041] 术语"环烷基"表示含3至7个碳原子的饱和环，例如环丙基、环下基、环戊基、环戊 締基、环己基、环己締基、环庚基或环庚締基。
[0042] 术语"面素"表示氯、舰、氣和漠。
[0043] 术语"面素取代的低级烷基"表示如W上所限定的低级烷基，其中至少一个氨原子 被面素原子代替，例如W下基团：CF3、CHF2、畑2F、CH2CF3、CH2CHF2、畑2畑2F、畑2CH2CF3、 CH2CH2CH2CF3、CH2CH2CI、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2OTCF3、C (咖)2CF3、CH (咖)CF3 或 CH( CH2F) C出F。优选的"面素取代的低级烷基"是CF3。
[0044] 术语"或R2与R4-起形成6元杂环，所述6元杂环包含-C此-C此-0-C此-或-C此-C此- NR-C(O)-表示
[0045]
丰且R是如上所述的。
[004引术语"或R4与R5-起形成饱和5元环，所述饱和5元环包含-C出-C出-C出表示
[0046] 术语"或R4与R4 -起形成4、5或6元杂环，所述4、5或6元杂环包含-(邸2)5-、-〔出- CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-或 CH2-CH2-CH2-O-C 出表 示
[0047]
[0049]
[0050] 术语"药用酸加成盐"包括与无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、憐酸、巧樣酸、甲 酸、富马酸、马来酸、乙酸、班巧酸、酒石酸、甲横酸、对甲苯横酸等的盐。
[0051] 本发明的一个实施方案是式IA的化合物
[0化2]
[0化3] 其中 [0054] Y是N或C-Ri' ；
[00对 Ri'是氨或F;
[0056] R1是氨、面素或面素取代的低级烷基；
[0057] R2是氨或低级烷基；
[0058] R3是苯基或化晚基，其中所述化晚基中的N原子可W在不同位置；
[0059] R4'是氨、低级烷基或低级烷氧基烷基；
[0060] R4是氨、低级烷基、任选地被面素或低级烷氧基取代的苯基，或是环烷基，或是任 选地被面素、低级烷基、低级烷氧基或=0取代的化晚基，或是任选地被低级烷基、低级烧氧 基或=0取代的喀晚基，或是1-低级烷基-化晚基，或是化嗦基，或是任选地被低级烷基、低 级烷氧基或=0取代的化嗦基，或是1-甲基化咯并[2,3-b]化晚-5-基，或是6-咪挫并[1,2- b ]惦嗦-6-基;R哺R5'是氨或低级烷基；
[0061] 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体 和/或立体异构体，例如W下化合物
[0062] 3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0063] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-立甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0064] (5RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,5，6,6-四甲基-六氨喀晚-2,4- 二酬
[0065] 3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1，6,6-;甲基-六氨喀晚-2,4-二 酬
[0066] 3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-乙基-6,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0067] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[006引 （6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0069] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0070] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0071] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0072] (6R)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0073] 3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二乙基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0074] 3-[2，6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6，6-二乙基-1-甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0075] (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基）-2-化晚基]六氨喀晚-2,4-二 酬
[0076] (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙烘基)苯基]六氨喀晚-2,4-二酬
[0077] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-异丙基-1,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[007引 （6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0079] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0080] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0081 ] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(甲氧基甲基)-1,6-二甲基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0082] (6RS)-6-环己基-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0083] (6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0084] (6RS)-3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1，6-二甲基-6-(3-化晚 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0085] (6RS)-3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨 喀晚-2,4-二酬
[0086] (6RS)-6-(3-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0087] (6RS)-6-(2-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[008引（6RS)-6-(4-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0089] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基)-1,6-二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0090] (6RS)-6-叔下基-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-甲基-六氨喀晚-2,4- 二酬
[0091] (6RS)-6-叔下基-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0092] (6RS)-3-[3-氣-5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0093] (6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基）-3-(Ξ氣甲基）-2-化晚基]六 氨喀晚-2,4-二酬
[0094] (6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基）六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0095] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0096] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基）六氨喀 晚-2,4-二酬
[0097] (6S)-3-[3-氣-5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[009引 （6RS)-6-(6-氯-3-化晚基)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0099] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-[1比晚基)六氨 喀晚-2,4-二酬
[0100] (6S)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0101] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-化晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0102] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-4-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0103] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-5-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0104] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-2-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0105] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-3-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0106] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(5-氣-3-化晚基)-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0107] (6S)-6-(2-氯-4-化晚基）-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[010引 （6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-4-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0109] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-化晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0110] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-化晚基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0111] (6S)-6-(2-氯-4-化晚基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0112] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-lH-化晚- 3- 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0113] (6S)-3-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-1，6-二甲基-6-( 1-甲基-6-氧代-3- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0114] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(1-乙基-6-氧代-3-化晚基)-1， 6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0115] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(1-异丙基-6-氧代-3-化晚基）- 1，6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0116] (6s)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(6-异丙氧基-3-化晚基)-1,6-二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0117] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-异丙基-6-甲基-6-(3-[1比晚基)六 氨喀晚-2,4-二酬
[011引（6S)-3-[2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0119] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(Ξ氣甲 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0120] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-化晚基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0121] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-lH-化晚- 4- 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0122] (6S)-3-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基)苯基]-1，6-二甲基-6-( 1-甲基-2-氧代-4- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0123] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，6-二甲基-6-(2-甲基喀晚-4-基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0124] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(2-甲基-4-化晚 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0125] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0126] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(2-甲氧基喀晚-5-基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0127] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-lH-喀晚- 5-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[012引 （6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基化嗦-3-基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[01巧](6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-lH-化嗦- 3-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0130] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-化 嗦-3-基)六氨喀晚-2，4-二酬
[0131] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基化咯并[2， 3-b ]邮晚-5-基)六氨喀晚-2，4-二酬，或
[0132] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-咪挫并[l，2-b]化嗦-6-基-1,6- 二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬。
[0133] 本发明的另一个目的是式IB-1和IB-2的化合物
[0134]
[0135] 其中
[0。6]诏喊C-Ri'；
[0137] Ri'是氨或 F;
[0138] R1是氨、面素或面素取代的低级烷基；
[0139] R是氨、低级烷基、苯基或苄基；
[0140] R3是苯基或化晚基，其中所述化晚基中的N原子可W在不同位置；
[0141 ] R4'是氨、低级烷基或低级烷氧基烷基；
[0142] R5和R5'是氨或低级烷基；
[0143] 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体 和/或立体异构体，例如W下化合物
[0144] (9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-3,4,9,9a-四氨-1H-喀晚并[6,1- 0][1，4]日恶嗦-6,8-二酬
[0145] (9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并 [1，2-C ]喀晚-1，6，8-Ξ 酬（9aRS) -7- [ 2，6-二氣-4- (2-苯基乙烘基）苯基]-2，9a-二甲基-4， 9-二氨-3H-化嗦并[1，2-C ]喀晚-1，6，8-Ξ 酬
[0146] (9aRS)-7-[ 2,6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-2-异丙基-9a-甲基-4,9-二氨- 3H-化嗦并[1，2-C ]喀晚-1，6，8-Ξ酬
[0147] (9aRS)-2-苄基-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-4,9-二氨-3H- 化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬
[0148] (9aRS) -7-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2-苯基-4，9-二氨-3Η- 化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬，或
[0149] (9aRS)-7-[2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并 [1，2-(3]喀晚-1，6,8-^酬。
[0150] 本发明的另一个目的是式IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5和IC-6的化合物
[0151]
[0152] 其中
[015引 Υ 是 Ν或 C-Ri'；
[0154] r1'是氨或 F;
[0155] r1是氨、面素或面素取代的低级烷基；
[0156] R2是氨或低级烷基；
[0157] R3是苯基或化晚基，其中所述化晚基中的N原子可W在不同位置；
[0158] R5和R5是氨或低级烷基；
[0159] 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体 和/或立体异构体，例如W下化合物
[0160] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-1，3-二氮杂螺[5.5]^烧-2,4-二酬
