1-苯基-取代的杂环衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途
【专利摘要】本发明涉及式(I)的1-苯基-取代的杂环衍生物，其中Y、Z、R1、R2、R3和R4是如在说明书中所述的以及它们作为前列腺素受体调节剂，最特别是作为前列腺素D2受体调节剂在治疗各种前列腺素介导的疾病和病症中的用途，以及涉及含有这些化合物的药物组合物并涉及它们的制备方法。
【专利说明】1-苯基-取代的杂环衍生物及其作为前列腺素 D2受体调 节剂的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及式（I )的1-苯基-取代的杂环衍生物和它们作为前列腺素受体调 节剂（尤其是作为前列腺素 D2受体（"DP受体"）调节剂）在治疗各种前列腺素介导的 疾病和病症中的用途，并涉及含有这些化合物的药物组合物以及涉及它们的制备方法。具 体地，可单独地或在药物组合物中使用这样的衍生物用于治疗诸如以下疾病之类的慢性过 敏性/免疫疾病/病症和急性过敏性/免疫疾病/病症两种：哮喘、过敏性哮喘、嗜酸细胞 性哮喘、危重型哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性鼻窦 炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、系统性肥大细胞疾病、 过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD)、炎性肠病和类风湿性 关节炎；包括小血管血管炎样变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎 (和显微镜下多血管炎的器官特异性亚群）、嗜酸细胞增多综合症样嗜酸细胞性肺炎、嗜酸 细胞性食管炎、反流性食管炎、嗜酸细胞性心内膜炎（勒夫勒心内膜炎）、嗜酸细胞性肌痛 综合征、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性脓疱性毛囊炎（太藤氏病）、嗜酸细胞性溃疡、嗜酸 性粒细胞增多性血管淋巴样增生（ALHE)、嗜酸细胞性蜂窝织炎（韦尔斯综合征）、慢性嗜酸 细胞性白血病和DRESS综合征（药物皮疹伴嗜酸细胞增多和全身症状）的嗜酸细胞性有关 的疾病；以及包括嗜碱细胞性白血病和嗜碱性白细胞增多的嗜碱细胞性有关的疾病。
【背景技术】
[0002] 作为过敏性病症中对过敏原暴露的响应，肥大细胞经活化并释放如组胺、血栓素 A2(TxA2)、半胱氨酰白三烯（CysLTs)和前列腺素 D2 (POT2)这样的介质。这些介质与各自的 受体相互作用并引起诸如增加血管通透性、水肿、瘙痒、鼻和肺充血、支气管收缩和粘液分 泌之类的生理效应。例如，血管通透性的增加使得嗜酸性和嗜碱性白细胞能够过度地渗透 进入组织并因此放大过敏反应。
[0003] 目前对过敏性疾病的治疗包括能阻止或中断这种相互作用的药物，例如，抗组胺 剂（组胺Hl受体拮抗剂）、白三烯受体拮抗剂、β -肾上腺素能受体激动剂和皮质类固醇。 一般来说，使用抗组胺剂和白三烯拮抗剂治疗的功效有限，并且长期使用皮质类固醇通常 会产生不期望的副作用。
[0004] POT2是公知的作用于两种G蛋白偶联受体，该POT2受体DP1和近来所鉴别的 CRTH2 (表达于Th2细胞上的趋化因子受体-同源分子）受体（也称为"DP2受体"）的激动 剂。
[0005] 认为升高的PGD2水平会引起如在诸如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、特 应性皮炎等过敏性疾病中所观察到的炎症。因此，认为阻断PGD 2与其受体的相互作用是治 疗这种疾病的有用的治疗策略。
[0006] GB 2388540公开了雷马曲班（(3R)-3-(4-氟苯-磺酰氨基）-1，2,3,4_四氢咔 唑-9-丙酸）用于预防和治疗诸如哮喘、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎的过敏性疾病的用途， 该雷马曲班是具有额外的对CRTH2的拮抗活性的TxA2受体（也称为"TP受体"）拮抗剂。 在 T. Ishizuka 等人，Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22 (2) ,71-90 中公开了雷马曲班对 晚期炎症的作用。此外，已经报道雷马曲班的口服生物利用度及其在体外抑制前列腺素 D2 诱导嗜酸性粒细胞迁移的能力（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeut ics，305(I)，p. 347-352(2003))。
[0007] WO 03/097598和WO 03/097042公开了具有CRTH2拮抗活性的雷马曲班类似物。 Ulven等人，J. Med. Chern. 2005, 48 (4)，897-900公开了另外的雷马曲班类似物。
[0008] 例如在 TO 04/089885、TO 05/105727、TO 06/056752、TO07/037187 和 WO 07/052023中公开了含有苯氧基-乙酸部分的CRTH2拮抗剂。在WO 2012/004722中已经公 开了 1-苯基-1,2, 3, 4-四氢异喹啉衍生物。
【发明内容】
[0009] 1)本发明涉及式（I )的1-苯基-取代的杂环衍生物，
【权利要求】
1. 一种式（I)化合物：
其中 Y表示-NH-、-0-或键； Z表示0或S ; Ri表示 ? (Cs-Ce)焼基，其是未经取代的、经（C1-C4)焼氧基单取代的、或经氣单取代的、经氣二 取代的或经氣H取代的； ? (C1-C4)焼基，其是经W下基团单取代的；（C4-Ce)环焼基、任选经取代的环丙基、任选 经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳氧基、任选经 取代的杂芳氧基、或任选经取代的芳基-(Ci-C,)焼氧基； ? (C2-C4)链帰基，其是经任选经取代的芳基单取代的；或 ? (Cs-Ce)环焼基，其是未经取代的、经任选经取代的芳基单取代的或经（C1-C4)焼基单 取代的或经（C1-C4)焼基二取代的； R2表示团素或氯基； R3表示氨或甲基； R4表示氨、（C1-C4)焼基、咕-切环焼基、团素、苯基、（C1-C2)氣焼基、或-NR5r6 ; R5表示氨或甲基；W及 R6表示氨、（C1-C4)焼基、（C1-C4)焼基-撰基、（C1-C4)焼基-賴醜基、（Cs-Ce)环焼基-撰 基、或（Cs-Ce)环焼基-賴醜基； 或者该种化合物的盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中 Y表示-0-或键； Z表示0 ; Ri表示 ? (Cs-Ce)焼基，其是未经取代的、经（C1-C4)焼氧基单取代的、或经氣单取代的； ? (C1-C4)焼基、其是经W下基团单取代的：(C4-Ce)环焼基、任选经取代的芳基、任选经 取代的杂芳基、或任选经取代的芳基-(Ci-C,)焼氧基； ? (C2-C4)链帰基，其是经任选经取代的芳基单取代的；或 ? (Cs-Ce)环焼基，其是经任选经取代的芳基单取代的； R2表示团素或氯基； R3表示氨；W及 R4表示氨、甲基、漠、H氣甲基、或-畑2 ;
或者该种化合物的盐。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中 Y表不; Z表示0 ; Ri表示 ? (Cs-Ce)焼基，其是未经取代的、经（C1-C4)焼氧基单取代的、或经氣单取代的、经氣二 取代的或经氣H取代的；或 ? (C1-C4)焼基，其是经W下基团单取代的：（C4-Ce)环焼基、任选经取代的芳基、或任选 经取代的杂芳基； R2表示团素或氯基； R3表示氨或甲基； R4表示氨、（C1-C4)焼基、咕-切环焼基、团素、苯基、（C1-C2)氣焼基、或-NR5r6 ; R5表示氨或甲基；W及 R6表不氨、（C1-C4)焼基、（C1-C4)焼基-撰基、（C1-C4)焼基-賴醜基、（Cg-Ce)环焼基-撰 基，或（Cs-Ce)环焼基-賴醜基； 或该种化合物的盐。
