囊 的药物惰性、无机或有机辅料一起加工。可W使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石， 硬脂酸或其盐等，作为用于片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的运种辅料。
[0159] 用于软明胶胶囊的合适的辅料是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体物质和液体多元 醇等。
[0160] 用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅料是例如，水，多元醇，薦糖，转化糖，葡萄糖， 等。
[0161] 用于针剂的合适辅料是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。
[0162] 用于栓剂的合适辅料是例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇，等。
[0163] 此外，药物制剂可W含有防腐剂，增溶剂，增粘物质，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味 剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可W含有另 外其他的有治疗价值的物质。
[0164] 剂量可W在宽限度内变化，并当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常， 在口服给药的情况下，W下应当是适宜的：约0.1 mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg 体重(例如约300mg/人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可W例如由相同量构成。但 是，清楚的是当显示必要时，可W超过本文给出的上限。
[0165] 根据本发明，式（I)化合物或它们的药用盐和醋可W用于治疗或预防醒固酬介导 的疾病。
[0166] 本文中的式（I)的化合物或其药用盐和醋是CYP11B2的抑制剂。本文中的式（I)的 化合物或其药用盐和醋还显示可变的对CYP11B1的抑制，但显示相对于CYP11B1改善的针对 CYP11B2的选择性。运样的化合物可W用于治疗或预防显示过量皮质醇产生/水平或同时过 量的皮质醇和醒固酬水平的病症(例如库欣综合征，烧伤创伤患者，抑郁症，外伤后应激障 碍，慢性应激，促肾上腺皮质腺瘤，库欣病(Morbus化shing))。
[0167] 根据本发明，式（I)化合物或它们的药用盐和醋可W用于治疗或预防屯、血管病症 (包括高血压和屯、力衰竭），血管病症，内皮功能障碍，压力感受器功能障碍，肾病症，肝病 症，纤维化病症，炎性病症，视网膜病，神经病（如外周神经病），疼痛，膜岛素病，水肿，水肿 性病症，抑郁症等。
[0168] 屯、血管病症包括充血性屯、力衰竭，冠屯、病，屯、律失常，动脉颤动，屯、脏损害，射血分 数降低，舒张和收缩屯、脏功能障碍，冠状动脉纤维蛋白样坏死，屯、脏纤维化，肥厚型屯、肌病， 动脉顺应性受损，舒张期充盈受损，缺血，左屯、室肥大，屯、肌和血管纤维化，屯、肌梗死，屯、肌 坏死损害，屯、脏屯、律失常，预防屯、脏巧死，再狭窄，卒中，血管损害。
[0169] 肾病症包括急性和慢性肾衰竭，肾病，末期肾病，糖尿病肾病，肌酸酢清除率降低， 肾小球滤过率降低，有或没有显著细胞过多的网状小球膜基质扩增，肾小球毛细血管病灶 血栓形成，球性(global)纤维蛋白样坏死，肾小球硬化症，缺血性损害，恶性肾硬化症(如缺 血性收缩，微白蛋白尿，蛋白尿，肾血流减少，肾动脉病，毛细血管内（内皮和系膜)和/或毛 细血管外细胞(新月体)肿胀和增殖）。
[0170] 肾病症还包括肾小球肾炎(如弥漫性增生，局灶性增生，系膜增生，膜增生，最小变 化膜性肾小球肾炎），狼疮肾炎，非免疫基膜异常(如奥尔波特综合征(Alport syndrome))， 肾纤维化和肾小球硬化症(如结状或整体和局灶性节段性肾小球硬化症）。
[0171 ]肝病症包括，但不限于，肝脂肪变性，非酒精性脂肪肝炎，肝硬化，肝腹水，肝充血 等。
[0172] 血管病症包括，但不限于，血栓性血管病（如腔壁纤维蛋白样坏死，红血球外渗和 碎裂，和内腔和/或腔壁血栓形成），增殖性动脉病(如被粘蛋白胞外基质围绕的肿胀肌内膜 (myointimal)细胞和小结增厚），动脉粥样硬化，血管顺应性降低（如僵硬，屯、室顺应性降低 和血管顺应性降低），内皮功能障碍，等。
[0173] 炎性病症包括，但不限于，关节炎(例如，骨关节炎），炎性气道病(例如，慢性阻塞 性肺病(C0PD))，等。
[0174] 疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，关节痛），等。
[0175] 水肿包括，但不限于，外周组织水肿，肝充血，肝腹水，脾充血，呼吸或肺充血，等。
[0176] 膜岛素病包括，但不限于，膜岛素抗性，I型糖尿病，Π 型糖尿病，葡萄糖过敏，糖尿 病前状态，糖尿病前期，综合征X，等。
[0177] 纤维变性病包括，但不限于屯、肌和肾内纤维化，肾间质纤维化和肝纤维化。
[0178] 此外，如本文所述的式（I)化合物或它们的药用盐和醋还可W用于治疗或预防选 自W下各项组成的组的屯、血管病症:高血压，屯、力衰竭(特别是屯、肌梗死后屯、力衰竭），左屯、 室肥大，和卒中。
[0179] 在另一个实施方案中，屯、血管病症是高血压。