[0161] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-9-氧杂-1，3-二氮杂螺[5.5]^烧- 2,4-二酬
[0162] 7-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮杂螺[3.引壬烧-6,8-二酬
[0163] 8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烧-7,9-二 酬
[0164] (5RS)-8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-甲基-2-氧杂-6,8-二氮杂螺 [4.引癸烧-7,9-二酬，或
[01化](6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-甲基-8-氧杂-1,3-二氮杂螺 [5.5H^一烧-2,4-二酬。
[0166] 本发明的另一个目的是式ID的化合物
[0167]
[016引 其中
[0169] Y 是喊 C-Ri'；
[0170] Ri'是氨或 F;
[0171] Ri是氨、面素或面素取代的低级烷基；
[0172] R2是氨或低级烷基；
[0173] R3是苯基或化晚基，其中所述化晚基中的N原子可W在不同位置；
[0174] R5'是氨或低级烷基；
[0175] 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体 和/或立体异构体，例如W下化合物
[0176] (4aRS，7aSR)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-甲基-5,6,7,7a-四氨- 4aH-环戊二締并[d]喀晚-2，4-二酬，或
[0177] (4aRS，7aRS) -3-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-1，7a-二甲基-4a，5，6，7-四 氨环戊二締并[d ]喀晚-2，4-二酬。
[0178] 本发明的式I化合物的制备可W按顺序或会聚合成路线进行。本发明化合物的合 成显示在W下方案1和2中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知 的。W下方法描述中使用的取代基和符号具有本文之前给出的含义。
[0179] 式I化合物可W通过W下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方 法制备。适用于个体反应步骤的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案 中显示的顺序，而是，取决于原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可w自由改变。原料 是可商购的或可W通过与W下给出的方法类似的方法，通过说明书中引用的文献所述的或 实施例中的方法，或通过本领域中已知的方法制备。
[0180] 本发明的式I化合物及其药用盐可W通过本领域中已知的方法，例如通过W下描 述的方法变体制备，所述方法包括：
[0181] a)在NaH或Cs2C〇3存在下在DMF中利用R2-I将式6的化合物烷基化
[0185] 其中的取代基如上所述，或
[0186] 如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0187] 式I的化合物的制备进一步详细描述于方案1和2和实施例1-86中。
[01则方案1
[0189]
[0190] 通式I的乙烘基-苯基、乙烘基-化晚基取代的喀晚-2,4-二酬化合物可W例如通过 W下方式获得:合适取代的苯胺或氨基化晚1与合适取代的芳基乙烘2进行SonogasMra偶 联W产生所需的式3的乙烘基化合物。使式3的乙烘基化合物与合适取代的式4的氨基醋和 光气或光气等效物如Ξ光气或幾基二咪挫(CDI)在存在或不存在碱如Ξ乙胺的情况下在溶 剂如甲苯或二II焼中反应形成所需的式5的脈类似物。利用强碱如NaH或KOtBu、在溶剂如 THF或DMF中的5的闭环形成所需的式6的喀晚-2,4-二酬化合物。经由烷基化引入R2取代基 形成所需的通式I的乙烘基-苯基、乙烘基-化晚基取代的喀晚-2,4-二酬化合物(方案1)。
[0191] -般来说，在某些情况下也可W改变用于合成式I化合物的步骤的顺序。
[019。 方案2
[0193]
[0194] 通式I的乙烘基-苯基、乙烘基-化晚基取代的喀晚-2,4-二酬化合物也可W例如通 过W下方式获得:将合适取代的酸7与DPPA反应W形成相应的异氯酸醋，然后将所述异氯酸 醋与合适取代的式4的氨基醋在碱如Ξ乙胺存在下在溶剂如甲苯中反应W产生所需的式8 的脈类似物。利用强碱如化Η或KOtBu、在溶剂如THF或DMF中的8的闭环形成所需的式9的喀 晚-2,4-二酬化合物。化合物9与合适取代的芳基乙烘2的Sonogashira偶联产生所需的式6 的乙烘基化合物。经由烷基化引入R2取代基形成所需的通式I的乙烘基-苯基、乙烘基-化晚 基取代的喀晚-2，4-二酬化合物(方案2)。
[01M] -般来说，在某些情况下也可W改变用于合成式I化合物的步骤的顺序。
[01 %] 生物学测定和数据:
[0197] 利用化化动员体外测定确定对肥K29始田胞中表达的重组人mGlu4的ECso值：
[0198] 生成用编码人mGlu4受体的cDNA稳定转染的单克隆肥K-293细胞系；对于使用 mGlu4正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成型受体活性的细胞 系，W能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖 的Du化ecco改良伊格尔培养基(Du化ecco's Modified Eagle Medium)中培养，在该培养基 中添加了 ImM谷氨酷胺，10 % (vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素 和15μg/ml杀稻攝素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogenjasel，Switzerland)。
[0199] 实验前约24小时，5xl04个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔 板中。细胞用处于加样缓冲液（1址BSS，20mM肥PES)中的2.5μΜ F1UO-4AM在37°C负载化r， 并用加样缓冲液洗涂五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(化nctional Drug Screening System)7000(化mamatsu，化ris，France)中，并加入处于37°C的测试化合物的11个半对数 系列稀释液，并将细胞溫育10-30分钟，并在线纪录巧光。在此预溫育步骤后，向细胞加入与 EC20对应的浓度的激动剂(2S)-2-氨基-4-麟酷基下酸化-AP4)，并在线纪录巧光;为了说明 在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录L-AP4的全剂量响应曲 线测定kAP4的EC20。
[0200] 响应测量为巧光的峰增值减去基线（即，不添加 L-AP4的巧光），将用使用饱和浓度 的L-AP4获得的最大刺激效应归一化。使用化^*用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合 程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为 y=A+((B-A)/(l+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC5o， X是竞争化合物的浓度的l〇gl〇，D是曲线的斜率(希尔系数化ill Coefficient))。从运些曲 线，计算EC5q(实现50%的最大受体激活的药物浓度），希尔系数W及W使用饱和浓度的レ AP4获得的最大刺激效应的％表示的最大响应(见，图1)。
[0201] 在与PAM测试化合物预溫育期间（即，在施加 EC20浓度的L-AP4之前)获得的阳性信 号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加 EC20浓度的kAP4后观察到的信 号的减弱指示该测试化合物的抑制性活性。
[0202] 图1 :mGlu4PAM化动员筛选测定和6〔5〇和％6111曰义值的确定的实验概略的图示。 [020引实施例和数据列表:
[0218] 式（I)化合物及其药用盐可W用作药剂，例如，从药物制剂的形式。所述药物制剂 可W例如，W片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服 给药。但是，所述给药还可W例如W栓剂形式经直肠进行，或例如W注射液的形式肠胃外给 药。
[0219] 可W将式（I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于 制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可W用作用于片剂、 包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的运样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物 油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等;然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中 通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，薦糖，转化 糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可W用于式(I)化合物的水溶性盐的 注射水溶液，但一般来说运不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油， 蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
[0220] 此外，药物制剂可W含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色 剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可W含有另外的其它治疗 上有价值的物质。
[0221] 如前所述，含有式（I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发 明的一个目的，而运些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括:使一种或多 种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治 疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
[0222] 如之前进一步提及的，式（I)化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物 的用途也是本发明的目的。
[0223] 剂量可W在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通 常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选 0.1-lOmg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7 至 700mg/天。
[0224] 制备包含本发明的化合物的药物组合物：
[0225] W常规方式制备具有W下组成的片剂：
[0226]
[0。7] 制备方法
[0。引1.将成分1、2、3和4混合并用纯水粒化。
[0229] 2.将颗粒在50°C干燥。
[0230] 3.将颗粒通过合适的研磨设备。
[0231] 4.添加成分5并混合Ξ分钟;在合适的压机上压缩。
[0232] 制备具有W下组成的胶囊：
[0233]
[0234]
[0端]制备方法
[0236] 1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
[0237] 2.添加成分4和5并混合3分钟。
[023引3.填充到合适的胶囊中。
[0239] 将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合然后在粉碎机中混合。将混 合物返回至混合机中；向其加入滑石并充分混合。通过机器将混合物填充到合适的胶囊(例 如硬明胶胶囊）中。
[0240] 制备具有W下组成的注射液：
[0241]
[0242] 制备方法
[0243] 将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分）的混合物中。通过乙酸将抑 调至5.0。通过添加剩余量的水将体积调至1.0 ml。将溶液过滤，使用适当过量填充到小瓶 中并灭菌。
[0244] 实验部分:
[0245] 实施例1
[0246] 3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0247]
[024引步骤1:2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺
[0249]将二-(^苯基麟)-二氯化钮（11)(826111旨，1.18臟〇1，0.02当量)溶解在10011111'册 中。在室溫加入2,6-二氣-4-舰苯胺（15g，58.8mmol)和苯基乙烘（7.2g，7.8ml，70.6mmol， 1.2当量）。加入^乙胺（29.8邑，411111，0.29111〇1，5当量）、^苯基麟(617111邑，2.35111111〇1，0.04当 量)和舰化铜（I) (112mg，0.58mmo 1，0.01当量)并将混合物在60°C揽拌1小时。将反应混合物 冷却并用饱和化肥化溶液萃取并用乙酸乙醋萃取两次。将有机层用水洗涂Ξ次，用硫酸钢 干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙醋：庚烧0:100至40:60梯度进 行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺（12.6g，93%收 率），为黄色固体，MS:m/e = 230.1(M+H+)。
[0巧0] 步骤2:3-[ [2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]-3-甲基-下酸甲 II
[0巧1 ] 将2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1) (150mg，0.65mmol)溶解在甲 苯(3.0ml)中并在室溫加入CDI (117mg，0.72mmol，1.1当量）。将混合物在110°C揽拌1小时。 向混合物加入3-氨基-3-甲基下酸甲醋(86mg，0.65mmol，1.0当量)并在110°C揽拌1小时。将 反应混合物冷却并直接加载到硅胶柱上。将粗产物通过利用乙酸乙醋:庚烧0:100至60:40 梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基 甲酯基氨基]-3-甲基-下酸甲醋（248mg，98%收率），为淡黄色固体，MS:m/e = 387.3(M+H+)。 [0巧。步骤3:3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬 [0巧3] 将（248mg，0.64mmo 1) 3- [ [ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]- 3-甲基-下酸甲醋(实施例1，步骤2)溶解在THF(3ml)中并在室溫加入氨化钢(60%，在矿物 油中）（31mg，0.77mmol，1.2当量）。将混合物在室溫揽拌1小时。将反应混合物用饱和化肥化 溶液萃取并用乙酸乙醋萃取两次。将有机层用水和盐水洗涂，用硫酸钢干燥并蒸发至干燥。 将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙醋:庚烧0:100至100:0梯度进行洗脱的急骤色谱法 纯化。获得所需的3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬 (90mg，40% 收率），为淡黄色固体，MS:m/e = 355.2(M+H+)。
[0巧4] 步骤4:3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二 型
[ο巧5] 将（45111邑，0.127111111〇1)3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6,6-二甲基-六氨喀 晚-2，4-二酬(实施例1，步骤3)溶解在DMF(1ml)中并在室溫加入碳酸飽(83mg，0.25mmol，2 当量)和舰甲烧(27mg，12μ1，0.19mmo 1，1.5当量）。将混合物在室溫揽拌1小时。将反应混合 物用isolute敏蒸发。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙醋:庚烧0:100至60:40梯度进 行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬(28mg，60%收率），为白色固体，MS:m/e = 369.2(M+H+)。
[0巧6] 实施例2
[0巧7] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0巧引
[0巧9] 步骤1:2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯胺
[0260] 使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学由2-氯-4-舰苯胺和苯基乙烘获得标 题化合物，为黄色固体，MS:m/e = 228.1/230.1(M+H+)。
[0261] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0262] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯胺(实 施例2,步骤1)和3-氨基-3-甲基下酸甲醋开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 353.1/355.1(M+H+)。
[026：3] 步骤3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0264]使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，通过使用K2CO3代替Cs2C〇3,由3-[2- 氯-4-( 2-苯基乙烘基)苯基]-6，6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬(实施例2，步骤2)和舰甲烧 开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 367.2/369.2(M+H+)。
[02化]实施例3
[0266] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-1，3-二氮杂螺[5.5]^烧-2,4-二酬
[0%7]
[02側步骤1:2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]环己基化酸甲醋 [0269]使用与实施例5,步骤1中所述的类似的化学，由2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯胺(实 施例2,步骤1)和2-(1-氨基环己基）乙酸甲醋盐酸盐开始，获得标题化合物，为淡褐色固体， MS:m/e = 425.3/427.3(M+H") 〇 脚〇] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,3-二氮杂螺[5.5]^烧-2,4-二酬
[0271]使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，通过使用KOtBu代替化H，由2-[1- [[2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]环己基]乙酸甲醋（实施例3,步骤1)开 始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS:m/e = 393.2(M+H+)。 脚。步骤3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-1,3-二氮杂螺[5.5]^烧-2, 4-二酬
[027引使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，通过使用K2CO3代替Cs2C03,由3-[2- 氯-4-( 2-苯基乙烘基)苯基]-1，3-二氮杂螺[5.5 ] ^烧-2，4-二酬(实施例3，步骤2)和舰 甲烧开始，获得标题化合物，为褐色油状物，MS: m/e = 407.3/409.2 (M+H+)。
