纯化后，获得标题化合物，为浅栋色 油状物（34%;约1:1混合物）。15:340.5(1+^ + (2-[4-[2-氣-4-(^氣甲基）苯基]-6,7-二 氨-5H-环戊二締并k]化晚-5-基]乙酸）和MS:340.5(M+H) + (2-[4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基）苯 基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]化晚-7-基]乙酸）。在不进一步分离两种区域异构体的情 况下进行后续反应。
[0。引实施例1
[0227](外消旋)-4-(3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基)-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]化晚-5-胺 [022引
[0229] 将乙酸锭（1.57邑，20.4111111〇1)在16(^(7111〇中的溶液用4-[2-氣-4-(^氣甲基）苯 基]-6,7-二氨环戊二締并^]化晚-5-酬（中间体4-1)(0.20旨，0.68111111〇1)处理，并且将反应 混合物在室溫揽拌化。加入氯基棚氨化钢(0.15肖，2.39111111〇1)并且在室溫继续揽拌。15111111 后，将反应混合物加热至回流达90min。在减压下去除溶剂，加入氯化锭的饱和水溶液(2mL) 和1M肥1溶液（2血)并且将水相用DCM(3x 5血)洗涂。向水相中加入1M化0田容液(4血)并用 DCM(3巧mU萃取。将合并的有机相经MgS化干燥并且在减压下浓缩。分离标题化合物，为浅 栋色固体(74mg，37%)eMS:297.4(M+H) +。
[0Z30] 实施例2
[0231] (外消旋)-4-(3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基)-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]化晚-5-醇
[0232]
[0233] 在〇°c将4-(3-氣-4-Ξ氣甲基-苯基）-6,7-二氨-[2]化晚-5-酬（中间体A-1) (15.9111邑，0.054111111〇1)在甲醇（1血）中的溶液用棚氨化钢(2.0111邑，0.954111111〇1)处理。10111111后， 通过加入乙酸(〇.43mL)将反应混合物巧灭，并且将粗制反应混合物在减压下浓缩。加入碳 酸氨钢的饱和水溶液(5mL)并且将水相用化0Ac(3xl0mL)萃取。将合并的有机相经化2S化干 燥并且在减压下浓缩。通过MPLC，用DCM-异丙醇梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为灰白 色固体（14mg，88%) eMS:298.1 (Μ+ΗΓ。
[OZ34] 实施例3
[0235] (外消旋)-4-(3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基)-5-甲基-6,7-二氨-5H-环戊二締并[C]化 晚-5-醇
[0236]
[0237] 将4-(3-氣-4-Ξ氣甲基-苯基）-6,7-二氨-[2]化晚-5-酬（中间体A-l)(25mg， 0.085mmol)和氯化裡（10.9mg，0.25mmol)在二乙酸（3mL)中的溶液在氣气下用甲基裡 (0.063mL，0. lOmmol;二乙酸中的1.6M溶液)处理并且将反应混合物在0°C揽拌。化后，在室 溫继续揽拌化。通过加入氯化锭的饱和水溶液（lOmL)将反应混合物巧灭并且将水相用 EtOAc(3xlOmL)萃取。将合并的有机相经MgS〇4干燥并且在减压下浓缩。通过反相制备型 HPLC，用乙腊-水梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为灰白色固体（12mg，46 % ) dMS : 312.1 (Μ+ΗΓ。
[0Ζ3引实施例4
[0239](外消旋)-4-(3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氨-5Η-环戊二締并[C]化 晚-5-醇
[0240]
[0241] 在氣气下将4-(3-氣-4-Ξ氣甲基-苯基)-6,7-二氨-[2]化晚-5-酬（中间体A-1) (25mg，0.085mmol)和氯化裡（10.9mg，0.25mmol)在二乙酸（3mL)中的溶液用苯基裡 (0.050mL，0. lOmmol;二下酸中的2.0M溶液)处理并且在0°C将反应混合物揽拌。化后，通过 加入饱和氯化锭水溶液（lOmL)将反应混合物巧灭并且将水相用化0Ac(3xl0mL)萃取。将合 并的有机相经MgS〇4干燥并且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC，用乙腊-水的梯度洗脱 来纯化，提供标题化合物，为浅栋色油状物(3.3mg，10 % ) eMS: 374.2(M+H) +。
[02创实施例5
[0243] (外消旋)-4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]化晚-5-醇
[0244]
[0245] 与对于（外消旋)-4-(3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基)-6,7-二氨-5H-环戊二締并^]化 晚-5-醇(实施例2)的制备所述的程序类似，用4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨环戊 二締并k]化晚-5-酬（中间体Α-2)替代4-(3-氣-4-Ξ氣甲基-苯基)-6,7-二氨-[2]化晚-5-酬（中间体A-1)。获得标题化合物，为白色固体(10.6mg，66%)eMS:298.1(M+H) +。
[0246] 实施例6
