前列腺素e类似物的制作方法

专利名称：前列腺素e类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有前列腺素类似物、其药学上可接受的盐或其水合物作为有效成分的优异的经皮冠状动脉形成术(PTCA)后再狭窄的预防或治疗剂。
背景技术：
由于PG(以下PG代表前列腺素)具有各种生理作用，因此合成了许多衍生物并对其生物活性进行研究，这在许多文献中都有报导，例如特开昭52-100446号公报和美国专利4,131,738等。
PG及其衍生物具有诸如血管扩张作用、亲炎作用、血小板凝集抑制作用、子宫肌收缩作用、肠道收缩作用、降低眼压作用等生理作用，因此可用于治疗或预防心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化、高血压和十二指肠溃疡等疾病，并可用于引产、人工终止妊娠等。
另一方面，由于PTCA作为缺血性心脏病的治疗法，对患者的侵袭力低，而且初期治疗效果优异，因此成为近年来迅速发展的成形术。然而，还存在PTCA后数月内冠状动脉再狭窄的出现率达30～40％的这一尚未解决的缺点。
作为防止再狭窄的药物，目前强烈期望一类不但能控制与再狭窄的发生有密切关系的血管平滑肌细胞从内膜迁移到中膜，而且能抑制其在中膜中的增殖的化合物。但是，仍未发现临床上有用的药物。
本发明的目的是提供一种对血管平滑肌的生长有抑制作用的用于预防或治疗PTCA后再狭窄的药物制剂。
发明的内容由于广泛研究的结果，本发明者们发现，下面式(I)代表的前列腺素类似物显示出具有对血管平滑肌生长的抑制作用的特征，因此完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)代表的前列腺素类似物、其药学上可接受的盐或其水合物 式中A是亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，Y1和Y2相同或不同，各是氢原子、卤原子、氰基、-CONR3R4(其中R3和R4相同或不同，各是氢原子或C1-6烷基，或者R3和R4与其所连接的氮原子一起形成C4-8的环状胺)、C1-3氨烷基、C1-6羟烷基、NR5R6(其中R5和R6相同或不同，各是氢原子或C1-6烷基)、羟基、C1-6烷氧基、C1-9烷基、C1-6卤烷基、C1-5酰基或COOR7(其中R7是氢原子、C1-6烷基或苯基)，R1和R2相同或不同，各是氢原子、卤原子、C1-9烷基或C1-6卤烷基，m是0-6的整数，n是0-3的整数。
发明的实施方式本发明中，亚乙烯基是指顺式或反式亚乙烯基。
卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子。
C1-3氨烷基是指含1-3个碳原子的直链或支化的氨烷基，可以列举例如氨甲基、氨乙基或氨丙基等。优选是氨甲基。
作为C4-8环状胺的例子，可以列举吡咯烷、哌啶和吗啉等。优选是哌啶。
C1-6羟烷基是指含1-6个碳原子的直链或支化的羟烷基，其例子是羟甲基、二甲基羟甲基和二羟基甲基等。
C1-6烷氧基是指含1-6个碳原子的直链或支化的烷氧基，其例子是甲氧基、乙氧基和丙氧基等。
C1-6卤烷基是指被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代的含1-6个碳原子的直链或支化的烷基，优选是全氟烷基，更优选是三氟甲基。
C1-6烷基是指含1-6个碳原子的直链或支化的烷基，可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-乙基丙基、己基、异己基和1-乙基丁基等。
C1-9烷基是指上述的C1-6烷基和C7-9直链或支化的烷基，可以列举例如庚基、辛基和壬基等。
C1-5酰基是指含1-5个碳原子的直链或支化的链烷酰基、链烯酰基或炔酰基，其例子是乙酰基、丙酰基、巴豆酰基和丙炔酰基等。
作为药学上可接受的盐的例子，可以列举钠和钾等的碱金属盐、钙和镁等的碱土金属盐、氨、甲胺、环戊胺、苄胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、一甲基一乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷(tromethamine)、赖氨酸、四烷基铵以及三(羟甲基)氨基甲烷等的盐。
当Y1或Y2为NR5R6时，R5和R6优选各是甲基。
本发明的式(I)化合物具体可按例如下面反应式概括的方法来制备。 反应式中，TBS代表叔丁基二甲基甲硅烷基，A1代表亚乙基或亚乙烯基，Et代表乙基，A、Y1、Y2、R1、R2、m和n的定义如上所述。
上述反应式说明如下(1)首先，按照佐藤等人的方法〔有机化学杂志(J.Org.Chem)，第53卷，第5590页(1988)〕，使已知的式(II)化合物与0.8-2.0当量的式(III)或(IV)代表的化合物在惰性溶剂(例如苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或正己烷等)中在-78-30℃进行反应，得到立体有择的式(V)化合物。这里，用式(III)的化合物在-78-0℃进行反应可以得到A是亚乙基或亚乙烯基的化合物(即A为A′的化合物)，而用式(IV)的化合物在0～30℃进行反应则可得到A为亚乙基的化合物。
用作原料的上述式(III)的有机铜化合物，例如可按下面的反应式所示的方法制备。 在上述反应式中，A′、R1、R2和TBS的定义同上。
即，使式(VIII)代表的醛化合物与(三苯基正膦亚基)(triphenylphosphoranilidene)乙酸甲酯在惰性溶剂(如二氯甲烷、苯、甲苯或二甲苯等)中在0℃～溶剂的回流温度下进行反应，随后用氢化二异丁基铝之类的还原剂进行还原，得到式(IX)的化合物。
随后，用L-(+)-酒石酸二异丙酯和四异丙氧基钛使式(IX)的化合物在氢过氧化叔丁基和二氯甲烷中、在-20℃进行立体选择性氧化反应，得到一种环氧化合物。然后将所得到的环氧化合物依次进行甲磺酰化和用氯化锂的取代反应，得到式(X)的化合物。
使式(X)的化合物在四氢呋喃中、在-70℃与正丁基锂反应，生成一种乙炔衍生物，然后以通常的方式对其羟基进行保护，从而得到式(XI)的化合物。
使0.5-4当量的式(XI)的化合物与1-5当量的自由基还原剂(例如氢化三甲基锡、氢化三丁基锡或氢化三苯基锡等)在0.05-2当量的自由基发生剂(例如偶氮二异丁腈、偶氮二环己腈、过氧化苯甲酰或三乙基硼等)的存在下在-78-100℃进行反应，然后在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中与碘反应，生成式(XII)的化合物。
使式(XII)的化合物与叔丁基锂反应，然后再与2-噻吩基氰基铜酸锂反应，制得式(III)的化合物。
(2)使式(V)的化合物与0.5-4当量的式(VI)代表的有机铜化合物和0.5-4当量的三甲基氯硅烷在惰性溶剂(例如苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷或正戊烷)中、在-78-40℃进行反应，然后用无机酸(例如盐酸、硫酸或硝酸等)或有机酸(例如乙酸或对甲苯磺酸等)在有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或它们的混合物等)中、在0-40℃进行水解，立体选择性地得到式(VII)的化合物。