4. 根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中 Y表示-0-; 或该种化合物的盐。
5. 根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中 Y表示键； 或该种化合物的盐。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中 Z表示0 ; 或该种化合物的盐。
7. 根据权利要求1、2或4至6中任一项所述的化合物，其中 Ri表示 ? (C1-C4)焼基，其是经W下基团单取代的：（C4-Ce)环焼基、任选经取代的芳基、或任选 经取代的芳基-(Ci-C,)焼氧基； ? (C2-C4)链帰基，其是经任选经取代的芳基单取代的；或 ? (Cs-Ce)环焼基，其是经任选经取代的芳基单取代的； 或者该种化合物的盐。
8. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中 Ri表示 ? (Cs-Ce)焼基，其是未经取代的、经（C1-C4)焼氧基单取代的、或经氣单取代的；或 ? (C1-C4)焼基，其是经W下基团单取代的：（C4-Ce)环焼基、任选经取代的芳基、或任选 经取代的杂芳基； 或者该种化合物的盐。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中 R3表不氨； 或该种化合物的盐。
10. 根据权利要求1或3至9中任一项所述的化合物，其中 R4表示氨、（C1-C4)焼基、团素、H氣甲基或-畑2 ; 或该种化合物的盐。
11. 根据权利要求1所述的化合物，其是选自由W下化合物组成的群组： (4-氯-2-[5-(2-氣-予基氨基甲醜基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2-[5-(3-氣-予基氨基甲醜基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2-[5-(4-氣-予基氨基甲醜基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； 巧-(5-予基氨基甲醜基-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化巧-4-基）-4-氯-苯氧 基]-己酸； (4-氯-2-[(时-5- ((1R，2R) -2-苯基-环丙焼撰基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C] 化巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2-[(时-5- ((1S，2S) -2-苯基-环丙焼撰基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C] 化巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2- {(R) -5-[ (1R, 2R) -2- (3-氣-苯基）-环丙焼撰基]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并 [5, 4-C]化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2- {(R) -5-[ (1R, 2R) -2- (4-氣-苯基）-环丙焼撰基]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并 [5, 4-C]化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2- {(R) -5-[ (1S, 2S) -2- (4-氣-苯基）-环丙焼撰基]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并 [5, 4-C]化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2-[(时-2-甲基-5- ((1R，2R) -2-苯基-环丙焼撰基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并 [5, 4-C]化巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2- [ (S) -2-甲基-5- ((1R，2R) -2-苯基-环丙焼撰基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并 [5, 4-C]化巧-4-基]-苯氧基}-己酸； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-二氣甲基-6,7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化 巧-5-駿酸予基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-异丙基-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化 巧-5-駿酸予基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-环丙基-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化 巧-5-駿酸予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-甲基-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿 酸予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-己基-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿 酸予基醋； 2-氨基-4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿 酸予基醋； 做-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-甲基-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化 巧-5-駿酸予基醋； 佩-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-甲基-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化 巧-5-駿酸予基醋； 2-漠-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿 酸予基醋； (4-氯-2-{5-巧-(4-氣-苯氧基）-丙醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2-[反式-5- (2-苯基-环丙焼撰基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并拉4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2- {反式-5-[2- (2- H氣甲基-苯基）-环丙焼撰基]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并 [5, 4-C]化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2- {反式-5- [2- (2-氯-苯基）-环丙焼撰基]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并拉4-C] 化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2-[反式-5- (2-邻甲苯基-环丙焼撰基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并拉4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2-{5-[3-巧-甲氧基-1H-日引巧-3-基）-丙醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并 [5, 4-C]化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2- {5-巧-(2-甲基-1H-剛巧-3-基）-丙醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C] 化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2- {5-巧-(1-甲基-1H-剛巧-3-基）-丙醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C] 化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2- [5- (3-邻甲苯基-丙醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化巧-4-基]-苯 氧基}-己酸； (4-氯-2-{5-[4-(2-氣-苯基）-了醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2-{5-巧-(2-氯-予氧基）-己醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2-{5-巧-(2, 6-二甲基-化巧-3-基氧基）-己醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并 [5, 4-C]化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2-[5-(3-剛哇-1-基-丙醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化巧-4-基]-苯 氧基}-己酸； (4-氯-2- [5- (2-苯氧基-己醜基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化巧-4-基]-苯 氧基}-己酸； (4-氯-2- [5-((巧-3-苯基-下醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化巧-4-基]-苯 氧基}-己酸； (4-氯-2- [5-(巧满-2-撰基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化巧-4-基]-苯氧 基}-己酸； (4-氯-2-{5-[2-(1-苯基-环丙基）-己醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-c]化 巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2-[5- ((R) -3-苯基-了醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C][]比巧-4-基]-苯 氧基}-己酸； (4-氯-2-[5-(2-异色满-1-基-己醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2-[5-化3-二甲基-了醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C][]比巧-4-基]-苯 氧基}-己酸； (4-氯-2-[5-(2-环丙基-己醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C][]比巧-4-基]-苯 氧基}-己酸； (4-氯-2- {5- [3- (3, 5-二甲基-异恶哇-4-基）-丙醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并 [5, 4-C]化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； [4-氯-2-(5-环丙焼撰基-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C][化巧-4-基）-苯氧基]-己 酸； (4-氯-2-[5-(2-lH-剛哇-3-基-己醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2-{5-[似-(3-苯基-丙帰醜）]-4,5,6,7-四氨-喔哇并拉4-C]化 巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2-[5-(2-巧满-2-基-己醜基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2-[5-化2-二甲基-环丙焼撰基）-4,5,6,7-四氨-喔哇并拉4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2- [5- (2-环己基-己醜基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化巧-4-基]-苯 氧基}-己酸； (4-氯-2- [5- (2-蔡-2-基-己醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化巧-4-基]-苯 氧基}-己酸； (4-氯-2- [5- (2-蔡-1-基-己醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化巧-4-基]-苯 氧基}-己酸； (4-氯-2-{5-[4-(4-氣-苯基）-下醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2-[5- (3-2, 3-二氨-剛巧-1-基-丙醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2- [5- (3-3, 4-二氨-2H-唾晰-1-基-丙醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C] 化巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2- {5-[巧)-3- (4-甲氧基-苯基）-丙帰醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并拉4-C] 