[0180] 在特定实施方案中，屯、血管病症是抗治疗性高血压。
[0181] 在另一实施方案中，屯、血管病症是屯、力衰竭。
[0182] 在另一实施方案中，屯、血管病症是左屯、室肥大。
[0183] 在另一实施方案中，屯、血管病症是充血性屯、力衰竭，更特别是在具有保持的左屯、 室射血分数的患者中。
[0184] 在另一实施方案中，屯、血管病症是卒中。
[0185] 在另一实施方案中，式（I)的化合物或它们的药用盐和醋可W用于治疗或预防肾 病症。
[0186] 在另一实施方案中，肾病症是肾病。
[0187] 在另一实施方案中，肾病症是自体免疫性肾小球肾炎。
[0188] 在另一实施方案中，慢性肾病是糖尿病肾病。
[0189] 在另一实施方案中，纤维化病症是肾或屯、脏纤维化。
[0190] 在另一实施方案中，式（I)的化合物或它们的药用盐和醋可W用于治疗或预防II 型糖尿病。
[0191] 在另一实施方案中，式（I)的化合物或它们的药用盐和醋可W用于治疗或预防I型 糖尿病。
[0192] 在另一实施方案中式(I)的化合物或它们的药用盐和醋可W用于治疗或预防糖尿 病肾病。
[0193] 在下文通过实施例说明本发明，所述实施例不具有限制性特征。
[0194] 在制备实施例所得为对映异构体的混合物的情况下，纯对映异构体可W通过本文 中所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶分离。 实施例
[01巧]中间体A-1
[0196] 4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨环戊二締并^]化晚-5-酬
[0197]
[01側 [A]5-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]嚷挫
[0199]
[0200] 将3-氣-4-(Ξ氣甲基）苯甲醒（1.40g，7.07mmol)和对甲苯横酷基甲基异氯化物 (1.53旨，7.68臟〇1;1'〇3]\0〇在]^0化100血）中的溶液用碳酸钟（1.97旨，14.14111111〇1)处理并将 悬浮液加热至回流达14h。冷却至室溫后，在减压下去除溶剂并在0°C将粗产物用水研磨 (2x25mL)。通过过滤收集浅澄色沉淀并且在真空下干燥(4.46g,92% ) eMS: 232.0(M+H) +。
[0201] [B]4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]化晚
[0202]
[0203] 将 5-[3-氣-4-(Ξ氣甲基）苯基]囉挫（0.50g，2. 16mmol)，环戊締（2.95邑， 43.3mmol)和Ξ氣乙酸(0.49g，4.33mmol)在邻二氯苯（12mL)中的溶液在微波照射下加热至 220°C达化。向反应混合物中加入Ξ乙胺（5mL)并在减压下将溶剂混合物去除。通过MPLC (70g Si〇2，Telos-筒），用0至50%化OAc-正庚烧梯度洗脱而纯化，提供标题化合物(0.27邑， 44%)，为浅栋色固体。MS:282.5(M+H) +。
[0204] 备选地，该反应步骤也在流动条件下进行：
[02化]反应在由Dionex P580累和用作加热源的HP 6890系列气相色谱炉组成的订制的 流动系统上进行。GC炉装有由Supelco不诱钢管（ID = 2.1mm)制成的不诱钢螺旋反应器 (coil reactor)(53mL体积）。使用甲苯作为系统溶剂，加热至230°C后，将环戊締（1.77邑， 26.0111111〇1)和立氣乙酸(0.30邑，2.60111111〇1)在甲苯（1.01^)中的混合物，5-[3-氣-4-(立氣甲 基)苯基]囉挫(0.30g，1.30mmol)，环戊締（1.77g，26.0mmolWPIS氣乙酸(0.30g，2.60mmol) 在甲苯（l.OmL)中的混合物和最后将环戊締（1 .77邑，26.0111111〇1)和^氣乙酸（0.30邑， 2.60mmol)在甲苯（l.OmL)中的混合物按顺序注射入不诱钢螺旋反应器中。将系统W 0.35mL/min的流速(考虑到甲苯在230°C的25%体积膨胀，相当于1[?=1501]1；[]1的额定停留时 间和tR,eff=120min 的有效停留时间）运行（R.E.Ma;rtin 等人，Eur. J.Org.化 em.2012,47-52)。在反应器的出口使用具有保护装置(用沙子/玻璃棉填充)的75化si背压调节器W维持 系统压力。将反应混合物收集在圆底烧瓶中，加入Ξ乙胺巧mU并且在减压下去除溶剂混合 物。通过MPLC(50g Si〇2，Telos-筒），用0至50%化OAc-正庚烧梯度洗脱来纯化，提供标题化 合物(0.18邑，50%)，为浅栋色固体。15:282.5(1+扣+。
[020y [C]4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨环戊二締并^]化晚-5-酬[中间体A- 1]
[0207]