[0274] 实施例4
[0275] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-9-氧杂-1，3-二氮杂螺[5.5]^烧- 2,4-二酬
[0276]
脚7] 步骤1:2-[4-[ [2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]四氨化喃-4-基] 乙酸甲醋
[027引使用与实施例5,步骤1中所述的类似的化学，由2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯胺(实 施例2,步骤1)和2-(4-氨基四氨-2H-化喃-4-基）乙酸乙醋盐酸盐开始，获得标题化合物，为 淡褐色固体，MS:m/e = 427.3/429.3(M+H+)。 脚9] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-9-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]^烧-2, 4-二酬
[0280]使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，通过使用KOtBu代替化H，由2-[4- [[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]四氨化喃-4-基化酸甲醋(实施例4，步 骤1)开始，获得标题化合物，为淡褐色固体，MS:m/e = 395.2/397.2(M+H+)。
[028。步骤3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-9-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]十 --来完一2,4-^酉同
[0282] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，通过使用化Η代替Cs2C〇3,由3-[2-氯- 4-(2-苯基乙烘基)苯基]-9-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烧-2,4-二酬(实施例4,步骤2) 和舰甲烧开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS: m/e = 409.2/411.3 (M+H+)。
[0283] 实施例5
[0284] 7-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮杂螺[3.引壬烧-6,8-二酬
[0285]
[02化]步骤1:2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]环下基化酸甲醋
[0287] 将2-氯-4-( 2-苯基乙烘基）苯胺(实施例2，步骤1) (300mg，1.32mmo 1)溶解在甲苯 (5.01111)中并在室溫加入碳酸二(^氯甲醋）（156111邑，0.53111111〇1，0.4当量）。将混合物在1101： 揽拌1小时。向混合物加入化3則667111旨，0.911111，6.591]皿〇1，5当量)和2-(1-氨基环下基）乙酸 甲醋（171111旨，0.94111111〇1，1.2当量)并在室溫揽拌16小时。将反应混合物直接加载到硅胶柱 上。将粗产物纯化通过利用乙酸乙醋:庚烧0:100至100:0梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。 获得所需的2-[1-[ [2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]环下基]乙酸甲醋 (385mg，74%收率），为黄色固体，MS:m/e = 397.3/399.3(M+H+)。
[0巧引 步骤2:7-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-5,7-二氮杂螺[3.引壬烧-6,8-二酬 [0289] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，通过使用KOtBu代替化H，处理2-[1- [[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]环下基]-乙酸甲醋（实施例5,步骤1)形 成相应的酸，通过用S0C12处理将所述酸转化为相应的酷氯，所述酷氯环化从而形成标题化 合物，获得的标题化合物为黄色固体，MS:m/e = 365.2/367.3(M+H+)。
[0巧0] 步骤3:7-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮杂螺[3.5]壬烧-6,8- 二酬
[0291]使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，通过使用化Η代替Cs2C〇3,由7-[2-氯- 4-(2-苯基乙烘基)苯基]-5,7-二氮杂螺[3.引壬烧-6,8-二酬(实施例5,步骤2)和舰甲烧开 始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 379.2/381.1 (M+H+)。
[0巧2]实施例6
[0巧3] 8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烧-7,9-二 酬
[0294]
[0巧引步骤1:2- [ 1 - [(4-漠-2，6-二氣-苯基)氨基甲酯基氨基]环戊基]乙酸甲醋 [0296] 将4-漠-2，6-二氣苯甲酸(300mg，1.27mmo 1)溶解在甲苯(3.0ml)中并在室溫加入 Et3N( 141mg，0.194ml，1.39mmol，1.1 当量）和DPPA(348mg，0.27ml，1.27mmol，1 当量）。将混 合物在100°C揽拌30分钟。向混合物加入2-( 1-氨基环戊基）乙酸甲醋（199mg，1.27mmol，1当 量)并在室溫揽拌1小时。将反应混合物直接加载到硅胶柱上。将粗产物通过利用乙酸乙醋： 庚烧0:100至60:40梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的2-[ 1-[ (4-漠-2，6-二氣- 苯基)氨基甲酯基氨基]环戊基]乙酸甲醋（275mg，56%收率），为白色固体，MS:m/e = 391.1/ 393.UM+H+)。
[0巧7] 步骤2:8-(4-漠-2,6-二氣-苯基)-6,8-二氮杂螺[4.引癸烧-7,9-二酬
[029引使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由2-[1-[(4-漠-2,6-二氣-苯基)氨 基甲酯基氨基]环戊基]乙酸甲醋(实施例6,步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS: m/e = 359.0/361.0(M+H+)。
[0巧9] 步骤3:8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烧-7,9-二 型
[0300]使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由8-(4-漠-2,6-二氣-苯基)-6,8-二 氮杂螺[4.5]癸烧-7,9-二酬(实施例6,步骤2)和苯基乙烘获得标题化合物，为黄色固体， MS:m/e = 381.2(M+H")〇
[画]步骤4:8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮杂螺[4.引癸烧- 7,9-二酬
[0302] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烧-7,9-二酬(实施例6,步骤3)和舰甲烧开始，获得标题化合 物，为淡黄色固体，MS:m/e = 395.3(M+H+)。
[0303] 实施例7
[0304] (5RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，5,6,6-四甲基-六氨喀晚-2,4- 二酬
[0305]
[0306] 步骤1: (2RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酉先基氨基]-2,3-二 甲基-下酸甲醋
[0307] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (实施例1，步骤1)和(2RS) -3-氨基-2，3-二甲基-下酸甲醋盐酸盐开始，获得标题化合物，为 黄色油状物，MS:m/e = 401.3(M+H+)。
[030引 步骤2:(5RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-5,6,6-Ξ甲基-六氨喀晚- 2,4-二酬
[0309] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由（2RS)-3-[ [2,6-二氣-4-(2-苯基 乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]-2，3-二甲基-下酸甲醋(实施例7，步骤1)开始，获得标题化 合物，为淡黄色固体，MS:m/e = 369.2(M+H+)。
[0310] 步骤3:(5RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，5,6,6-四甲基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0311] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由巧RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙 烘基)苯基]-5,6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例7,步骤2)和舰甲烧开始，获得标题 化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e = 383.3(M+H+)。
[0312] 实施例8
[0313](9335)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-3,4,9,93-四氨-1护喀晚并[6，1- 0][1，4]曝曝-6,8-二酬
[0314]
[0315] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (实施例1，步骤1)和2-[(3RS)-吗嘟-3-基]乙酸甲醋盐酸盐开始，获得标题化合物，为白色 固体，MS:m/e = 383.1(M+H+)。
[0316] 实施例9
[0317] 3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-邮晚基）乙烘基]苯基]-1，6,6-立甲基-六氨喀晚-2,4-二 酬
[031 引
[0319] 步骤1:2-氯-6-氣-4-[ 2-(3-化晚基）乙烘基]苯胺
[0320] 使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由4-漠-2-氯-6-氣苯胺和3-乙烘基 化晚获得标题化合物，为澄色固体，MS:m/e = 247.1/249.1 (M+H+)。 陶]步骤2:3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2, 4-二酬
[0322]使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘 基]苯胺(实施例9,步骤1)和3-氨基-3-甲基下酸甲醋开始，获得标题化合物，为白色固体， MS:m/e = 372.2/374.2(M+H")〇
[0扣引步骤3:3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0324] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基） 乙烘基]苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例9,步骤2)和舰甲烧开始，获得标题 化合物，为淡黄色固体，MS:m/e = 386.2/388.2(Μ+Η+)。
[0325] 实施例10
[0326] 3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-乙基-6,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0327]
[032引使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基） 乙烘基]苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例9,步骤2)和舰乙烧开始，获得标题 化合物，为淡油状物，MS:m/e = 400.3/402.2(M+H+)。
[03巧]实施例11
[0330] (4aRS，7aSR)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-甲基-5,6,7,7a-四氨- 4曰护环戊二締并[(1]喀晚-2,4-二酬
[0331]
[0扣。步骤1:(135,2510-2-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]环戊 烧甲酸乙醋
[0333]使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (实施例1，步骤1)和（lRS，2SR)-2-氨基环戊烧甲酸乙醋盐酸盐开始，获得标题化合物，为淡 黄色固体，MS:m/e = 413.3(M+H+)。
[0扣4]步骤2: (4aRS，7aSR)-3-[2，6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，4a，5，6，7，7a-六 氨环戊二締并[d]喀晚-2,4-二酬
[0335] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由（135,251〇-2-[[2,6-二氣-4-(2- 苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]环戊烧甲酸乙醋（实施例11，步骤1)开始，获得标题化 合物，为淡黄色固体，MS:m/e = 367.3(M+H+)。
[0扣引 步骤3: (4aRS，7aSR)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-甲基-5，6，7，7a- 四氨-4aH-环戊二締并[d]喀晚-2,4-二酬
[0337] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（4aRS，7aSR)-3-[2,6-二氣-4-(2- 苯基乙烘基)苯基]-1，4a，5，6，7，7a-六氨环戊二締并[d ]喀晚-2，4-二酬(实施例11，步骤2) 和舰甲烧开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e = 381.2(M+H+)。
[033引实施例12
[0339] (5RS)-8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-甲基-2-氧杂-6,8-二氮杂螺
[4.引癸烧-7,9-二酬
[0340]
[0341] 步骤l:2-[(3RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]四氨 巧喃-3-基]乙酸甲醋
[0342] 使用与实施例5,步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (实施例1，步骤1)和2-[(3RS)-3-氨基四氨巧喃-3-基]乙酸甲醋开始，获得标题化合物，为 白色固体，MS:m/e = 415.2(M+H+)。
[03创 步骤2: (5RS)-8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-2-氧杂-6,8-二氮杂螺
[4.引癸烧-7,9-二酬
[0344] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由2-[(3RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯 基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]四氨巧喃-3-基]乙酸甲醋（实施例12,步骤1)开始，获得 标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 383.2(M+H+)。
[0345] 步骤3: (5RS)-8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-甲基-2-氧杂-6,8-二氮 杂螺[4.引癸烧-7,9-二酬
[0346] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由巧RS)-8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙 烘基)苯基]-2-氧杂-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烧-7,9-二酬(实施例12,步骤2)和舰甲烧开始， 获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 397.2(M+H+)。
[0；347] 实施例13
[cm引 （6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0349]
[0350] 步骤l:(3RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]-3-苯基- 下酸乙醋
[0351] 使用与实施例5,步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (实施例1，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-下酸乙醋开始，获得标题化合物，为褐色泡沫状 物，MS:m/e = 463.3(M+H+)。
[0巧。步骤2:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-6-苯基-六氨喀晚- 2,4-二酬
[035；3]使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由（3RS)-3-[ [2,6-二氣-4-(2-苯基 乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]-3-苯基-下酸乙醋（实施例13,步骤1)开始，获得标题化合 物，为白色固体，MS:m/e = 417.3(M+H+)。
[0巧4] 步骤3:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨 喀晚-2,4-二酬
[03对使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙 烘基)苯基]-6-甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例13,步骤2)和舰甲烧开始，获得标 题化合物，为白色固体，MS:m/e = 431.3(M+H+)。
[0巧6] 实施例14
[0；357] (4aRS，7aRS) -3-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-1，7a-二甲基-4a，5，6，7-四 氨环戊二締并[d]喀晚-2,4-二酬
[035引
[0巧9]步骤 1: (4aRS，7aSR) -3-[ 2，6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-7a-甲基-4a，5，6，7- 四氨-1护环戊二締并[(1]喀晚-2,4-二酬
[0360]使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (实施例1，步骤1)和（lRS，2SR)-2-氨基-2-甲基环戊烧甲酸盐酸盐开始，获得标题化合物， 为淡黄色固体，MS:m/e = 381.3(M+H+)。
[0化1]步骤2: (4aRS，7aRS)-3-[2，6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，7a-二甲基-4a，5， 6,7-四氨环戊二締并[d]喀晚-2,4-二酬