此外，使式(V)的化合物与0.5-4当量的式(VI′)代表的化合物、0.05-2当量的自由基发生剂(例如偶氮二异丁腈、偶氮二环己腈、过氧化苯甲酰或三乙基硼等)和1-5当量的自由基还原剂(例如氢化三丁基锡、氢化三苯基锡、氢化二丁基锡或氢化二苯基锡等)在惰性溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷或丙酮等)中、在-78-100℃进行反应，也可得到式(VII)的化合物。
(3)用氢氟酸、多(氟化氢)吡啶鎓或盐酸等在通常条件下在甲醇、乙醇、乙腈或它们的混合物中，或这些溶剂与水的混合物中脱除式(VII)化合物中作为羟基保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基，得到本发明的式(I)的PG类似物。
本发明的化合物可以全身性或局部给药，可以经口给药，或经直肠、皮下、肌肉内、静脉内或经皮等之类的非经肠给药，优选是经口给药或静脉输注给药。例如，他们可以以通常方法制造的片剂、粉剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂或悬浮剂等形式经口给药。作为静脉内给药的剂型，可以使用水性或非水性溶液剂、乳剂、悬浮剂或在使用前溶于注射溶剂中的固体制剂等。此外，本发明的化合物可以配制成与α-、β-或γ-环糊精或甲基化环糊精等形成的包合物形式。另外，本发明的化合物也可以以水性或非水性溶液剂、乳剂、悬浮剂等形式通过注射给药。给药剂量依年龄、体重等因素而异，但通常，成年人日剂量为1ng～1mg，可按每日1次或数次给药。
本发明的有代表性的化合物可以列举如下。表1化合物 A m nY1Y2R1R21 亚乙基2 2 4-CO2Me H HH2 亚乙基2 1 4-CO2H H HH3 亚乙基2 2 4-CO2H H HH4 亚乙基2 3 4-CO2H 3-MeHH5 亚乙基2 2 4-CF3H HH6 亚乙基3 2 4-OMeH HH7 亚乙基1 2 4-N(Me)2H 4-CF3H8 反亚乙烯基2 2 2-CO2Me H HH9 反亚乙烯基2 2 3-CO2Me H HH10反亚乙烯基2 2 4-CO2Me H HH11顺亚乙烯基2 2 4-CO2Me H HH12反亚乙烯基2 2 4-CO2H H HH13反亚乙烯基2 2 4-CO2H 3-MeHH14反亚乙烯基2 2 4-CO2H H 2-Cl 4-Cl15反亚乙烯基2 2 4-CO2H H 3-CF35-CF316反亚乙烯基2 2 2-CF3H HH17反亚乙烯基2 2 3-CF3H HH18反亚乙烯基2 2 4-CF3H HH19顺亚乙烯基2 2 4-CF3H HH20反亚乙烯基2 2 4-CF3H 2-Cl 4-Cl21反亚乙烯基2 2 4-CF3H 4-Me H22反亚乙烯基3 1 4-Me H HH23反亚乙烯基3 1 4-Me H 2-CF34-CF324反亚乙烯基3 1 4-Me H 3-CF35-CF325反亚乙烯基3 2 4-Me H HH26反亚乙烯基3 2 4-Me H 3-CF3H表1(续)化合物A m nY1Y2R1R227反亚乙烯基2 2 2-MeH H H28反亚乙烯基2 2 3-MeH H H29反亚乙烯基2 2 4-MeH H H30反亚乙烯基2 2 2-Me6-Me4-ClH31反亚乙烯基2 2 4-COMe H H H32顺亚乙烯基2 2 4-COMe H H H33反亚乙烯基1 2 H H H H34反亚乙烯基2 1 H H H H35反亚乙烯基2 1 H H 3-CF35-CF336反亚乙烯基2 2 H H H H37反亚乙烯基3 1 H H H H38反亚乙烯基3 2 H H H H39顺亚乙烯基2 2 H H H H40顺亚乙烯基3 2 H H H H41反亚乙烯基3 2 4-OMe H H H42顺亚乙烯基3 2 4-OMe H H H43反亚乙烯基2 2 4-OMe H H H44反亚乙烯基3 2 4-OHH H H45反亚乙烯基2 2 4-OHH H H46反亚乙烯基2 1 4-F H H H47顺亚乙烯基2 1 4-F H H H48反亚乙烯基2 2 2-F H H H49反亚乙烯基2 2 3-F 5-F H H50反亚乙烯基2 2 4-F H H H51反亚乙烯基2 2 2-ClH H H52反亚乙烯基2 2 3-Cl5-ClH H表1(续)化合物 A m nY1Y2R1R253 反亚乙烯基2 2 4-Cl HHH54 反亚乙烯基3 2 4-CH2OH HHH55 反亚乙烯基2 2 4-CH2OH HHH56 顺亚乙烯基2 2 4-N(Me)2HHH57 反亚乙烯基2 2 4-N(Me)2HHH58 反亚乙烯基1 2 4-N(Me)2H2-CF3H59 反亚乙烯基1 2 4-N(Me)2H3-CF3H60 反亚乙烯基1 2 4-N(Me)2H4-CF3H61 反亚乙烯基2 2 4-N(Me)2H2-CF3H62 反亚乙烯基2 2 4-N(Me)2H3-CF3H63 反亚乙烯基2 2 4-N(Me)2H4-CF3H64 反亚乙烯基2 2 4-N(Me)2H2-F H65 反亚乙烯基2 2 4-N(Me)2H3-F H66 反亚乙烯基2 2 4-N(Me)2H4-F H67 反亚乙烯基2 2 4-N(Me)2H2-Cl H68 反亚乙烯基2 2 4-N(Me)2H3-Cl H69 反亚乙烯基2 2 4-N(Me)2H4-Cl H70 反亚乙烯基2 2 4-Piperdi-CO HHH71 反亚乙烯基2 2 4-C(OH)(Me)2H2-CF3H72 反亚乙烯基2 2 4-C(OH)(Me)2H3-CF3H73 反亚乙烯基2 2 4-C(OH)(Me)2H4-CF3H74 亚乙炔基 2 2 4-CO2Me HHH75 亚乙炔基 2 2 4-CO2H HHH76 亚乙炔基 2 2 2-CF3HHH77 亚乙炔基 2 2 3-CF35-CF3HH78 亚乙炔基 2 1 4-CF3HHH表1(续)化合物 A m nY1Y2R1R279亚乙炔基2 2 4-CF3H HH80亚乙炔基3 2 4-MeH HH81亚乙炔基3 2 4-MeH 3-CF3H82亚乙炔基2 2 4-CH2OHH HH83亚乙炔基2 2 4-N(Me)2H HH84亚乙炔基2 2 4-C(OH)(Me)2H 4-CF3H85亚乙炔基2 2 4-COMe H HHPiperidi-CO哌啶子基羰基产业上利用的可能性本发明的化合物显示出对血管平滑肌细胞生长的优异抑制作用，且副作用小，因此可用作血管增厚(例如由于经皮冠状动脉形成术后的再狭窄的原因)和血管闭塞的抑制剂或用作血增厚和血管闭塞的预防或治疗剂。
实施本发明的最佳形式下面通过实施例和参考例更详细地说明本发明，但本发明不受这些描述的限制。要说明的是，在化合物的命名中，例如“2，3，4-三无(trinor)-1，5-间-间-亚苯基”中，所谓“三无”是指这些位置上没有碳链(即，在上述情况下，表示在2，3，4-位上没有碳链)，而所谓“间-亚苯基”是指在碳原子之间插入苯环(即，在上述情况下，表示在1-位和5-位上的碳原子各自结合到苯环的间位上)。
