作为醛固酮合酶抑制剂的苯基-二氢吡啶衍生物的制作方法
【专利说明】作为酵固酬合酶抑制剂的苯基-二氨P比暗衍生物
[0001] 本发明设及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地设及用于治 疗或预防慢性肾病（chronic kidney disease)、充血性屯、力衰竭（congestive hea;rt failure)、高血压化ypertension)、原发性醒固酬过多症(primaiT aldosteronism)和库欣 综合征(化shing syn化om)的醒固酬合酶抑制剂。
[0002] 本发明提供式(I)的新型化合物
[0003]
[0004] 其中
[0005] Ri，R2，R3，R4和R5独立地选自Η，面素，氯基，硝基，烷基，面代烷基，环烷基，烷氧基， 面代烷氧基和环烷氧基；
[0006] R6，护，R8，R9，Ri哺Rii独立地选自Η，面素，烷基和面代烷基；
[0007] RU是Η，烷基，面代烷基，环烷基，取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基或 取代的杂芳基被Ris，RW和RW取代；
[000引 Ai 是-(cr14ri 日)p-nrisr"，- ( cr14ri日)P-0R"，- ( cr14ri日)P-C (0 )nr16r"或-(cr14ri日）P-C (0)0R";
[0009] RM和Ris独立地选自Η，烷基，面代烷基，环烷基和面代环烷基；
[0010] Ri6是Η，烷基，面代烷基，环烷基，径基烷基，烷氧基烷基或面代烷氧基烷基；
[0011] RU是Η，烷基，面代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，环烷氧基烷基，取代的 芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被护1，R 22和R23取代；
[0012] 或RW和RU与它们连接的氮一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代 的杂环烷基和取代的杂芳基被护1，R22和R 23取代；
[001引 R"，R"，rW，护1，R2哺R23独立地选自Η，面素，烷基，面代烷基，环烷基，烷氧基和面 代烷氧基；
[0014] η是0，1 或2;
[0015] Ρ是〇，1 或2;
[0016] 和其药用盐。
[0017] 本文中发明人描述醒固酬合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的 醒固酬导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20%的成人人口。在60岁W 上的人群中，该百分比升高至高于60%。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风 险，所述并发症包括卒中、屯、肌梗死、屯、房纤维性颤动、屯、力衰竭、外周血管病和肾损伤。肾 素血管紧张素醒固酬系统是运样一种途径，其已关联于高血压，（血)量和盐分平衡，并且新 近关联于在屯、力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张 素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。运些药物没有产生最大 的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醒固酬突破，即运样一种现象，其中醒 固酬水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醒固酬水平(设及盐 分摄入/水平）的有害结果可W通过用盐皮质激素受体括抗物的醒固酬阻断而最小化。预期 醒固酬合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醒固酬的非基因组影响。
[0018] 醒固酬对化/K输送的影响导致增加的钢和水的重吸收和肾脏中钟的分泌。总体上 运导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钢重吸收中的作用W外，醒固酬可W 对肾脏，屯、脏和血管系统，特别是在"高钢"情况下施加有害影响。已经显示:在运种情况下， 醒固酬导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醒固酬注入到肾损害的大鼠（通 过高盐分处理或通过单侧肾切除术）中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增，足细胞损 伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醒固酬显示为增加 肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性设及于肾小球炎中。类似地，醒固酬显示为增 加炎性细胞因子如白细胞介素比-化和比-6，MCP-巧P骨桥蛋白的表达。在细胞水平上，证明 了在血管成纤维细胞中，醒固酬增力日I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一种纤维化 的介质。醒固酬还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤 溶酶原激活物抑制剂-UPAI-1)表达。总之，醒固酬已经作为肾损害中设及的关键激素出 现。醒固酬在介导屯、血管风险中起到同样重要的作用。
[0019] 存在W下的许多临床前证据:在各种临床前模型中MR-括抗物（螺内醋和依普利 酬)改善血压，屯、脏和肾功能。