[0362] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（4aRS，7aSR)-3-[2,6-二氣-4-(2- 苯基乙烘基）苯基]-7a-甲基-4曰，5,6,7-四氨-1护环戊二締并[(1]喀晚-2,4-二酬（实施例 14,步骤1)和舰甲烧开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e = 395.3(M+H+)。
[0363] 实施例15
[0364] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[03 化]
幽]步骤1:2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯胺
[0367]使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-舰苯胺和3-乙烘基化 晚获得标题化合物，为淡褐色固体，MS:m/e = 231.1 (M+H+)。
[0：3側步骤2:(3RS)-3-[[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]氨基甲酯基氨基]- 3-苯基-下酸乙醋
[0369] 使用与实施例5,步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘 基]苯胺(实施例15,步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-下酸乙醋开始，获得标题化合物，为白 色固体，MS:m/e = 464.2(M+H+)。
[0370] 步骤3: (6RS)_3_[2,6_二氣_4_[2_(3_口比晚基）乙烘基]苯基]_6_甲基_6_苯基_六 氨喀晚-2,4-二酬
[0371] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由（3RS)-3-[[2,6-二氣-4-[2-(3-化 晚基）乙烘基]苯基]氨基甲酯基氨基]-3-苯基-下酸乙醋(实施例15,步骤2)开始，获得标题 化合物，为黄色固体，MS:m/e = 418.2(M+H+)。
[0巧。步骤4:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1，6-二甲基-6-苯 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0373] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化 晚基）乙烘基]苯基]-6-甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬（实施例15,步骤3)和舰甲烧开 始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e = 432.2(M+H+)。
[0374] 实施例16
[0375] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0376]
[0377] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化 晚基）乙烘基]苯基]-6-甲基-6-苯基-六氨喀晚-2，4-二酬（实施例15，步骤3)和舰乙烧开 始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS: m/e = 446.4 (M+H+)。
[037引实施例17
[03巧](6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-甲基-8-氧杂-1,3-二氮杂螺 [5.5H^一烧-2,4-二酬
[0380]
[0381] 步骤1:2-[(335)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]四氨 化喃-3-基]乙酸甲醋
[0382] 使用与实施例5,步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (实施例1，步骤1)和2-[(3RS)-3-氨基四氨化喃-3-基化酸甲醋开始，获得标题化合物，为 淡黄色固体，MS:m/e = 429.3(M+H+)。
[038引步骤2:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-8-氧杂-1,3-二氮杂螺 [5.引 ^^一烧-2,4-二酬
[0384] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由2-[(3RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯 基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]四氨化喃-3-基]乙酸甲醋（实施例17,步骤1)开始，获得 标题化合物，为白色固体，MS: m/e = 397.3 (M+H+)。
[03财 步骤3: (6RS)_3_[2,6_二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_1_甲基_8_氧杂_1,3_二氮 杂螺[5.5] ^烧-2,4-二酬
[0386] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙 烘基)苯基]-8-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烧-2,4-二酬(实施例17,步骤2)和舰甲烧开 始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 411.2(M+H+)。
[0387] 实施例18
[038引 （6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0390] 步骤1; (3RS)_3_[[2,6_二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]氨基甲酉先基氨基]_3_甲基- 戊酸甲醋
[0391] 使用与实施例5,步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (实施例1，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-甲基-戊酸甲醋开始，获得标题化合物，为白色固体， MS:m/e = 401.3(M+H+)。
[0巧。步骤2:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-乙基-6-甲基-六氨喀晚- 2,4-二酬
[0393]使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由（3RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基 乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]-3-甲基-戊酸甲醋(实施例18,步骤1)开始，获得标题化合 物，为淡黄色固体，MS:m/e = 369.2(M+H+)。
[0巧4] 步骤3:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氨 喀晚-2,4-二酬
[0395] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙 烘基)苯基]-6-乙基-6-甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例18,步骤2)和舰甲烧开始，获得标 题化合物，为无色油状物，MS: m/e = 383.2 (M+H+)。
[0396] 实施例19
[0397] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2, 4-二酬
[039引
[0399] 通过使用手性柱(化iralpak AD，庚烧:异丙醇60:40作为溶剂)分离(6RS)-3-[2, 6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例 15)并收集峰A来制备标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 432.2(M+H+)。
[0400] 实施例20
[0401 ] (6R)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2, 4-二酬
[040。
[0403] 通过使用手性柱(化iralpak AD，庚烧:异丙醇60:40作为溶剂)分离(6RS)-3-[2, 6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例 15)并收集峰B来制备标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 432.2(M+H+)。
[0404] 实施例21
[0405] 3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二乙基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0406]
[0407] 步骤1:3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]-3-乙基-戊酸甲 II
[0408] 使用与实施例5,步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (实施例1，步骤1)和3-氨基-3-乙基戊酸甲醋开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 415.3(M+H+)。
[0409] 步骤2:3-[2，6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6，6-二乙基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0410] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]氨基甲酯基氨基]-3-乙基-戊酸甲醋(实施例21，步骤1)开始，获得标题化合物，为白 色固体，MS:m/e = 383.2(M+H+)。
[0411] 实施例22
[0412] 3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二乙基-1-甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0413]
[0414] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-6,6-二乙基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例21)和舰甲烧开始，获得标题化合物，为淡 黄色油状物，MS:m/e = 397.3(M+H+)。
[0415] 实施例23
[0416] (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基）-2-化晚基]六氨喀晚-2,4-二 酬
[0417]
[041引步骤1:5-(2-苯基乙烘基川比晚-2-胺
[0419] 使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由5-舰化晚-2-胺和苯基乙烘获得标 题化合物，为黄色固体，MS: m/e = 195.2 (M+H+)。
[0420] 步骤2: (3RS)-3-苯基-3-[ [ 5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]氨基甲酯基氨基]下酸 乙醋
[0421] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由5-(2-苯基乙烘基）化晚-2-胺(实 施例23,步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-下酸乙醋开始，获得标题化合物，为淡黄色固体， MS:m/e = 428.3(M+H")〇
[04。] 步骤3:(635)-6-甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]六氨喀晚-2,4- 二酬
[0423] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学W形成相应的酸并通过使用SOChW 形成所需的产物，由（3RS)-3-苯基-3-[[5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]氨基甲酯基氨基]下 酸乙醋(实施例23步骤2)获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e = 382.2(M+H+)。
[0424] 步骤4:(6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基）-2-化晚基]六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0425] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（6RS)-6-甲基-6-苯基-3-[5-(2- 苯基乙烘基)-2-化晚基]六氨喀晚-2,4-二酬(实施例23,步骤3)和舰甲烧开始，获得标题化 合物，为黄色固体，MS:m/e = 396.2(M+H+)。
[0426] 实施例24
[0427] (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙烘基)苯基]六氨喀晚-2,4-二酬
[0428]
[0429] 使用与实施例13中所述的类似的化学，由4-(苯基乙烘基)苯胺和(3RS)-3-氨基- 3-苯基-下酸乙醋开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS: m/e = 395.2 (M+H+)。
[0430] 实施例25
[04川 （9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并 [1，2-(3]喀晚-1，6,8-^酬
[0432]
[0433] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (实施例1，步骤1)和2-[(2RS)-2-甲基-3-氧代-赃嗦-2-基]乙酸甲醋开始，获得标题化合 物，为白色固体，MS:m/e = 410.2(M+H+)。
[0434] 实施例26
[0435] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-异丙基-1,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0436]
[0437] 使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施 例1，步骤1)和(3RS) -3-氨基-3，4-二甲基-戊酸乙醋开始，获得标题化合物，为淡黄色固体， MS:m/e = 397.2(M+H")〇
[0438] 实施例27
[0439] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0440]
L0441J 使用与买施例13中所述的类似的化学，由2，6-二m-4-苯基己狹基-苯基胺（买施 例1，步骤1)和甲基（3RS)-3-氨基-3-(化晚-2-基)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体， MS:m/e = 432.2(M+H")〇 [04创实施例28
[0443] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0444]
[0445] 使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施 例1，步骤1)和甲基（3RS)-3-氨基-3-(化晚-4-基)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体， MS:m/e = 432.2(M+H")〇
[0446] 实施例29
[0447] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[044引
[0449] 使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施 例1，步骤1)和甲基（3RS)-3-氨基-3-(化晚-3-基)开始，获得标题化合物，为无色油状物， MS:m/e = 432.2(M+H")〇
[0450] 实施例30
[0451 ] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(甲氧基甲基)-1,6-二甲基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0做]
[0453] 使用与实施例1，步骤2和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基- 苯基胺(实施例1，步骤1)和(3RS)-3-氨基-4-甲氧基-3-甲基-下酸甲醋开始，获得标题化合 物，为淡黄色固体，MS:m/e = 399.2(M+H+)。
[0454] 实施例31
[0455] (6RS)-6-环己基-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0456]
[0457]使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(实施例15,步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-环己基下酸乙醋开始，获得标题化合物，为白色固 体，MS:m/e = 438.2(M+H+)。
[045引实施例32
[0459] (6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙烘基）-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚- 2,4-二酬
[0460]
[0461] 步骤l:(3RS)-3-[(5-漠-3-氯-2-化晚基)氨基甲酯基氨基]-3-苯基-下酸乙醋
[0462] 使用与实施例6,步骤1中所述的类似的化学，由5-漠-3-氯皮考嘟酸和(3RS)-3-氨 基-3-苯基-下酸乙醋开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 440.1/442.1(M+H+)。
[0463] 步骤2: (6RS) -3-( 5-漠-3-氯-2-化晚基)-6-甲基-6-苯基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0464] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学W形成相应的酸并通过使用SOChW 形成所需的产物，由（3RS)-3-[ (5-漠-3-氯-2-化晚基)氨基甲酯基氨基]-3-苯基-下酸乙醋 (实施例32，步骤1)获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e = 394.0/396.0(M+H+)。
[04化]步骤3: (6RS)-3-(5-漠-3-氯-2-化晚基)-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二 型
[0466] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（6RS)-3-(5-漠-3-氯-2-化晚基)- 6-甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例32,步骤2)和舰甲烧开始，获得标题化合物，为 白色固体，MS:m/e = 408.1/410. UM+H+)。
[0467] 步骤4: (6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨 喀晚-2,4-二酬
[0468] 使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由（6RS)-3-(5-漠-3-氯-2-化晚基)- 1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例32,步骤3)和苯基乙烘获得标题化合物， 为淡黄色油状物，MS:m/e = 430.2/432.2(M+H+)。
[0469] 实施例33
[0470] (6RS)-3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0471]