参考例1(1E，3S)-1-碘-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-苯基-1-戊烯(1)在0℃往氢化肉桂醛(25.64g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯(63.9g)，然后在室温下搅拌一夜。过滤除去不溶物，将滤液浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法精制(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)，得到(2E)-5-苯基-2-戊烯酸甲酯(30.22g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δPpm2.44-2.60(m，2H)，2.72-2.84(m，2H)，3.72(s，3H)，5.85(dt，J＝15.7，1.6Hz，1H)，7.01(dt，J＝15.7，6.8Hz，1H)，7.12-7.37(m，5H)IR(净相)3063，3028，2949，2858，1724，1658，1604，1497，1455，1436，1320，1237，1203，1151，1088，1041，979，913，854，750，700cm-1(2)在-70℃往上述(1)中得到的化合物(19.37g)的乙醚(200ml)溶液中加入氢化二异丁基铝(1.5M，甲苯溶液，149.4ml)，然后在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下用盐酸酸化，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、浓缩后将所得粗产物进行减压蒸馏，得到(2E)-5-苯基-2-戊烯-1-醇(13.9g)。b.p.91.5～92.0℃/0.56乇1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm1.20-1.60(br s，1H)，2.30-2.44(m，2H)，2.69(d，J＝8.4Hz，1H)，2.72(d，J＝9.5Hz，1H)，4.08(d，J＝4.6Hz，2H)，5.5 7-5.83(m，2H)，7.12-7.36(m，5H)IR(净相)3339，3027，2927，2857，1964，1873，1806，1670，1604，1496，1455，1385，1221，1155，1084，1000，970，747，699cm-1(3)在氩气流下在-20℃往粉末状分子筛4A(8.2g)、四异丙氧基钛(5.1ml)和二氯甲烷(125ml)的混合物中滴加L-(+)-酒石酸二异丙酯(4.4ml)，然后在同样条件下搅拌30分钟。接着加入上述(2)中得到的化合物(13.9g)的二氯甲烷(41ml)溶液，然后在-20℃搅拌1小时。将该混合物冷却至-30℃，用30分钟寸间滴加氢过氧化叔丁基(3.2M二氯甲烷溶液，48.3ml)，滴加完毕后在-20℃搅拌18小时，加入二甲硫醚(14ml)，然后在同一温度下搅拌3小时。接着加入酒石酸水溶液(10％，9.3ml)，在室温下搅拌1小时，加入氟化钠，搅拌1小时，再加入硅藻土(34g)和乙醚(96ml)，搅拌1小时。过滤，浓缩后得到油状物(41.9g)，将其溶解在乙醚(109ml)中，加入氢氧化钠水溶液(1N，60ml)，在室温下搅拌1.5小时，然后分离出有机层，水层用乙醚萃取。将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩后所得残留物用硅胶柱色谱法精制(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到(2S，3S)-2，3-环氧-5-苯基-1-戊醇(14.2g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm1.70(dd，J＝7.4，5.6Hz，1H)，1.83-1.98(m，2H)，2.64-2.93(m，3H)，2.99(dt，J＝2.6Hz，5.8Hz，1H)，3.56(ddd，J＝12.6，7.4，4.4Hz，1H)，3.84(ddd，J＝12.6，5.6，2.6Hz，1H)，7.14-7.36(m，5H)IR(净相)3401，3027，2928，2862，1603，1496，1455，1203，1093，1029，989，880，751，701cm-1(4)在冰冷却下往上述(3)中得到的化合物(14.1g)和甲磺酰氯(6.8ml)的二氯甲烷(150ml)溶液中滴加三乙胺(13.3ml)。滴加后在室温下搅拌30分钟，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥、浓缩后得到(2S，3S)-2，3-环氧-1-甲磺酰氧基-5-苯基戊烷(20.0g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm1.84-1.99(m，2H)，2.64-3.02(m，4H)，3.04(s，3H)，4.05(dd，J＝11.9，6.2Hz，1H)，4.39(dd，J＝11.9，2.9Hz，1H)，7.13-7.37(m，5H)IR(净相)3027，2940，1603，1496，1455，1358，1176，958，816，702，529cm-1(5)上述(4)中得到的化合物(19.5g)和氯化锂(6.44g)的N，N-二甲基甲酰胺(110ml)溶液在氩气流下在55℃加热搅拌2.5小时。冷却后加入水(35ml)和饱和食盐水(105ml)，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩后所得残留物用硅胶柱色谱法精制(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到(2R，3S)-1-氯-2，3-环氧-5-苯基戊烷(14.2g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm1.82-1.98(m，2H)，2.6 2-3.01(m，4H)，3.45(dd，J＝11.8，5.0Hz，1H)，3.54(dd，J＝11.8，5.8Hz，1H)，7.14-7.36(m，5H)IR(净相)3063，3027，2989，2945，2861，1604，1496，1455，1428，1385，1266，1180，1031，923，875，751，731，700cm-1