[0020] 近来临床前研究凸显了 CYP11B2对屯、血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢 性肾病的大鼠模型（高血管紧张素 II暴露；高盐和单肾切除术）中评价了CYP11B2抑制剂 FAD286和Μ財吉抗物螺内醋。血管紧张素 II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大， 肾小球损伤，增加的ΡΑΙ-1，和骨桥蛋白mRNA表达，W及肾小管间质性纤维化。运两种药物都 预防运些肾影响并减弱屯、脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醒固酬降低，而 螺内醋在处理的4和8周增加醒固酬。类似地，仅螺内醋而非FAD286在主动脉和屯、脏中升高 血管紧张素 II和盐分刺激的PAI-1 mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有 试验性屯、力衰竭的大鼠中改善血压和屯、血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为 改善肾脏功能和形态。
[002。 向患有原发性醒固酬过多症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699，导致 W下结论:其在患有原发性醒固酬过多症的患者中有效地抑制CYP11B2,导致显著更低的循 环醒固酬水平，并且其矫正低钟血症并溫和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物 的不良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将运些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可 W降低不适宜地高的醒固酬水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对ΗΡΑ 轴的不期望的副作用是重要的并将区别不同CYP11B2抑制剂。
[0022] 根据式（I)的本发明的化合物是CYPB11B2的有效抑制剂并且相对于CYP11B1，对 CYP11Β2呈现提高的选择性，兼具改善的代谢稳定性。
[0023] 本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和醋W及它们作为治疗活性物质的 用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或 醋的药物，所述化合物、盐或醋用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾 病，充血性屯、力衰竭，高血压，原发性醒固酬过多症和库欣综合征的用途，W及所述化合物、 盐或醋用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性屯、力衰竭，高血 压，原发性醒固酬过多症和库欣综合征。
[0024] 术语"烷氧基"表示式-0-R'的基团，其中R'是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙 氧基，正丙氧基，异丙氧基，正下氧基，异下氧基和叔下氧基。特别的烷氧基包括甲氧基。
[0025] 术语"烷氧基烷基"表示烷基，其中烷基的至少一个氨原子被烷氧基替代。示例性 烷氧基烷基包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙 基和异丙氧基甲基。特别的烷氧基烷基是甲氧基乙基。
[0026] 术语"烷基"表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和控基。在特别的实施方案 中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包 括甲基、乙基、丙基和异丙基、正下基、异-下基、仲-下基。并且，特别的烷基包括甲基、乙基 和丙基。
[0027] 术语"芳基"表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单-或双环体系。芳基部分 的实例包括苯基和糞基。特别的芳基是苯基。
[002引术语。氯堂'表示-C^N基团。
[0029] 术语"环烷氧基"表示式-0-R'的基团，其中R'是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙 氧基，环下氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基和环辛氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
[0030] 术语"环烷氧基烷基"表示其中烷基的至少一个氨原子被环烷氧基替代的烷基。环 烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基，环丙氧基乙基，环下氧基甲基，环下氧基乙基，环戊 氧基甲基，环戊氧基乙基，环己氧基甲基，环己氧基乙基，环庚氧基甲基，环庚氧基乙基，环 辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
[0031] 术语"环烷基"表示3至10个环碳原子的单价饱和单环控基。在特定实施方案中，环 烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和单环控基。环烷基的实例是环丙基，环下基，环戊基， 环己基或环庚基。特别的环烷基是环丙基。
[0032] 术语"环烷基烷基"表示其中烷基的至少一个氨原子被环烷基替代的烷基。环烷基 烷基的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基下基，环下基丙基，2-环丙基下基，环戊基 下基，环己基甲基，环己基乙基，双环[4.1.0]庚烷基甲基，双环[4.1.0]庚烷基乙基，双环 [2.2.2]辛烷基甲基，双环[2.2.2]辛烷基乙基，金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。
[0033] 术语"面代烷氧基"表示其中烷氧基的至少一个氨原子被相同或不同面素原子替 代的烷氧基。术语"全面代烷氧基"表示其中烷氧基的所有氨原子被相同或不同面素原子替 代的烷氧基。面代烷氧基的实例包括氣甲氧基，二氣甲氧基，Ξ氣甲氧基，Ξ氣乙氧基，Ξ氣 甲基乙氧基，Ξ氣二甲基乙氧基和五氣乙氧基。
[0034] 术语"面代烷氧基烷基"表示其中烷基的至少一个氨原子被面代烷氧基替代的烧 基。面代烷氧基烷基的实例包括氣甲氧基甲基，二氣甲氧基甲基，Ξ氣甲氧基甲基，氣乙氧 基甲基，二氣乙氧基甲基，Ξ氣乙氧基甲基，氣甲氧基乙基，二氣甲氧基乙基，Ξ氣甲氧基乙 基，氣乙氧基乙基，二氣乙氧基乙基，Ξ氣乙氧基乙基，氣甲氧基丙基，二氣甲氧基丙基，Ξ 氣甲氧基丙基，氣乙氧基丙基，二氣乙氧基丙基和Ξ氣乙氧基丙基。