[0472] 使用与实施例13中所述的类似的化学，由2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(实施例9,步骤1)和甲基(3RS)-3-氨基-3-(化晚-3-基)开始，获得标题化合物，为淡褐色 油状物，MS: m/e = 449.2/451.2 (M+H+)。
[0473] 实施例34
[0474] (6RS)-3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨 喀晚-2,4-二酬
[0475]
[0476] 使用与实施例13中所述的类似的化学，由2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(实施例9,步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-下酸乙醋开始，获得标题化合物，为淡黄色固 体，MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H+)。
[0477] 实施例35
[0478] (9aRS) -7- [ 2，6-二氣-4- (2-苯基乙烘基）苯基]-2，9a-二甲基-4，9-二氨-3H-化嗦 并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ 酬
[04 巧]
[0480]使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基 乙烘基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬(实施例25)和舰甲 烧开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 424.2(Μ+Η+)。
[0481 ] 实施例36
[0482] (9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-2-异丙基-9a-甲基-4,9-二氨- 3H-化嗦并[1，2-C ]喀晚-1，6，8-Ξ酬
[0483]
[0484] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，通过使用化Η代替Cs2C〇3,由（9aRS)- 7- [2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并[l，2-c]喀晚-1,6, 8- Ξ酬(实施例25)和2-舰丙烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 452.2(M+H+)。 [04化]实施例37
[04 化](9aRS)-2-苄基-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-4,9-二氨-3H- 化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬
[0487]
[0488] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基 乙烘基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并[1，2-。]喀晚-1，6,8-;酬(实施例25)和(漠 甲基)苯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 500.2(M+H+)。
[0489] 实施例38
[0490] (9aRS) -7-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2-苯基-4，9-二氨-3H- 化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬
[0491]
[0492] 将(9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并
[1，2-。]喀晚-1，6,8-;酬（实施例25)(80111旨，0.195111111〇1)溶解在二囉烧（2.51111)中。在室溫 加入 Cs2C03(96mg，0.293mmol，1.5当量）、舰苯(0.028ml，52mg，0.254mmol，1.3当量）、乙酸钮 (II) (8.8mg，0.039mmo 1，0.2当量)和Xantph觀液（34mg，0.059mmo 1，0.3当量）。将混合物在 90°C揽拌16小时。将反应混合物蒸发并直接加载到硅胶柱上。将粗产物通过利用乙酸乙醋： 庚烧0:100至100:0梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的（9aRS)-7-[2,6-二氣-4- (2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2-苯基-4，9-二氨-3H-化嗦并[1，2-C]喀晚-1，6，8-Ξ酬 (19mg，20% 收率），为淡褐色固体，MS:m/e = 486.2(M+H+)。
[049；3] 实施例39
[0494] (635)-6-(3-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-11比晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[04 巧]
[04化]步骤1:外消旋-N-[l-(3-氯苯基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚横酷胺 [0497] 将1-(3-氯苯基）乙酬（2g，13.1mmol)溶解在20ml THF中。加入外消旋-2-甲基丙 烧-2-亚横酷胺（CAS 146374-27-8)(1.74邑，14.4111111〇1，1.1当量）和乙醇铁（1￥)(4.48邑， 4.07ml，19.6mmol，1.5当量)并将混合物在60°C揽拌16小时。将反应混合物冷却并加入饱和 化肥化溶液和乙酸乙醋。将形成的悬浮液通过娃藻±过滤并将滤液用乙酸乙醋萃取两次。 将有机层用盐水洗涂，用硫酸钢干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸 乙醋:庚烧0:100至60:40梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的外消旋-N-[l-(3-氯 苯基）亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚横酷胺（2.73g,81%收率），为黄色油状物，MS:m/e = 258.1/260.1(M+H")〇
[0刪步骤2:(3RS)-3-[[(RS)-叔下基亚横酷基]氨基]-3-(3-氯苯基)下酸甲醋 [0499] 将活化的锋（5.53邑，84.6111111〇1，8当量）悬浮在1511111'册中并加入氯化铜（1) (1.〇5g，10.6mmol，1当量）。将混合物在60°C揽拌30分钟并逐滴加入2-漠乙酸甲醋（2.51ml， 4.04g，26.4mmo 1，2.5当量)在5ml THF中的混合物。在60°C30分钟后，将混合物冷却至0-5°C 并在0-5°C逐滴加入外消旋-N-[l-(3-氯苯基）亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚横酷胺(实施例 39，步骤1) (2.73g，10.6mmol)在5ml THF中的混合物。将混合物在0-5°C揽拌1小时。加入饱 和N也C1溶液和乙酸乙醋并将形成的悬浮液通过Celite垫过滤。将滤液用乙酸乙醋萃取两 次。将有机层用盐水洗涂，用硫酸钢干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙 酸乙醋:庚烧0:100至100:0梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的（3RS)-3-[[(RS)- 叔下基亚横酷基]氨基]-3-(3-氯苯基)下酸甲醋(2.44g，70%收率），为无色油状物，MS :m/e = 332.1/334.1(M+H")〇
[ο如0] 步骤3: (3RS)-3-氨基-3-(3-氯苯基)下酸甲醋
[0501] 将(3RS)-3-[[(RS)-叔下基亚横酷基]氨基]-3-(3-氯苯基)下酸甲醋（实施例39， 步骤2) (2.44g，7.35mmo 1)溶解在20ml二囉烧中并加入HC1 (4N，在二囉烧中）（9.2ml， 36.8mmol，5当量）。将混合物在室溫揽拌3小时。将反应混合物蒸发并用饱和Na2C〇3溶液萃取 并用二氯甲烧萃取Ξ次。将有机层合并，用硫酸钢干燥并蒸发至干燥。在不进行进一步纯化 的情况下使用粗产物。获得所需的（3RS)-3-氨基-3-(3-氯苯基）下酸甲醋（1.83g，定量收 率），为淡褐色油状物，MS:m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
[0502] 步骤4: (6RS)_6_(3_氯苯基)_3_[2,6_二氣_4_[2_(3_口比晚基)乙烘基]苯基]_1,6- 二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0503] 使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(实施例15,步骤1)和（3RS)-3-氨基-3-(3-氯苯基）下酸甲醋（实施例39,步骤3)开始，获 得标题化合物，为淡黄色固体，MS: m/e = 466.1 /468.1 (M+H+)。
[0如4] 实施例40
[0如5] (635)-6-(2-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-11比晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0如 6]
[0如7] 步骤l:(3RS)-3-氨基-3-(2-氯苯基)下酸甲醋
[050引使用与实施例39,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(2-氯苯基）乙酬开始，获 得标题化合物，为褐色油状物，MS :m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
[0509] 步骤2: (6RS)_6_(2_氯苯基)_3_[2,6_二氣_4_[2_(3_口比晚基)乙烘基]苯基]_1,6- 二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0510] 使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(实施例15,步骤1)和（3RS)-3-氨基-3-(2-氯苯基）下酸甲醋（实施例40,步骤1)开始，获 得标题化合物，为淡黄色固体，MS: m/e = 466.1 /468.1 (M+H+)。
[0511] 实施例41
[0512] (6RS)-6-(4-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-R比晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0513]
[0514] 步骤l:(3RS)-3-氨基-3-(4-氯苯基)下酸甲醋
[051引使用与实施例39,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(4-氯苯基）乙酬开始，获 得标题化合物，为褐色油状物，MS :m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
[化W 步骤2:(6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6- 二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0517]使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(实施例15,步骤1)和（3RS)-3-氨基-3-(4-氯苯基）下酸甲醋（实施例41，步骤1)开始，获 得标题化合物，为淡黄色固体，MS: m/e = 466.1 /468.1 (M+H+)。
[051引实施例42
[0519] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-邮晚基）乙烘基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基）-1,6-二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0520]
[0521] 使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(实施例15,步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)下酸甲醋开始，获得标题化合物， 为白色固体，MS:m/e = 462.2(M+H+)。
[0522] 实施例43
[0523] (6RS)-6-叔下基-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-六氨喀晚-2,4- 二酬
[0524]
[0525] 使用与实施例1，步骤2和4中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基 胺(实施例1，步骤1)和（3RS)-3-氨基-3,4,4-Ξ甲基戊酸甲醋盐酸盐开始，获得标题化合 物，为淡黄色固体，MS:m/e = 397.2(M+H+)。
[0526] 实施例44
[0527] (6RS)-6-叔下基-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[052引
[0529] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由（6RS)-6-叔下基-3-[2,6-二氣-4- (2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例44)和舰甲烧开始，获得标题化 合物，为无色油状物，MS:m/e = 411.2(M+H+)。
[0530] 实施例45
[0531] (6RS)-3-[3-氣-5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0532]
[0533] 使用与实施例32中所述的类似的化学，由5-漠-3-氣皮考嘟酸和(3RS)-3-氨基-3- 苯基-下酸乙醋开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 414.2(M+H+)。
[0534] 实施例46
[0535] (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基）-3-(Ξ氣甲基）-2-化晚基]; 氨喀晚-2,4-二酬 LUDJO」
[0537]使用与实施例32中所述的类似的化学，由5-漠-3-(S氣甲基）皮考嘟酸和（3RS)- 3-氨基-3-苯基-下酸乙醋开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS: m/e = 464.2 (M+H+)。
[053引实施例47
[0539] (6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀晚- 2,4-二酬
[0540]
[0541] 使用与实施例13中所述的类似的化学，由2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯胺(实施例2, 步骤1)和甲基(3RS)-3-氨基-3-(化晚-3-基)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e = 430.2/432.2(M+H")〇
[0542] 实施例48
[0543] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-R比晚基）乙烘基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0544]
[0545] 使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(实施例15，步骤1)和(3RS) -3-氨基-3-苯基-戊酸甲醋开始，获得标题化合物，为淡黄色 固体，MS:m/e = 446.2(M+H+)。
[0546] 实施例49
[0547] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[054引
[0549] 步骤l:(R，E)-2-甲基-N-[l-(3-化晚基)亚乙基]丙烷-2-亚横酷胺
[ο賊)]将1-(化晚-3-基）乙酬（10邑，82.6111111〇1)溶解在2001111 1'册中。加入(1〇-2-甲基丙 烧-2-亚横酷胺（CAS 196929-78-9) (10.0 g，82.6mmol，1.0 当量）和乙醇铁（IV) (37.7g， 34.2ml，165mmol，2.0当量)并将混合物在65°C揽拌4小时。将反应混合物冷却并加入饱和 化肥化溶液和乙酸乙醋。将形成的悬浮液通过娃藻±过滤并将滤液用乙酸乙醋萃取两次。 将有机层用盐水洗涂，用硫酸钢干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸 乙醋:庚烧0:100至100 :〇和甲醇:二氯甲烧0:100至20:80梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。 获得所需的（R，E)-2-甲基-N-[l-(3-化晚基)亚乙基]丙烷-2-亚横酷胺（10.5g，57%收率）， 为黄色油状物，MS:m/e = 225.1(M+H+)。
[化51] 步骤2:(3S)-3-[[(R)-叔下基亚横酷基]氨基]-3-(3-化晚基)下酸甲醋
[0巧2] 将乙酸甲醋（10.4g，11. 1ml，140mmol，3当量）溶解在200ml无水THF中并将溶液冷 却至-70°C。在-75°C 至-65°C 逐滴加入 LDA(2.0M，在 THF/庚烧 / 乙苯中）（70.2ml，140mmol，3 当量)并将混合物在-7〇°C揽拌45分钟。在-75 °C至-65 °C逐滴加入溶解在20ml无水THF中的 氯化Ξ异丙醇铁(36.6肖，140111111〇1，3当量)并将混合物在-70°(：揽拌45分钟。在-75°(：至-651： 逐滴加入溶解在20ml无水THF中的（R，E)-2-甲基-N-[l-(3-化晚基)亚乙基]丙烷-2-亚横酷 胺(实施例49，步骤1) (10.5g，46.8mmol)并将混合物在-70°C揽拌1小时。加入饱和化肥化溶 液并将混合物揽拌10分钟。将乙酸乙醋加入至形成的悬浮液并将混合物揽拌10分钟。将形 成的悬浮液通过娃藻±过滤并将滤液用乙酸乙醋萃取两次。将有机层用盐水洗涂，用硫酸 钢干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙醋：庚烧0:100至100:0梯度 进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的（3S)-3-[[(R)-叔下基亚横酷基]氨基]-3-(3-化 晚基)下酸甲醋（13.6g，97%收率），为黄色油状物，MS:m/e = 299.1(M+H+)。
[化5引步骤3:(35)-3-氨基-3-(3-化晚基)下酸甲醋
[0554]将(3S)-3-[[(R)-叔下基亚横酷基]氨基]-3-(3-化晚基）下酸甲醋（实施例49,步 骤2) (8.5g，22.8mmo 1)溶解在35ml MeOH中并加入肥 1 (4N，在二囉烧中）（110ml，440mmo 1，20 当量）。将混合物在室溫揽拌16小时。将反应混合物蒸发并用饱和化2(X)3溶液萃取并用二氯 甲烧萃取Ξ次。将有机层合并，用硫酸钢干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利 用甲醇：二氯甲烧0:100至85:15梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的（3S)-3-氨 基-3-(3-化晚基)下酸甲醋(4.1g，93%收率），为褐色油状物，MS:m/e = 195.1(M+H+)。
[化巧]步骤4: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基) 六氨喀晚-2,4-二酬
[0556]使用与实施例5,步骤1，实施例1、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和（3S) -3-氨基-3- (3-化晚基)下酸甲醋（实施 例49，步骤3)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e = 432.2(M+H+)。
[0巧7] 实施例50
[055引 （6S)-3-[3-氣-5-(2-苯基乙烘基）-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0559]