(6)在氩气流下在-70℃往上述(5)得到的化合物(13.5g)的四氢呋喃(67ml)溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，82.4ml)。滴加后在相同条件下搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液(84ml)，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到的粗产物用硅胶柱色谱法精制(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到(3S)-5-苯基-1-戊炔-3-醇(10.96g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm1.94-2.14(m，2H)，2.50(d，J＝2.2Hz，1H)，2.74-2.86(m，2H)，4.28-4.44(m，1H)，7.12-7.36(m，5H)IR(净相)3294，3063，3027，2929，2863，2115，1604，1497，1455，1044，1013，747，700cm-1(7)在冰冷却下往上述(6)中得到的化合物(10.9g)和咪唑(9.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(67ml)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(12.3g)。在室温下搅拌一夜后倒入到饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)中，在室温下搅拌15分钟，用己烷萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩后将所得残留物进行减压蒸馏，得到(3S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-苯基-1-戊炔(16.2g)。b.p.108℃/1.8乇1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm0.10(s，3H)，0.13(s，3H)，0.91(s，9H)，1.90-2.08(m，2H)，2.75(d，J＝9.5Hz，1H)，2.78(d，J＝9.2Hz，1H)，4.37(dt，J＝2.0Hz，6.3Hz，1H)，7.11-7.35(m，5H)IR(净相)3309，2955，2930，2858，2113，1605，1497，1472，1463，1387，1362，1253，1095，1006，977，940，837，778，699cm-1(8)上述(7)中得到的化合物(34.27g)、氢化三丁基锡(50g)和偶氮二异丁腈(20mg)的混合物在氩气流下在160℃搅拌1小时。冷却至室温后进行减压蒸馏，得到粗产物(75.8g)。
(9)在0℃往上述(8)中得到的化合物(75.8g)、乙醚(496ml)和饱和食盐水(496ml)的混合物中滴加碘(37.43g)的四氢呋喃(20ml)溶液。滴加后在同一温度下搅拌30分钟，然后加入硫代硫酸钠水溶液，用己烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩后将所得残留物溶解在二氯甲烷(670ml)中，加入氟化钾(38.92g)和水(12.1ml)，然后在室温下激烈搅拌1小时。加入无水硫酸镁，浓缩后将所得残留物进行减压蒸馏，得到标题化合物(29.8g)。b.p.130-140℃/0.60乇1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.91(s，9H)，1.72-1.90(m，2H)，2.54-2.73(m，2H)，4.07-4.21(m，1H)，6.24(dd，J＝14.4，1.1Hz，1H)，6.56(dd，J＝14.4，6.0Hz，1H)，7.11-7.34(m，5H)实施例12，3，4，18，19，20-六无-1，5-间-对亚苯基-17-苯基-PGE1甲酯(化合物10)(1)在-78℃往(1E，3S)-1-碘-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-苯基-1-戊烯(29.7g)的乙醚(295ml)溶液中加入叔丁基锂(2.13M的戊烷溶液，69ml)，然后在同一温度下搅拌40分钟。在-78℃往该溶液中加入2-噻吩基氰基铜酸锂(0.25M的四氢呋喃溶液，344ml)，在同一温度下搅拌30分钟。在-78℃往该溶液中滴加(4R)-2-(N，N-二乙基氨基)甲基-4-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊-2-烯-1-酮(0.25M的乙醚溶液，246ml)，在约1.5小时内将温度升至0℃。
在搅拌下将反应混合物倒入到己烷(600ml)和饱和氯化铵水溶液(600ml)的混合物中，然后将有机层分离，水层用己烷(300ml)萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱法精制(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝49∶1)，得到(3R，4R)-2-亚甲基-3-〔(1E，3S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-苯基戊-1-烯基〕-4-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊烷-1-酮(20.42g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.03(s，3H)，0.07(s，9H)，0.87(s，9H)，0.92(s，9H)，1.70-1.93(m，2H)，2.34(dd，J＝18.0，6.8Hz，1H)，2.50-2.76(m，3H)，3.24-3.40(m，1H)，4.02-4.29(m，2H)，5.24(dd，J＝2.5，1.0Hz，1H)，5.53(ddd，J＝15.5，7.0，0.9Hz，1H)，5.69(dd，J＝15.5，4.9Hz，1H)，6.12(dd，J＝3.0，1.0Hz，1H)，7.10-7.34(m，5H)IR(净相)；3086，3064，3028，2954，2929，2857，1734，1642，1605，1497，1472，1463，1405，1386，1362，1253，1187，1086，1032，1006，991，972，940，922，837，776，748，699，679，590cm-1(2)在氩气流下，在-70℃往2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)(0.95M的四氢呋喃溶液)中加入氰化铜(I)2氯化锂(1.0M四氢呋喃溶液，53.1ml)，在同一温度下搅拌20分钟。在-70℃往该溶液中加入上述(1)中得到的化合物(0.25M的乙醚溶液，163ml)和三甲基氯硅烷(11.0ml)，在搅拌下在约1小时内使温度升至0℃。往反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用己烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后进行浓缩，将所得残留物溶解在乙醚(40.8ml)和异丙醇(163.2ml)中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(100mg)，在室温下搅拌12小时。