[0035] 术语"面代烷基"表示其中烷基的氨原子中的至少一个已经被相同或不同的面素 原子代替的烷基。术语"全面代烷基"表示运样的烷基，其中烷基的所有氨原子都已经被相 同或不同的面素原子代替。面代烷基的实例包括氣甲基、二氣甲基、Ξ氣甲基、Ξ氣乙基、Ξ 氣甲基乙基和五氣乙基。特别的面代烷基是Ξ氣甲基。
[0036] 术语"面代环烷基"表示环烷基，其中环烷基的氨原子中的至少一个已经被相同或 不同的面素原子代替，特别是氣原子代替。面代环烷基的实例包括氣环丙基、二氣环丙基、 氣环下基和二氣环下基。
[0037] 术语"面素'和"面化'在本文中可互换地使用，并且表示氣、氯、漠、或舰。特别的面 素是氯和氣。特别的面素是氣。
[0038] 术语"杂芳基"表示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环体系，包含1，2，3或 4个选自N，0和S的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括化咯基、巧喃基、嚷吩基、咪 挫基、囉挫基、嚷挫基、Ξ挫基、日恶二挫基、嚷二挫基、四挫基、化晚基、化嗦基、化挫基、化嗦 基、喀晚基、Ξ嗦基、氮杂葦基、二氮杂葦基、异囉挫基、苯并巧喃基、异嚷挫基、苯并嚷吩 基、吗I噪基、异吗I噪基、异苯并巧喃基、苯并咪挫基、苯并t壊挫基、苯并异日恶:挫基、苯并嚷挫 基、苯并异嚷挫基、苯并曜|二挫基、苯并嚷二挫基、苯并Ξ挫基、嚷岭基、哇嘟基、异哇嘟基、 哇挫嘟基和哇喔嘟基。特别的杂芳基是异曠挫基和化挫基。
[0039] 术语"杂环烷基"表示包含1，2或3个选自N，0和S的环杂原子、其余环原子是碳的4 至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单-或双环环系。双环意为由共同具有两个环原子的 两个环组成，即将两个环分开的桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的 实例是4，5-二氨-!嘘挫基，氧杂环下烷基，氮杂环下烷基，化咯烷基，2-氧代-化咯烧-3-基， 四氨巧喃基，四氨-嚷吩基，化挫烷基，咪挫烷基，I遞挫烷基，异囉挫烷基，嚷挫烷基，赃晚 基，四氨化喃基，四氨硫代化喃基，赃嗦基，吗嘟基，硫代吗嘟基，1，1-二氧代-硫代吗嘟-4-基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，高赃嗦基，或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的 实例是8-氮杂-双环[3.2.1 ]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1 ]辛基，9-氮杂-双 环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1 ]壬基，或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1 ]壬基。 部分不饱和杂环烷基的实例是二氨巧喃基，咪挫嘟基，二氨-P恶挫基，四氨-化晚基，或二氨 化喃基。杂环烷基的更特别实例是化咯烷基，赃晚基和吗嘟基。
[0040] 术语"径基"表示-OH基团。
[0041] 术语"径基烷基"表示其中烷基的至少一个氨原子被径基替代的烷基。径基烷基的 实例包括径基甲基，径基乙基，径基丙基，径基甲基丙基和二径基丙基。
[00创术语"硝堂'表示-NO盛团。
[0043]术语"药用盐"是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是 生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸等，特别 是盐酸，W及有机酸如乙酸、丙酸、径基乙酸、丙酬酸、草酸、马来酸、丙二酸、班巧酸、富马 酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲横酸、乙横酸、对甲苯横酸、水杨酸、N-乙酷 基半脫氨酸等形成。此外，运些盐可W通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机 碱的盐包括，但是不限于，钢、钟、裡、锭、巧、儀盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于W下 物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树 月旨，如异丙胺、Ξ甲胺、二乙胺、Ξ乙胺、Ξ丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基赃晚、赃晚、 聚亚胺树脂等。式(I)化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲横酸盐和巧樣酸盐。
[0044] "药用醋"表示通式（I)的化合物可W在官能团处衍生化W提供衍生物，其能够体 内转化回母体化合物。运种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的醋衍生物，如甲 氧基甲醋，甲硫基甲醋和新戊酷基氧基甲醋。此外，类似于易代谢的醋的、能够在体内产生 通式（I)母体化合物的、通式（I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围 内。
[0045] 术语"保护基"（PG)表示运样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择 性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可W在另一未保护的反应性位点选 择性进行。保护基可W在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，簇基-保护基或 径基-保护基。特别的保护基是叔下氧基幾基（Boc)，节氧基幾基（饥Z)，巧基甲氧基幾基 (Fmoc)和苄基(化）。再特别的保护基是叔下氧基幾基(Boc)和巧基甲氧基幾基(F