[0560] 使用与实施例32中所述的类似的化学，由5-漠-3-氣皮考嘟酸和(3S)-3-氨基-3- (3-化晚基）下酸甲醋（实施例49,步骤3)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 415.2(M+H")〇
[0561] 实施例51
[0562] (6RS)-6-(6-氯-3-化晚基)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0563]
[0564] 步骤l:(3RS)-3-氨基-3-(6-氯-3-化晚基)下酸甲醋
[0565] 使用与实施例39,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(6-氯化晚-3-基）乙酬开 始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS :m/e = 229.1 (M+H+)。
[0566] 步骤2: (6RS)_6_(6_氯_3_口比晚基)_3_[2,6_二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_1,6- 二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0567] 使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-(6-氯-3-化晚基)下酸甲醋 (实施例51，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS: m/e = 466.1 /468.1 (M+H+)。
[056引实施例52
[0569] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-[1比晚基)六氨 喀晚-2,4-二酬
[0570]
[0571] 使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过使用舰 乙烧代替舰甲烧，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3- (3-化晚基)下酸甲醋（实施例49,步骤3)开始，获得标题化合物，为淡褐色固体，MS:m/e = 446.2(M+H")〇
[0572] 实施例53
[0573] (6S)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-R 比晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-R 比晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[化巧]步骤1:(65)-3-(2,6-二氣-4-舰-苯基)-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀晚-2, 4-二酬
[0576]使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-舰-苯基胺和(3S)-3-氨基-3-( 3-化晚基)下酸甲醋(实施例49,步骤3)开始，获得标题 化合物，为黄色固体，MS: m/e = 458.2 (M+H+)。
[化77] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化 晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0578] 使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由（6S)-3-(2,6-二氣-4-舰-苯基)- 1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬(实施例53,步骤1)和3-乙烘基化晚开始，获 得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e = 433.2(M+H+)。
[0579] 实施例54
[0580] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-化晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0581]
[05剧步骤1:(35)-3-氨基-3-(6-甲基-3-化晚基)下酸甲醋
[0583] 使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(6-甲基化晚-3-基）乙酬 开始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS :m/e = 209.2(M+H+)。
[0584] 步骤 2:(6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，6-二甲基-6-(6-甲基-3- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0585] 使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(6-甲基-3-化晚基)下酸甲 醋(实施例54,步骤1)开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e = 446.2(M+H+)。
[化化]实施例55
[0587] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-4-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[化8引
[0574]
[0589] 步骤1:(35)-3-氨基-3-喀晚-4-基-下酸甲醋
[0590] 使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-喀晚-4-基乙酬开始，获 得标题化合物，为淡黄色油状物，MS :m/e = 196.1 (M+H+)。
[化91] 步骤2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-4-基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0592] 使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S) -3-氨基-3-喀晚-4-基-下酸甲醋(实施 例55，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
[0593] 实施例56
[0594] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-5-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0595]
[化％] 步骤1: (3S)-3-氨基-3-喀晚-5-基-下酸甲醋
[0597]使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-喀晚-5-基乙酬开始，获 得标题化合物，为淡黄色油状物，MS :m/e = 196.1 (M+H+)。
[化側 步骤2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-5-基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0599] 使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S) -3-氨基-3-喀晚-5-基-下酸甲醋(实施 例56,步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e = 433.2(M+H+)。
[0600] 实施例57
[0601] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-2-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0602]
[060引步骤1: (3S)-3-氨基-3-化嗦-2-基-下酸甲醋
[0604]使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-化嗦-2-基乙酬开始，获 得标题化合物，为淡褐色半固体，MS :m/e = 196.1 (M+H+)。
[06化]步骤2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-2-基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0606]使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-化嗦-2-基-下酸甲醋(实施 例57，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e = 433.2(M+H+)。
[0607] 实施例58
[060引 （6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-3-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0609]
[0610] 步骤1: (3S)-3-氨基-3-化嗦-3-基-下酸甲醋
[0611] 使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(化嗦-3-基）乙酬开始， 获得标题化合物，为深褐色油状物，MS :m/e = 196.1 (M+H+)。
[06。] 步骤2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-3-基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0613] 使用与实施例1，步骤2,步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-化 嗦-3-基-下酸甲醋（实施例58,步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e = 433.2(M+H")〇
[0614] 实施例59
[0615] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(5-氣-3-[1比晚基)-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0616]
[0617] 步骤1: (3S)-3-氨基-3-(5-氣-3-化晚基)下酸甲醋
[061引使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(5-氣邮晚-3-基）乙酬开 始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS: m/e = 213.1 (M+H+)。
[0619] 步骤2: (6S)_3_[2,6-二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_6_(5_氣_3_口比晚基)_1,6-二 甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0620] 使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(5-氣-3-化晚基)下酸甲醋 (实施例59，步骤1)开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e = 450.2(M+H+)。
[0621] 实施例60
[0622] (65)-6-(2-氯-4-[1比晚基）-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0623]
[0624] 步骤1: (3S)-3-氨基-3-(2-氯-4-化晚基)下酸甲醋
[0625] 使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(2-氯化晚-4-基）乙酬开 始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS :m/e = 229.1/231.0(M+H+)。
[0626] 步骤2: (6S)_6_(2_氯_4_口比晚基)_3_[2,6-二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_1,6-二 甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0627] 使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S )-3-氨基-3-(2-氯-4-化晚基)下酸甲醋 (实施例60，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 466.2/468.2(M+H+)。
[062引实施例61
[0629] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-4-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0630]
[0631] 步骤1: (3S)-3-氨基-3-化嗦-4-基-下酸甲醋
[0632] 使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(化嗦-4-基）乙酬开始， 获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS :m/e = 196.1 (M+H+)。
[06扣]步骤2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-4-基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0634]使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤巧日步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S) -3-氨基-3-化嗦-4-基-下酸甲醋(实施 例61，步骤1)开始，获得标题化合物，为褐色固体，MS:m/e = 433.2(M+H+)。
[06对实施例62
[0636] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-[1比晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0637]
[06測步骤1:(35)-3-氨基-3-(2-甲基-4-化晚基)下酸甲醋
[0639]使用与实施例49,步骤1、2和帥所述的类似的化学，由1-(2-甲基化晚-4-基）乙酬 开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS :m/e = 209.2(M+H+)。
[0640] 步骤 2:(6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，6-二甲基-6-(2-甲基-4- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0641] 使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(2-甲基-4-化晚基)下酸甲 醋(实施例62,步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 446.2(M+H+)。
[0642] 实施例63
[0643] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-化晚基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0644]
[0645] 步骤1:(35)-3-氨基-3-(6-甲氧基-3-化晚基)下酸甲醋
[0646] 使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(6-甲氧基化晚-3-基）乙 酬开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS :m/e = 225.1 (M+H+)。
[0647] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-化晚基)-1， 6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0648] 使用与实施例1，步骤2,步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氣-4-苯基 乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(6-甲氧基-3-化晚基)下酸甲醋（实施 例63，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e = 462.2(M+H+)。
[0649] 实施例64
[0 化 0] (6S)-6-(2-氯-4-化晚基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0化 1 ]
[0652]使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯胺(实施例15,步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(2-氯-4-化晚基） 下酸甲醋(实施例60，步骤1)开始，获得标题化合物，为澄色固体，MS: m/e = 467.1/469.1 (M+ H+)。
[0化3] 实施例65
[0化4] (6S)-3_[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]_1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-R比晚- 3-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[ο 化5]
[0化6] 将(6S)-3_[2,6-^氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-R比晚基)_1,6-^. 甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例63) (65mg，0.14mmol)溶解在氯仿（1.0ml)中并在室溫加 入BBn(1M，在二氯甲烧中）（170ul，0.17mmo 1，1.2当量）。将混合物在60°C揽拌6小时。将反 应混合物冷却并用饱和化肥化溶液萃取。将水层用二氯甲烧萃取。将有机层直接加载到娃 胶柱上。将粗产物纯化通过利用甲醇:二氯甲烧0:100至10:90梯度进行洗脱的急骤色谱法 纯化。获得所需的（65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代- 1H-化晚-3-基)六氨喀晚-2,4-二酬(41mg，65%收率），为白色固体，MS:m/e = 448.2(M+H+)。 [0化7] 实施例66
[0化引 （6S)-3_[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]_1,6-二甲基_6-( 1-甲基-6-氧代-3- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0化9]
[06側将（40mg，0.089mmol)(6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-l，6-二甲基- 6-(6-氧代-lH-化晚-3-基)六氨喀晚-2,4-二酬(实施例65)溶解在DMFαml)中并在室溫加 入碳酸钟(37mg，0.268mmol，3当量）、四下基舰化锭（3.3mg，0.009mmol，0.1当量)和舰甲烧 (25mg，llul，0.1 Smmol，2当量）。将混合物在40°C揽拌16小时。将反应混合物用isolute?蒸 发。将粗产物通过在硅胶柱上的利用甲醇:二氯甲烧0:100至10:90梯度进行洗脱的急骤色 谱法纯化。获得所需的（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲 基-6-氧代-3-化晚基）六氨喀晚-2,4-二酬（35mg，85%收率），为无色油状物，MS:m/e = 462.2(M+H")〇 [0661 ] 实施例67
[0662] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(1-乙基-6-氧代-3-化晚基）-1， 6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0663]