往反应混合物中加入已烷，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤后进行浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法精制(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)，得到2，3，4，18，19，20-六无-1，5-间-对亚苯基-17-苯基-PGE1甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(16.75g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.01(s，6H)，0.05(s，6H)，0.87(s，9H)，0.92(s，9H)，1.20-2.06(m，7H)，2.18(dd，J＝18.3，8.1Hz，1H)，2.38-2.75(m，6H)，3.90(s，3H)，3.96-4.22(m，2H)，5.46-5.69(m，2H)，7.10-7.35(m，7H)，7.87-8.00(m，2H)IR(净相)3027，2953，2930，2857，1745，1724，1611，1497，1472，1463，1436，1414，1362，1310，1279，1252，1179，1155，1111，1021，1007，972，940，888，838，777，700，670cm-1(3)在0℃往上述(2)中得到的化合物(16.75g)的乙腈(840ml)溶液中加入46％氢氟酸水溶液(189ml)，在同一温度下搅拌1小时。在搅拌下将反应混合物倒入到乙酸乙酯(500ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5.71)的混合物中，水层用乙酸乙酯萃取，所得有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将滤液进行减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱法精制(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，得到标题化合物(8.91g)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；1.48-2.06(m，9H)，2.22(dd，J＝18.5，9.6Hz，1H)，2.34(dt，J＝12.0，8.6Hz，1H)，2.54-2.80(m，4H)，2.74(dd，J＝18.5，7.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.99-4.17(m，2H)，5.56(dd，J＝15.4，8.6Hz，1H)，5.69(dd，J＝15.4，6.6Hz，1H)，7.09-7.33(m，7H)，7.86-7.97(m，2H)IR(净相)3400，3062，3027，2943，2860，1715，1610，1574，1496，1455，1436，1416，1373，1282，1180，1157，1111，1071，1021，971，917，859，765，702，636 cm-1实施例22-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(2-三氟甲基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物16)(1)用2-(2-三氟甲基苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(2-三氟甲基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.02(s，3H)，0.04(s，9H)，0.86(s，9H)，0.91(s，9H)，1.57-1.86(m，6H)，1.91-2.06(m，1H)，2.18(dd，J＝18.3，8.0Hz，1H)，2.40-2.84(m，6H)，3.99-4.25(m，2H)，5.47-5.71(m，2H)，7.09-7.63(m，9H)IR(净相)；2954，2930，2886，2857，1745，1607，1583，1495，1471，1462，1362，1314，1255，1158，1122，1061，1037，1006，972，939，837，776，746，699，670，654，599cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；1.40-1.92(m，10H)，1.96-2.10(m，1H)，2.2 2(dd，J＝18.6，9.6Hz，1H)，2.2 6-2.48(m，1H)，2.58-2.84(m，5H)，3.97-4.20(m，2H)，5.57(dd，J＝15.3，8.6Hz，1H)，5.73(dd，J＝15.3，6.5Hz，1H)，7.10-7.60(m，9H)IR(净相)；3368，3027，2927，2864，1742，1606，1583，1495，1454，1314，1163，1118，1060，1034，971，768，746，700，653，600，478cm-1实施例32-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(3-三氟甲基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物17)(1)用2-(3-三氟甲基苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(3-氟甲基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.05-0.15(m，12H)，0.75-2.80(m，14H)，0.86(s，9H)，0.91(s，9H)，4.00-4.25(m，2H)，5.45-5.70(m，2H)，7.10-7.50(m，9H)IR(净相)；3027，2953，2930，2895，2858，1745，1603，1495，1472，1462，1406，1361，1328，1254，1199，1164，1126，1075，1006，972，939，884，837，801，777，749，701，665cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.80-2.81(m，11H)，2.12-2.42(br，1H)，2.22(dd，J＝18.6，9.7Hz，1H)，2.34(dt，J＝12.0，8.6Hz，1H)，2.74(ddd，J＝18.6，7.5，1.1Hz，1H)，3.03(brs，1H)，3.97-4.18(m，2H)，5.55(dd，J＝15.4，8.5Hz，1H)，5.68(dd，J＝15.4，6.8Hz，1H)，7.11-7.46(m，9H)IR(净相)；3368，3027，2930，2861，1742，1603，1495，1453，1328，1199，1162，1123，1073，1031，971，900，800，749，701，661，581cm-1