[0247] (外消旋)-4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基）苯基]-5-甲基-6,7-二氨环戊二締并^]化晚-5-醇
[024引
[0249]与对于（外消旋)-4-(3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基)-5-甲基-6,7-二氨-5Η-环戊二締 并^]化晚-5-醇(实施例3)的制备所述的程序类似，用4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨环戊二締并^]化晚-5-酬（中间体Α-2)替代4-(3-氣-4-Ξ氣甲基-苯基)-6,7-二氨-[2]化晚-5-酬（中间体A-1)。通过制备型化C化tOAc-正庚烧= 1:1)纯化，提供标题化合物， 为白色固体(6.1mg，23%)DMS:312.1(M+H) +。
[0巧0] 实施例7
[0251](外消旋）-4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基）苯基]-5-异丙基-6,7-二氨环戊二締并^]化 晚-5-醇
[0 巧 2]
[0巧3] 在室溫将异丙基氯化儀(0.0441^，0.088111111〇1;1'邸中的2.01溶液)在1'邸（11^)中的 溶液在氣气下用异丙基氯化儀(0. 〇44mL，0.088mmo 1; THF中的2.0M溶液)处理化。将反应混 合物冷却至〇°C并且加入4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨环戊二締并^]化晚-5-酬 (中间体Α-2) (20mg，0.068mmo 1)在THF(2mL)中的溶液中。化后，通过加入饱和氯化锭水溶液 (10血)将反应混合物巧灭，并且将水相用化〇Ac(3x lOmL)萃取。将合并的有机相经MgS化干 燥并且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC，用乙腊-水的梯度洗脱来纯化，提供标题化合 物，为灰白色固体（5.0mg，22%)DMS:340.1(M+H) +。
[0巧4] 实施例8
[0255](外消旋)-4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基）苯基]-5-苯基-6,7-二氨环戊二締并^]化晚-5-醇
[0 巧 6]
[0257]与对于（外消旋)-4-(3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氨-5Η-环戊二締 并^]化晚-5-醇(实施例4)的制备所述的程序类似，用4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨环戊二締并^]化晚-5-酬（中间体Α-2)替代4-(3-氣-4-Ξ氣甲基-苯基)-6,7-二氨-[2]化晚-5-酬（中间体A-1)。通过反相制备型HPLC，用乙腊-水梯度洗脱来纯化，提供标题化 合物，为浅栋色固体(5.0mg，15%)DMS:374.1(M+H) +。
[0巧引实施例9和实施例10
[0259] ( + )-4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-5-苯基-6,7-二氨环戊二締并[C]化晚-5-醇和 (-)-4-[ 2-氣-4-( Ξ氣甲基)苯基]-5-苯基-6，7-二氨环戊二締并k ]化晚-5-醇
[0260]
[Ο%1] 通过在Reprosil畑iral NR柱上（异丙醇-正庚烧=1:4)手性分离（外消旋）-4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-5-苯基-6，7-二氨环戊二締并k]化晚-5-醇(227mg，0. eimmol; 实施例8)制备标题化合物，得到( + )-(R或S)-4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-5-苯基-6,7-二 氨环戊二締并 k]化晚-5-醇[64.2mg，28%;MS:374.1(M+H) + ;实施例9]和(-)-(R或S)-4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-5-苯基-6,7-二氨环戊二締并[c]化晚-5-醇[63.0mg，27%;MS: 374.1 (M+H) +;实施例10]，为灰白色泡沫。
[026。实施例η
[0263] (外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5Η-环戊二締并k]邮晚-5-基]乙酸乙醋
[0264]
[0265] 在室溫将（外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基）苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并 [C ]化晚-5-基化酸和(外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(^氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5护环戊二締 并レ]化晚-7-基]乙酸（中间体A-3)(67.9mg，0.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺（0.17mL， l.Ommol)在DMF(0.4mL)和乙醇（0.4血）中的溶液在氣气下用HATU(98.9mg，0.26mmol)处理 2h。蒸发溶剂混合物并通过反相制备型HPLC，用乙腊-水梯度洗脱来纯化，提供标题化合物， 为浅栋色固体(6.2mg，17%)eMS:368.1(M+H) +。
[0266] 实施例12
[0267] (外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]邮晚-5-基]-N-甲基-乙酷胺
[0%引