化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2-{5-[似-3-(4-氣-苯基）-丙帰醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化 巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (4-氯-2- [5-(巧)-3-对甲苯基-丙帰醜）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并拉4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2- {5-[巧)-3- (2, 4-二氣-苯基）-丙帰醜]-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C] 化巧-4-基}-苯氧基）-己酸； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 2, 5-二氣-予基醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸 2, 4-二氣-予基醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸 2, 2-二甲基下醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 4- 氣-予基醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 3-甲氧基-3-甲基下醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸 2, 4-二甲基予基醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 2- 氯-5-氣-予基醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸 3, 3-二甲基下醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸 环己基甲基醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸 3- 甲基下醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 5- 氯-2-氣-予基醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并化4-C]化巧-5-駿酸 环下基甲基醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 2- 甲基下醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸 2, 3-二氣-予基醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸 2, 3-二甲基予基醋； (时-4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 2, 6-二氣-予基醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 3- 氣-丙基醋； (时-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸 2-氣予基醋； (R) -4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-c]化巧-5-駿酸 3-氣-予基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸 2- (3-氣-苯基）-己基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 3- 氣-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 2-氣-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 4- 氣-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸2, 3-二 氯-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸2, 3-二 氣-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸2, 4-二 氣-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 2- 氯-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 3- 氯-予基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿 酸-4-氯-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸2, 6-二 氯-予基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸苯己 基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸2, 6-二 氣-予基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸剛 哇-1-基甲基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 2-(2-己基-5-甲基-2H-化哇-3-基）-己基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 2-氯-5-氣-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸2, 5-二 氣-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸2, 4-二 氯-予基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化巧-5-駿酸化 嗦-2-基甲基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸环己 基甲基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸苯并 恶哇-2-基甲基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸异下 基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸了醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸2, 4-二 甲基-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸2, 3-二 甲基-予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 5-氯-2-氣-予基醋； (时-4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 