实施例42-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-三氟甲基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物18)(1)用2-(4-三氟甲基苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-三氟甲基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.04(s，12H)，0.86(s，9H)，0.91(s，9H)，1.14-2.06(m，9H)，2.17(dd，J＝18.3，8.0Hz，1H)，2.38-2.78(m，6H)，3.99-4.26(m，2H)，5.45-5.68(m，2H)，7.08-7.34(m，7H)，7.45-7.54(m，2H)IR(净相)；3028，2954，2930，2858，1745，1619，1497，1472，1463，1362，1327，1255，1164，1124，1069，1020，1007，972，939，888，837，777，748，699，670cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；1.48-2.06(m，9H)，2.22(dd，J＝18.6，9.7Hz，1H)，2.29-2.41(m，1H)，2.55-2.80(m，5H)，3.99-4.18(m，2H)，5.56(dd，J＝15.3，8.5Hz，1H)，5.70(dd，J＝15.3，6.6Hz，1H)，7.12-7.34(m，7H)，7.42-7.49(m，2H)IR(净相)3369，3027，2931，2862，1742，1618，1496，1455，1418，1327，1162，1120，108，1019，972，846，751，701cm-1实施例52-脱羧-2，3，18，19，20-五无-4-(4-甲基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物25)(1)用3-(4-甲基苯基)丙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱羧-2，3，18，19，20-五无-4-(4-甲基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.02(s，3H)，0.05(2s，6H)，0.06(s，3H)，0.87(s，9H)，0.91(s，9H)，1.14-2.02(m，9H)，2.18(dd，J＝18.2，8.1Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.37-2.75(m，6H)，3.96-4.25(m，2H)，5.46-5.70(m，2H)，6.94-7.34(m，9H)IR(净相)；3025，2953，2929，2857，1745，1604，1515，1496，1471，1462，1406，1361，1252，1154，1100，1006，971，939，877，837，808，776，748，699，670，544，488cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；1.20-2.80(m，17H)，2.22(dd，J＝18.3，9.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，3.98-4.20(m，2H)，5.56(dd，J＝15.4，8.5Hz，1H)，5.71(dd，J＝15.4，6.6Hz，1H)，6.98-7.08(m，4H)，7.14-7.33(m，5H)IR(KBr)；3439，3026，2923，2855，1732，1603，1515，1498，1455，1357，1243，1151，1085，992，970，806，775，748，717，699，578，486cm-1实施例62-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(2-甲基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物27)(1)用2-(2-甲基苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(2-甲基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.05-0.10(m，12H)，0.75-2.80(m，14H)，0.86(s，9H)，0.91(s，9H)，2.26(s，3H)，3.98-4.30(m，2H)，5.45-5.70(m，2H)，7.00-7.35(m，9H)IR(浄相)；3063，3026，2953，2930，2886，2857，1745，1604，1495，1471，1462，1361，1253，1155，1103，1006，972，939，886，837，776，745，699，670cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.80-3.04(m，15H)，2.21(dd，J＝18.4，9.7Hz，1H)，2.25(s，3H)，3.96-4.24(m，2H)，5.54(dd，J＝15.3，8.6Hz，1H)，5.68(dd，J＝15.3，6.8Hz，1H)，6.98-7.36(m，9H)IR(净相)；3369，3061，3025，2932，2862，1741，1639，1603，1494，1455，1347，1244，1157，1074，1030，971，915，746，700，580，495，453cm-1实施例72-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(3-甲基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物28)(1)用2-(3-甲基苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(3-甲基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.04(2s，6H)，0.05(s，6H)，0.86(s，9H)，0.91(s，9H)，1.20-1.87(m，6H)，1.90-2.04(m，1H)，2.17(dd，18.2，8.1Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.40-2.74(m，6H)，3.98-4.25(m，2H)，5.45-5.68(m，2H)，6.88-7.34(m，9H)IR(净相)；3026，2953，2929，2857，1745，1606，1495，1471，1462，1361，1253，1155，1098，1006，972，939，882，837，776，748，699，670cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm1.40-2.10(m，9H)，2.12-2.82(m，6H)，2.21(dd，J＝18.