[020引向4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基）苯基]-6,7-二氨-5Η-环戊二締并k]化晚（76.0mg， 0.27mmol)和四己内酷胺二锭（II ,111)(1 .8mg，0.0027mmol ;如M.P.Doyle等人， J. Am.畑em.Soc. 1993,115,958-964中所述合成）在DCM(0.5mL)中的溶液加入碳酸氨钢 (22.7mg，0.27mmol)和叔下基氨过氧化物(0.25mL，1.35mmol)。将反应混合物在室溫揽拌 4她。在此期间，W小部分加入另外当量的叔下基氨过氧化物（1.25血，6.75mmol)。在减压下 去除溶剂并且将粗制反应混合物通过MPLC(20g Si〇2，Telos-筒），用0至50%化OAc-正庚烧 梯度洗脱来纯化，提供4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基）苯基]-5,6-二氨环戊二締并^]化晚-7-酬 [15.5111邑，19%;]\15:296.1(]\?1門和标题化合物[17.4111邑，22%;]\15:296.4(]\?〇 + ]，二者均为 浅黄色固体。
[0209] 中间体Α-2
[0210] 4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨环戊二締并^]化晚-5-酬
[0211]
[0212] [Α]4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5Η-环戊二締并k]化晚
[0213]
[0214] 与对于4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]化晚（中间体 A-1，步骤B，流动方法)的制备所描述的程序类似，用5-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基][態挫(CAS [1146694-91-8])替代 5-[3-氣-4-(Ξ 氣甲基）苯基]? 遞挫。在 250°CWtR,eff=120min 的有效 停留时间运行流动方法。获得标题化合物，为浅栋色固体(54% ) dMS : 282.1 (M+H) +。
[0215] [B]4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基）苯基]-6,7-二氨环戊二締并^]化晚-5-酬[中间体A- 过
[0216]
[0217]与对于4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨环戊二締并^]化晚-5-酬（中间体 Α-1)和4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-5,6-二氨环戊二締并^]化晚-7-酬（中间体Α-2)的制 备所述的程序类似，用4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5Η-环戊二締并k]化晚替 代4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基）苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]化晚。获得标题化合物 [20%;]\15:296.1(]\1+]^) + ]和4-[2-氣-4-(二氣甲基)苯基]-5,6-二氨环戊二締并^][1比晚-7-酬[30%;MS:296.1(M+H) + ]，为灰白色固体。 脚引 中间体A-3
[0219](外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(立氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]邮晚-5-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并^]化 晚-7-基]乙酸
[0220]
[0扣。与对于4-[3-氣-4-(立氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5Η-环戊二締并k]化晚（中间体 八-1，步骤8，分批方法）的制备所述的程序类似，用2-环戊-2-締-1-基乙酸化45[13668-61-6])替代环戊締。不另加溶剂(neat)进行反应并且在微波照射下加热至180°C达17h。在通过 MPLC(70g Si〇2，Telos-筒），用0至100%Et0Ac-正庚烧梯度洗脱来纯化后，获得标题化合 物，为浅栋色油状物（36 % ;约1:1混合物）eMS: 340.2(M+H) + (2-[4-[3-氣-4-(S氣甲基）苯 基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并[c]化晚-5-基]乙酸）和 MS:340.2(M+H) + (2-[4-[3-氣-4-(ミ 氣甲基）苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]邮晚-7-基化酸）。在不进一步分离两种区域 异构体的情况下进行后续反应。 帷。中间体A-4
[0223] (外消旋)-2-[4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并k]邮晚-5-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5H-环戊二締并^]化 晚-7-基]乙酸
[0224]
[0225] 与对于4-[3-氣-4-(Ξ氣甲基)苯基]-6,7-二氨-5Η-环戊二締并k]化晚（中间体 八-1，步骤8，分批方法）的制备所述的程序类似，用2-环戊-2-締-1-基乙酸化45[13668-61-6])替代环戊締。不另加溶剂进行反应并在微波照射下加热至200°C达lOh。在通过MPLC(70g Si〇2，Telos-筒），用0至100%化OAc-正庚烧梯度洗脱来