[0269] 将（外消旋）-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基）苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并^]化 晚-5-基化酸和(外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5Η-环戊二締并k] 化晚-7-基]乙酸（中间体A-3K50mg，0.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.13血，0.74mmol)在 DMF(0.4mL)中的溶液在氣气下用HATU(72.9mg，0.19mmo 1)处理。向该溶液中加入甲胺 (0.22血，0.44mmol;THF中的2.0M溶液)并且将反应混合物在室溫揽拌16h。蒸发溶剂混合物 并且通过反相制备型HPLC，用乙腊-水梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为浅栋色固体 (8.0mg,30%)〇MS：353.1(M+H)"〇 脚0] 实施例13
[0271] (外消旋)-N-(环丙基甲基)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊 二締并k]化晚-5-基]乙酷胺
[0272]
[0273] 与对于（外消旋)-2-L4-L3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并[C] 化晚-5-基]-Ν-甲基-乙酷胺(实施例12)的制备所述的程序类似，用环丙基甲胺替代甲胺。 蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC，用乙腊-水梯度洗脱来纯化，提供标题化合物， 为浅黄色固体(6.0mg，20%)eMS:393.2(M+H) +。 脚4] 实施例14
[0275](外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并[cM晚-5-基]-N-丙基-乙酷胺
[0276]
[0277] 与对于(外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并[c] 化晚-5-基]-N-甲基-乙酷胺(实施例12)的制备所述的程序类似，用丙胺替代甲胺。蒸发溶 剂混合物并且通过反相制备型HPLC，用乙腊-水梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为浅栋 色固体（2.0mg，4%)eMS:381.6(M+H) +。 脚引实施例14
[0279] (外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并[cM晚-5-基]-1-( 1-赃晚基）乙酬
[0280]
[0281]与对于(外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并[C] 化晚-5-基]-Ν-甲基-乙酷胺(实施例12)的制备所述的程序类似，用赃晚替代甲胺。蒸发溶 剂混合物并且通过反相制备型HPLC，用乙腊-水梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为浅栋 色固体(4.8mg，16%)eMS:407.6(M+H) +。
[0巧。实施例16
[0283] (外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]邮晚-5-基]-1-吗嘟基-乙酬
[0284]
[0285] 与对于(外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并[C] 化晚-5-基]-Ν-甲基-乙酷胺(实施例12)的制备所述的程序类似，用吗嘟替代甲胺。蒸发溶 剂混合物并且通过反相制备型HPLC，用乙腊-水梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为浅栋 色固体(4.2mg，14%)eMS:409.6(M+H) +。
[Ο巧6] 实施例17
[0287](外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5Η-环戊二締并k]邮晚-5-基]-N-异日恶挫-3-基-乙酷胺
[028引
[0289]与对于(外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并[C] 化晚-5-基]-Ν-甲基-乙酷胺(实施例12)的制备所述的程序类似，用异囉挫-3-胺替代甲胺。 蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC，用乙腊-水梯度洗脱来纯化，提供标题化合物， 为浅栋色固体(6.6mg，22%)DMS:406.1(M+H) +。
[0巧0] 实施例18
[0291] (外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(S氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]邮晚-5-基]-N- (1H-化挫-3-基）乙酷胺
[0292]
[0293] 与对于(外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并[C] 化晚-5-基]-Ν-甲基-乙酷胺（实施例12)的制备所述的程序类似，用1Η-化挫-3-胺替代甲 胺。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC，用乙腊-水梯度洗脱来纯化，提供标题化合 物，为浅栋色固体（l〇.4mg，34%)DMS:405.1(M+H) +。
[0巧4] 实施例19
[0295](外消旋）-2-[4-[2-氣-4