5，9.7Hz，1H)，2.28(s，3H)，3.98-4.20(m，2H)，5.56(dd，J＝15.4，8.4Hz，1H)，5.71(dd，J＝15.4，6.2Hz，1H)，6.89-7.35(m，9H)IR(净相)；3368，3025，2925，2859，1741，1606，1495，1455，1348，1247，1156，1072，1031，971，914，782，748，700，580，488cm-1
实施例82-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-甲基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物29)(1)用2-(4-甲基苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-甲基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.04(s，9H)，0.05(s，3H)，0.86(s，9H)，0.91(s，9H)，1.50-2.03(m，8H)，2.16(dd，J＝18.2，8.1Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.40-2.70(m，5H)，3.96-4.24(m，2H)，5.44-5.62(m，2H)，7.04(s，4H)，7.10-7.34(m，5H)IR(净相)3026，2953，2929，2857，1746，1604，1516，1497，1472，1463，1407，1361，1253，1155，1116，1006，972，939，887，837，776，699，670cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；1.49-2.06(m，9H)，2.21(dd，J＝18.5，9.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.28-2.42(m，1H)，2.45-2.79(m，5H)，3.99-4.17(m，2H)，5.55(dd，J＝15.3，8.4Hz，1H)，5.69(dd，J＝15.3，6.6Hz，1H)，7.01(s，4H)，7.12-7.34(m，5H)IR(KBr)3502，3380，3028，2924，2856，1730，1516，1498，1454，1366，1316，1160，1086，1030，990，972，900，788，748，700cm-1实施例92-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-乙酰基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物31)(1)用2-(4-乙酰基苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-乙酰基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.04-0.09(m，12H)，0.86(s，9H)，0.91(s，9H)，1.16-2.26(m，8H)，2.38-2.72(m，6H)，2.57(s，3H)，4.00-4.24(m，2H)，5.47-5.70(m，2H)，7.10-7.34(m，7H)，7.81-7.93(m，2H)IR(净相)；3027，2953，2929，2857，1743，1684，1607，1571，1496，1471，1462，1411，1359，1267，1182，1155，1097，1006，971，887，837，776，749，699，669，597cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.78-3.03(m，13H)，2.22(dd，J＝18.7，9.7Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，3.94-4.21(m，2H)，5.56(dd，J＝15.4，8.1Hz，1H)，5.70(dd，J＝15.4，6.4Hz，1H)，7.10-7.35(m，7H)，7.76-7.86(m，2H)IR(neat)；3399，3085，3060，3026，2928，2860，1740，1678，1606，1570，1495，1455，1413，1359，1305，1271，1182，1156，1073，1030，1017，971，916，846，820，751，701，666，598，582，510cm-1实施例102-脱羧-2，3，18，19，20-五无-4-(4-甲氧基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物41)(1)用3-(4-甲氧基苯基)丙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱羧-2，3，18，19，20-五无-4-(4-甲氧基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm0.02(s，3H)，0.05(2s，6H)，0.06(s，3H)，0.87(s，9H)，0.91(s，9H)，1.17-2.02(m，9H)，2.19(dd，J＝18.2，8.1Hz，1H)，2.39-2.74(m，6H)，3.78(s，3H)，3.98-4.24(m，2H)，5.56(dd，J＝15.2，6.7Hz，1H)，5.64(dd，J＝15.2，4.4Hz，1H)，6.75-6.86(m，2H)，7.00-7.34(m，7H)IR(净相)；3027，2953，2930，2856，1744，1613，1584，1512，1463，1362，1300，1248，1177，1154，1104，1040，1006，971，939，877，837，776，749，699，670，559，519cm-1
(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；1.14-2.88(m，17H)，2.22(dd，J＝18.5，9.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.93-4.24(m，2H)，5.56(dd，J＝15.4，8.1Hz，1H)，5.71(dd，J＝15.4，6.4Hz，1H)，6.72-6.86(m，2H)，6.97-7.37(m，7H)IR(净相)；3428，3032，2933，2856，1733，1611，1584，1512，1463，1455，1357，1299，1244，1180，1152，1087，1035，992，970，814，752，721，702，577，517cm-1实施例112-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-甲氧基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物43)(1)用2-(4-甲氧基苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-甲氧基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.05-0.10(m，12H)，0.75-2.75(m，14H)，0.85(s，9H)，0.90(s，9H)，3.75(s，3H)，3.95-4.25(m，2H)，5.45-5.70(m，2H)，6.70-6.86(m，2H)，6.98-7.35(m，7H)IR(净相)；3062，3027，2953，2930，2857，1744，1613，1584，1513，1462，1362，1300，1248，1177，1154，1116，1039，1006，972，939，887，837，776，750，699，670，519cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm1.20-2.80(m，13H)，2.22(dd，J＝18.6，9.6Hz，1H)，2.37(dt，J＝12.0，8.