予基醋； (巧-4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸 予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸予基 醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯基-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸予 基醋； [4-氯-2-(5-苯己基氨基甲醜基-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并[5, 4-C]化巧-4-基）-苯 氧基]-己酸； (4-氯-2-[5-(2-氯-予基氨基甲醜基）-4, 5, 6, 7-四氨-喔哇并拉4-C]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2-[5-(2-甲氧基-予基氨基甲醜基）-4,5,6,7-四氨-喔哇并[5,4-c]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； (4-氯-2-[5-(2-甲氧基-予硫氨基甲醜基）-4,5,6,7-四氨-喔哇并[5,4-c]化 巧-4-基]-苯氧基}-己酸； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-丙基-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿 酸予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-苯基-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿 酸予基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-甲焼賴醜氨基-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C] 化巧-5-駿酸予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-环丙焼賴醜氨基-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C] 化巧-5-駿酸予基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-(环丙焼撰基-氨基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并 [5, 4-c]化巧-5-駿酸予基醋； 2-己醜氨基-4-(2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-6,7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化 巧-5-駿酸予基醋； 4- (2-駿基甲氧基-5-氯-苯基）-2-二甲基氨基-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化 巧-5-駿酸予基醋； 4-(2-駿基甲氧基-5-氣-苯基）-6, 7-二氨-4H-喔哇并[5, 4-C]化巧-5-駿酸予基 醋； 4-[2-(佩-1-駿基-己氧基）-5-氯-苯基]-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化 巧-5-駿酸予基醋；W及 4-巧-(做-1-駿基-己氧基）-5-氯-苯基]-6,7-二氨-4H-喔哇并[5,4-c]化 巧-5-駿酸予基醋； 或该种化合物的盐。
12. -种药物组合物，其包括根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上 可接受的盐，W及药学上可接受的载体。
13. 根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用作药 物。
14. 一种根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备 用于预防和/或治疗选自由包含W下项的慢性过敏性/免疫疾病/病症和急性过敏性/免 疫疾病/病症组成的群组中的疾病的药物中的应用：哮喘、过敏性哮喘、嗜酸细胞性哮喘、 危重型哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性鼻窦炎、过敏 性肾炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、系统性服大细胞疾病、过敏性 休克、専麻疹、湿疹、溃瘍性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD)、炎性肠病和类风湿性关节 炎；包括小血管血管炎样变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎（和 显微镜下多血管炎的器官特异性亚群）、嗜酸细胞增多综合症样嗜酸细胞性肺炎、嗜酸细胞 性食管炎、反流性食管炎、嗜酸细胞性也内膜炎（勒夫勒也内膜炎）、嗜酸细胞性肌痛综合 征、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性賊疮性毛囊炎（太藤氏病）、嗜酸细胞性溃瘍、嗜酸性粒 细胞增多性血管淋己样增生（ALHE)、嗜酸细胞性蜂窝织炎（韦尔斯综合征）、慢性嗜酸细胞 性白血病和DRESS综合征（药物皮疹伴嗜酸细胞增多和全身症状）的嗜酸细胞性有关的疾 病；W及包括嗜碱细胞性白血病和嗜碱性白细胞增多的嗜碱细胞性有关的疾病。
15. -种根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是用 于预防和/或治疗选自由包含W下项的慢性过敏性/免疫疾病/病症和急性过敏性/免 疫疾病/病症组成的群组中的疾病；哮喘、过敏性哮喘、嗜酸细胞性哮喘、危重型哮喘、鼻 炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性鼻窦炎、过敏性肾炎、过敏性 结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、系统性服大细胞疾病、过敏性休克、専麻疹、湿 疹、溃瘍性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD)、炎性肠病和类风湿性关节炎；包括小血管血 管炎样变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎（和显微镜下多血管 炎的器官特异性亚群）、嗜酸细胞增多综合症样嗜酸细胞性肺炎、嗜酸细胞性食管炎、反流 性食管炎、嗜酸细胞性也内膜炎（勒夫勒也内膜炎）、嗜酸细胞性肌痛综合征、嗜酸细胞性 筋膜炎、嗜酸细胞性賊疮性毛囊炎（太藤氏病）、嗜酸细胞性溃瘍、嗜酸性粒细胞增多性血 管淋己样增生（ALHE)、嗜酸细胞性蜂窝织炎（韦尔斯综合征）、慢性嗜酸细胞性白血病和 DRESS综合征（药物皮疹伴嗜酸细胞增多和全身症状）的嗜酸细胞性有关的疾病；W及包 括嗜碱细胞性白血病和嗜碱性白细胞增多的嗜碱细胞性有关的疾病。
【文档编号】A61K31/4353GK104428305SQ201380035839
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年7月4日 优先权日:2012年7月5日
【发明者】汗默德·艾萨维, 克里斯托弗·博斯, 西尔维娅·里卡德-比尔德斯滕, 罗曼·西格里斯特 申请人:埃科特莱茵药品有限公司