[0664] 使用与实施例66中所述的类似的化学，通过使用舰乙烧代替舰甲烧，由（6S)-3- [2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-( 6-氧代-1H-R比晚-3-基)六氨喀晚-2, 4-二酬(实施例65)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e = 476.4(M+H+)。
[0665] 实施例68
[0666] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(1-异丙基-6-氧代-3-化晚基）- 1，6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0667]
[0668] 使用与实施例66中所述的类似的化学，通过使用2-舰丙烷代替舰甲烧，由（6S)-3- [2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-化晚-3-基)六氨喀晚-2: 4-二酬(实施例65)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e = 490.3(M+H+)。
[0669] 实施例69
[0670] 俯)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基巧基]-6-(6-异丙氧基-3-邮晚基）-1，6- 二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0671]
[0672] 获得标题化合物，为淡黄色半固体，MS :m/e = 490.4(M+r)，作为实施例68中的副 产物形成。
[0673] 实施例70
[0674] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-异丙基-6-甲基-6-(3-邮晚基）六 氨喀晚-2,4-二酬
[0675]
隊]步骤1:(35)-3-(异丙基氨基)-3-(3-化晚基)下酸甲醋
[0677] 将（3S)-3-氨基-3-(3-化晚基）下酸甲醋（实施例49,步骤3)(200mg，1.03mmolN§ 解在二氯甲烧（2.01111)中并在室溫加入^氣乙酸（0.161111，2.06111111〇1，2.0当量）、丙酬 (0.231111，3.09111111〇1，3当量）和四甲基；乙酷氧基棚氨化锭（406111邑，1.54111111〇1，1.5当量）。将 混合物在45°C揽拌16小时。将反应混合物用饱和化肥化溶液萃取并用二氯甲烧萃取两次。 将有机层合并并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用甲醇：乙酸乙醋梯度0:100至 10:90进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的（3S)-3-(异丙基氨基)-3-(3-化晚基)下酸 甲醋（117mg，48% 收率），为淡黄色液体，MS:m/e = 237.2(M+H+)。
[0678] 步骤2: (6S)_3_[2,6_二氣_4_( 2_苯基乙烘基)苯基]_1_异丙基_6_甲基_6_(3_口比 晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0679] 使用与实施例1，步骤帥所述的类似的化学，通过使用DMF代替甲苯，由2,6-二氣- 4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-(异丙基氨基)-3-(3-化晚基)下酸甲醋 (实施例70，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS :m/e = 460.3(M+H+)。
[0680] 实施例71
[0681 ] (6S)-3-[2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0682]
[0683] 步骤1: (6S)_3_(4_漠_2_氯_6_氣-苯基)_1,6-二甲基_6_(3_口比晚基)六氨喀晚_2, 4-二酬
[0684] 使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用 DMF代替甲苯，由4-漠-2-氯-6-氣-苯胺和(3S)-3-氨基-3-(3-化晚基)下酸甲醋(实施例49, 步骤3)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 426.1 /428.1 (M+H+)。
[0685] 步骤2: (6S)_3_[2_氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]_1,6-二甲基-6-(3-口比晚基) 六氨喀晚-2,4-二酬
[0686] 使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由（6S)-3-(4-漠-2-氯-6-氣-苯基)- 1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬(实施例71，步骤1)和苯基乙烘开始，获得标 题化合物，为黄色固体，MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H+)。
[0687] 实施例72
[068引（6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-R比晚基）乙烘基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(二氣甲 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0689]
[0690] 步骤1: (3RS)-3-氨基-4，4，4-Ξ氣-3-苯基-下酸甲醋
[0691] 使用与实施例39,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由氣-1-苯基乙酬开 始，获得标题化合物，为淡黄色液体，MS:m/e = 262.2(Μ+Η+)。 步骤2:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6- (Ξ氣甲基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0693] 使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二 氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯胺(实施例15,步骤1)和（3RS)-3-氨基-4,4,4-立氣-3-苯 基-下酸甲醋(实施例72,步骤1)开始，获得标题化合物，为淡红色固体，MS:m/e = 486.3(M+H + )。
[0694] 实施例73
[06巧](6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(2-甲氧基-4-邮晚基）-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0696]
[0~7] 步骤1:(35)-3-氨基-3-(2-甲氧基-4-化晚基)下酸甲醋
[069引使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(2-甲氧基化晚-4-基）乙 酬(CAS 764708-20-5)开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e = 225.2(M+H+)。
[0699] 步骤2: (6S)_3_[2,6-二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_6_(2_甲氧基_4_口比晚基)_1, 6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0700] 使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和（3S) -3-氨基-3-( 2- 甲氧基-4-化晚基)下酸甲醋(实施例73,步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 462.3(M+H")〇
[0701 ] 实施例74
[0702] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-1]^-11比晚- 4-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0703]
[0704] 使用与实施例65中所述的类似的化学，由（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-6-(2-甲氧基-4-化晚基)-1,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(实施例73)开始，获得标 题化合物，为白色固体，MS:m/e = 448.3(M+H+)。
[0705] 实施例75
[0706] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-2-氧代-4- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0707]
[0708] 使用与实施例66中所述的类似的化学，由（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-1H-化晚-4-基)六氨喀晚-2,4-二酬(实施例74)开始，获得 标题化合物，为白色固体，MS: m/e = 462.2 (M+H+)。
[0709] 实施例76
[0710](65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基巧基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基喀晚-4-基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0711]
[07。] 步骤1:(35)-3-氨基-3-(2-甲基喀晚-4-基)下酸甲醋
[0713] 使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(2-甲基喀晚-4-基）乙酬 开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e = 210.1(M+H+)。
[0714] 步骤2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基喀 晚-4-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0715] 使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和（3S) -3-氨基-3-( 2- 甲基喀晚-4-基)下酸甲醋(实施例76,步骤1)开始，获得标题化合物，为白色泡沫状物，MS: m/e = 447.2(M+H")〇
[0716] 实施例77
[0717] (6S)-3-[ 2,6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-1-乙基-6-甲基-6-( 2-甲基-4-邮晚 基)六氮喀随-2,4-二剛
[071 引
[0719] 使用与实施例5,步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在最后 一步中使用舰乙烧代替舰甲烧，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺（实施例1，步骤1)和 (3S)-3-氨基-3-(2-甲基-4-化晚基)下酸甲醋(实施例62,步骤1)开始，获得标题化合物，为 白色固体，MS:m/e = 460.3(M+H+)。
[0720] 实施例78
[0721] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0722]
[072引步骤1:(35)-3-氨基-3-(4-化晚基)下酸甲醋
[0724]使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(邮晚-4-基）乙酬开始， 获得标题化合物，为黄色液体，MS :m/e = 195.1 (M+H+)。
[07巧]步骤2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-化晚基) 六氨喀晚-2,4-二酬
[0726] 使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S) -3-氨基-3-( 4- 化晚基)下酸甲醋(实施例78,步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 432.2(M +H+)。
[0727] 实施例79
[072引 （6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(2-甲氧基喀晚-5-基）-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0729]
[0730] 步骤1:(35)-3-氨基-3-(2-甲氧基喀晚-5-基)下酸甲醋
[0731] 使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(2-甲氧基喀晚-5-基）乙 酬开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e = 226.1 (M+H+)。
[07扣]步骤2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(2-甲氧基喀晚-5-基)-1， 6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0733] 使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和（3S) -3-氨基-3-( 2- 甲氧基喀晚-5-基)下酸甲醋(实施例79,步骤1)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS: m/e = 463.3(M+H")〇
[0734] 实施例80
[0735] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-1]^-喀晚- 5-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0736]
[0737]使用与实施例65中所述的类似的化学，由（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-6- (2-甲氧基喀晚-5-基)-1，6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬(实施例79)开始，获得标 题化合物，为黄色固体，MS: m/e = 449.2 (M+H+)。
[073引实施例81
[0739] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基化嗦-3-基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0740]
[0741 ] 步骤1:(35)-3-氨基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基)下酸甲醋
[0742]使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(6-甲氧基化嗦-3-基）乙 酬(CAS 19194-98-0)开始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS: m/e = 226.1 (M+H+)。
[07创步骤2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基化嗦-3-基)-1， 6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0744] 使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S) -3-氨基-3-( 6- 甲氧基化嗦-3-基)下酸甲醋(实施例81，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e = 463.3(M+H+)。
[0745] 实施例82
[0746] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1]^-11达嗦- 3-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0747]
[074引使用与实施例65中所述的类似的化学，由（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-6-(6-甲氧基化嗦-3-基)-1，6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬(实施例81)开始，获得标 题化合物，为白色固体，MS:m/e = 449.3(M+H+)。
[0749] 实施例83
[(J7加](6S)-3-[ 2,6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-( 1-甲基-6-氧代-?达 嗦-3-基)六氨喀晚-2，4-二酬
[0巧 1]
[0752]使用与实施例66中所述的类似的化学，由（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-化嗦-3-基)六氨喀晚-2,4-二酬(实施例82)开始，获得 柄题化合物，为无色油状物,MS :m/e = 463.3(M+H )。
[0巧3] 实施例84
[0巧4] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-( 1-甲基R比咯并[2, 3-b ]化晚-5-基)六氨喀晚-2，4-二酬
[ο巧5]
陶]步骤1:1-(1-甲基化咯并[2,3斗]化晚-5-基）乙酬
[0757]使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由化咯并[2,3-b]邮晚-5-基） 乙酬(CAS 83393-46-8)获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e = 175.1 (M+H+)。
[0巧引步骤2:(35)-3-氨基-3-(1-甲基化咯并[2,3斗]化晚-5-基)下酸甲醋
[0759] 使用与实施例49,步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(1-甲基化咯并[2,3-b] 化晚-5-基）乙酬(实施例84,步骤1)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e = 249.2 (M+H+)。
[0760] 步骤3: (6S)_3_[2,6_二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_1,6-二甲基_6_(1_甲基口比咯 并[2，3-b ]化晚-5-基)六氨喀晚-2，4-二酬
[0761] 使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和（3S)-3-氨基-3-( 1- 甲基化咯并[2,3-b]化晚-5-基)下酸甲醋(实施例84,步骤2)开始，获得标题化合物，为淡黄 色固体，MS:m/e = 485.3(M+H+)。
[0762] 实施例85
[0763] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-咪挫并[l，2-b]化嗦-6-基-1,6- 二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0764]
[0765] 步骤1:(35)-3-氨基-3-咪挫并[l，2-b]化嗦-6-基-下酸甲醋
[0766] 使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(咪挫并[1，2-b]化嗦-6- 基）乙酬(CAS 1378816-95-5)开始，获得标题化合物，为深蓝色油状物，MS: m/e = 235.2 (M+H + )。
[0767] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-咪挫并[l，2-b]化嗦-6- 基-1,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0768] 使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S) -3-氨基-3-咪挫 并[l，2-b]化嗦-6-基-下酸甲醋（实施例85,步骤1)开始，获得标题化合物，为无色油状物， MS:m/e = 472.3(M+H")〇
[0769] 实施例86
[0770] (9aRS)-7-[2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并 [1，2-(3]喀晚-1，6,8-^酬
[0771]
[07。] 步骤1:2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基)苯胺
[0773] 使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由4-漠-2-氯-6-氣苯胺和苯基乙烘 开始，获得标题化合物，为澄色油状物，MS: m/e = 246.1 /248.1 (M+H+)。
[0774] 步骤2:(9aRS)-7-[2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨 化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬
[0775] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯 胺(实施例86,步骤1)和2-[(2RS)-2-甲基-3-氧代-赃嗦-2-基]乙酸甲醋开始，获得标题化 合物，为白色固体，MS:m/e = 424.3/426.2(M+H+)。
【主权项】
1 _式了的ik合物 其中 Y是N或 C-R1' ； R1'是氢或F; R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基； R2是氢或低级烷基； 或R2与R4-起形成6元杂环，所述6元杂环包含-CH2-CH 2-O-CH2-或-CH2-CH2-NR-C(O)-; R是氢、低级烷基、苯基或苄基； R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置； R4是氛、低级烷基或低级烷氧基烷基； R4是氢、低级烷基、任选地被卤素或低级烷氧基取代的苯基，或是环烷基，或是任选地被 卤素、低级烷基、低级烷氧基或=〇取代的吡啶基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧基或= 0取代的嘧啶基，或是1-低级烷基-吡啶基，或是吡嗪基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧 基或=0取代的哒嗪基，或是1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，或是6-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基； 或R4与R4'一起形成4、5或6元杂环，所述4、5或6元杂环包含-(〇12) 5-、-〇12-〇12-0-〇12-CH2-、-CH 2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH 2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-或 CH2-CH2-CH2-O-CH2; R5和R5'是氢或低级烷基； 或R4与R5-起形成饱和5元环，所述饱和5元环包含-CH2-CH 2-CH2-; 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/ 或立体异构体。2.根据权利要求1所述的式IA的化合物， 其中Y是N或 C-R1' ； R1'是氢或F; R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基； R2是氢或低级烷基； R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置； R4是氛、低级烷基或低级烷氧基烷基； R4是氢、低级烷基、任选地被卤素或低级烷氧基取代的苯基，或是环烷基，或是任选地被 卤素、低级烷基、低级烷氧基或=O取代的吡啶基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧基或= 0取代的嘧啶基，或是1-低级烷基-吡啶基，或是吡嗪基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧 基或=0取代的哒嗪基，或是1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，或是6-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基； R5和R5'是氢或低级烷基； 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/ 或立体异构体。3.根据权利要求2所述的式IA的化合物，其中所述化合物是 3- [ 2，6-二氟-4- (2-苯基乙炔基)苯基]-1，6，6-三甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮 3- [ 2-氯-4- (2-苯基乙炔基)苯基]-1，6，6-三甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮 (5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，5,6,6-四甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮 3-[2_氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1，6,6-三甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮 3-[2_氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1-乙基-6,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4_二 酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4_二 酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六氢嘧 啶-2，4_二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2，4_二 酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4_二 酮 (6R)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4_二 酮 3- [ 2，6-二氟-4- (2-苯基乙炔基)苯基]-6，6-二乙基-六氢嘧啶-2，4-二酮 3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6，6_二乙基-1-甲基-六氢嘧啶-2，4_二酮 (61?)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氢嘧啶-2,4-二酮 (61?)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异丙基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-吡啶基)六氢嘧啶-2，4_ 二酮 (6RS)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氢嘧啶- 2,4-二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-I，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4_ 二酮 (6RS)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-(甲氧基甲基）-1,6-二甲基-六氢嘧 啶-2，4_二酮 (6RS)-6-环己基-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧 啶-2，4_二酮 (6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六 氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧 啶-2，4_二酮 (6RS)-6-(3-氣苯基)_3_[ 2，6_二氣_4_ [2_(3_吡啶基）乙炔基]苯基]-1，6_二甲基-六 氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-6-(2-氣苯基)_3_[ 2，6_二氣_4_ [2_(3_吡啶基）乙炔基]苯基]-1，6_二甲基-六 氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2,6_二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六 氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基）-1,6-二甲 基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-6-叔丁基-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-六氢嘧啶-2，4_二酮 (6RS)-6-叔丁基-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]六氢嘧 啶-2，4_二酮 (6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六氢嘧 啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4_ 二酮 (6RS)-6-(6-氣_3_吡啶基)_3_[ 2，6_二氣-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1，6_二甲基-六氛 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-吡啶基）六氢嘧 啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)六氢 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-4-基-六氢嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-5-基-六氢嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡嗪-2-基-六氢嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-哒嗪-3-基-六氢嘧啶-2， 4-二酮 (63)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(5-氣-3-吡啶基)-1，6-二甲基-六氛 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-哒嗪-4-基-六氢嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氢 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-6-(2-氯-4-吡啶基）-3-[2,6_二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1，6-二甲 基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-IH-吡啶-3-基） 六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶 基)六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-(1-乙基-6-氧代-3-吡啶基)-1,6-二 甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基）-1，6_二甲 基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧 啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4_ 二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(三氟甲基） 六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-IH-吡啶-4-基） 六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶 基)六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)六氢 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基） 六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氢嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-IH-嘧啶-5-基） 六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-IH-哒嗪-3-基） 六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2，3-b] 吡啶-5-基)六氢嘧啶-2，4-二酮，或 (6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-咪唑并[I，2-b]哒嗪-6-基-1，6-二甲 基-六氢嘧啶-2,4-二酮。4.根据权利要求1所述的式IB-1或IB-2的化合物 兵甲Y是N或 C-R1' ； R1'是氢或F; R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基； R是氢、低级烷基、苯基或苄基； R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置； R4是氛、低级烷基或低级烷氧基烷基； R5和R5'是氢或低级烷基； 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/ 或立体异构体。5. 根据权利要求4所述的式IB-I或IB-2的化合物，其中所述化合物是 (9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-3,4,9,9a-四氢-IH-嘧啶并[6，l-c] [1，4]卩恶嗪-6,8-二酮 (9aRS)_7_[2，6_二氣-4-(2-苯基乙炔基)苯基]_9a_甲基_2，3，4，9_四氛吡嘆并[1，2_ c ]嘧啶_1，6，8_三酮 (9aRS)_7_[2，6_二氣-4-(2-苯基乙炔基）苯基]_2，9a_二甲基_4，9_二氛-3H-R比嘆并 [1，2-(：]嘧啶-1，6,8-三酮 (9aRS)_7_[2，6_二氣-4-(2-苯基乙炔基）苯基]_2_异丙基_9a_甲基_4，9_二氛-3H-P比 嗪并[l，2-c]嘧啶-1，6,8-三酮 (9aRS)-2-苄基-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氢-3H-吡嗪 并[l，2-c]嘧啶-1，6,8-三酮 (9aRS)_7_[2，6_二氣-4-(2-苯基乙炔基）苯基]_9a_甲基_2_苯基_4，9_二氛-3H-吡嘆 并[l，2-c]嘧啶-1，6,8-三酮，或 (9aRS) _7_ [2-氯_6_氣_4_ (2-苯基乙炔基)苯基]_9a_甲基-2，3，4，9_四氢吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6,8-三酮。6. 根据权利要求1所述的式IC-1，IC-2、IC-3、IC-4、IC-5和IC-6的化合物其中 Y是N或 C-R1' ； R1'是氢或F; R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基； R2是氢或低级烷基； R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置； R5和R5'是氢或低级烷基； 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/ 或立体异构体。7. 根据权利要求6所述的式1(：-1、1(：-2、1(：-3、1(：-4、1(：-5和1(：-6的化合物，其中所述化 合物是 3-[ 2_氣_4_ (2_苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1，3_二氣杂螺[5.5 ]十一烧-2，4-二酬 3_[2-氣-4-(2-苯基乙炔基)苯基]甲基氧杂 -1，3-二氣杂螺[5.5]十一烧-2，4-二酮 7_[2-氣-4_ (2_苯基乙炔基)苯基]_5_甲基_5，7_二氣杂螺[3.5]壬烧_6，8_二酬 8- [ 2，6-二氟-4- (2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6，8-二氮杂螺[4.5 ]癸烷-7，9-二酮 (5RS)_8_[ 2，6_二氣_4_ (2_苯基乙炔基)苯基]_6_甲基_2_氧杂_6，8_二氣杂螺[4 · 5]癸 烷-7,9-二酮，或 (61?3)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-8-氧杂-1，3-二氣杂螺[5.5]十 一烧-2,4-二酮。8. 根据权利要求1所述的式ID的化合物其中 Y是N或 C-R1' ； R1'是氢或F; R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基； R2是氢或低级烷基； R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置； R5'是氢或低级烷基； 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/ 或立体异构体。9. 根据权利要求8所述的式ID的化合物，其中所述化合物是 (4aRS，7aSR)-3-[2，6-二氣苯基乙炔基)苯基]甲基 -5，6，7，7a-四氛-4aH-环 戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮，或 (4aRS，7aRS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-I，7a-二甲基-4a，5，6，7-四氢环 戊二烯并[d]嘧啶-2，4_二酮。10. 用于制备根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括 a)在NaH或Cs2CO3存在下在DMF中用R2-I将式6的化合物烷基化其中的取代基在权利要求1中描述，或 如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。11. 根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。12. 根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物，其用于治疗帕金森病、焦虑、呕 吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。13. 药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物 和药用赋形剂。14. 根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用 于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。15. 用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿 病的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物。16. 如上所述的发明。
【文档编号】A61P25/22GK106029649SQ201580010032
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年2月24日
【发明人】埃里克·维埃拉, 乔治·耶施克, 沃尔夫冈·古帕, 安东尼奥·里奇, 丹尼尔·吕厄, 芭芭拉·比曼斯, 让-马克·普朗谢, 菲恩·奥哈拉
【申请人】豪夫迈·罗氏有限公司