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.97-4.20(m，2H)，5.56(dd，J＝15.4，8.5Hz，1H)，5.70(dd，J＝15.4，6.5Hz，1H)，6.73-6.80(m，2H)，7.00-7.08(m，2H)，7.14-7.34(m，5H)IR(净相)；3363，3028，2920，2856，1718，1611，1584，1512，1457，1341，1318，1301，1245，1178，1091，1031，971，887，810，754，705，524，492cm-1实施例122-脱羧-2，3，18，19，20-五无-4-(4-羟基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物44)(1)用3-(4-羟基苯基)丙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱羧-2，3，18，19，20-五无-4-(4-羟基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.02(s，3H)，0.05(s，3H)，0.06(2s，6H)，0.87(s，9H)，0.91(s，9H)，1.16-2.01(m，9H)，2.18(dd，J＝18.3，8.1Hz，1H)，2.39-2.72(m，6H)，3.99-4.24(m，2H)，4.53(s，1H)，5.54(dd，J＝15.4，6.6Hz，1H)，5.63(dd，J＝15.4，4.3Hz，1H)，6.66-6.78(m，2H)，6.95-7.34(m，7H)IR(净相)；3400，3026，2953，2930，2857，1733，1614，1515，1496，1471，1462，1361，1254，1170，1102，1006，971，939，837，776，699，670，551，504cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.78-2.85(m，17H)，2.23(dd，J＝18.6，9.6Hz，1H)，3.96-4.23(m，2H)，4.69(s，1H)，5.56(dd，J＝15.3，8.1Hz，1H)，5.70(dd，J＝15.3，6.0Hz，1H)，6.63-6.75(m，2H)，6.92-7.04(m，2H)，7.13-7.37(m，5H)IR(净相)；3410，3160，2937，2857，1733，1615，1594，1515，1499，1440，1366，1339，1256，1218，1160，1083，1030，990，973，885，829，816，780，731，700，576，510cm-1
实施例132-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-羟基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物45)(1)用2-(4-羟基苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-羟基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.05-0.10(m，12H)，0.75-2.75(m，14H)，0.85(s，9H)，0.90(s，9H)，3.95-4.25(m，2H)，4.60(s，1H)，5.43-5.70(m，2H)，6.60-6.80(m，2H)，6.90-7.20(m，7H)IR(净相)；3399，3026，2953，2929，2857，1734，1614，1515，1496，1471，1461，1362，1254，1170，1102，1006，972，939，886，837，776，748，699，670，551cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；1.21-2.80(m，13H)，2.21(dd，J＝18.4，9.7Hz，1H)，2.35(dt，J＝12.2，8.5Hz，1H)，2.74(ddd，J＝18.4，7.6，1.2Hz，1H)，3.98-4.17(m，2H)，4.77(s，1 H)，5.53(dd，J＝15.4，8.5Hz，1H)，5.66(dd，J＝15.4，6.6Hz，1H)，6.60-6.67(m，2H)，6.93-7.01(m，2H)，7.14-7.35(m，5H)IR(净相)；3368，2920，2857，1724，1655，1613，1515，1455，1400，1249，1156，1096，1029，988，837，744，699，620，561，526cm-1实施例142-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-氟苯基)-17-苯基-PGE1(化合物50)(1)用2-(4-氟苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-氟苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm0.00(s，3H)，0.04(s，6H)，0.05(s，3H)，0.06(s，3H)，0.86(s，9H)，0.91(s，9H)，1.46-1.87(m，6H)，1.89-2.04(m，1H)，2.17(dd，J＝18.2，8.1Hz，1H)，2.38-2.74(m，6H)，3.98-4.24(m，2H)，5.46-5.69(m，2H)，6.84-7.35(m，9H)IR(净相)；3027，2953，2930，2857，1745，1602，1510，1471，1462，1406，1362，1253，1222，1156，1099，1006，972，939，887，837，776，749，699，670，544，499cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；1.40-2.08(m，8H)，2.21(dd，J＝18.5，9.7Hz，1H)，2.12-2.44(m，1H)，2.46-2.83(m，6H)，3.97-4.22(m，2H)，5.56(dd，J＝15.4，8.1Hz，1H)，5.70(dd，J＝15.4，6.3Hz，1H)，6.82-7.36(m，9H)IR(净相)；3368，3026，2929，2859，1741，1602，1509，1455，1348，1220，1157，1072，1031，971，830，750，700，545cm-1实施例152-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-羟甲基苯基)-17-苯基-PGE1(化合物55)(1)用2-(4-羟甲基苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-羟甲基苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.04，0.05 and 0.09(3s，18H)，0.86(s，9H)，0.91(s，9H)，0.93(s，9H)，1.13-2，78(m，13H)，2.17(dd，J＝18.4，8.0Hz，1H)，3.98-4.26(m，2H)，4.69(s，2H)，5.45-5.73(m，2H)，7.04-7.34(m，9H)IR(净相)；3026，2954，2929，2886，2857，1745，1604，1514，1496，1471，1462，1362，1254，1096，1006，971，939，837，776，699，669cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；1.06-2.81(m，16H)，2.21(dd，J＝18.4，9.6Hz，1H)，3.99-4.18(m，2H)，4.59(s，2H)，5.54(dd，J＝15.4，8.0Hz，1H)，5.63(dd，J＝15.4，6.1Hz，1H)，7.09-7.33(m，9H)IR(KBr)；3348，2941，1722，1515，1497，1457，1436，1348，1320，1270，1247，1159，1066，1032，1009，973，848，810，755，731，700，487，471cm-1实施例162-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-17-苯基-PGE1(化合物57)(1)用2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-17-苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.04(s，3H)，0.05(s，3H)，0.86(s，9H)，0.91(s，9H)，1.40-1.88(m，6H)，1.90-2.04(m，1H)，2.16(dd，J＝18.2，8.1Hz，1H)，2.37-2.73(m，6H)，2.89(s，6H)，3.94-4.24(m，2H)，5.45-5.70(m，2H)，6.61-6.73(m，2H)，6.96-7.04(m，2H)，7.11-7.34(m，5H)IR(净相)；3026，2953，2929，2856，2800，1744，1616，1567，1521，1496，1472，1461，1360，1252，1161，1098，1006，972，947，887，837，776，748，699，670，550cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；1.47-2.11(m，9H)，2.21(dd，J＝18.5，9.7Hz，1H)，2.26-2.83(m，6H)，2.88(s，6H)，3.97-4.22(m，2H)，5.56(dd，J＝15.4，8.2Hz，1H)，5.70(dd，J＝15.4，6.2Hz，1H)，6.58-6.71(m，2H)，6.98-7.08(m，2H)，7.13-7.38(m，5H)IR(KBr)；3356，2934，2883，1741，1615，1519，1497，1455，1323，1267，1241，1208，1143，1070，990，972，947，830，808，775，758，725，706，513cm-1实施例172-脱羧-2，3，18，19，20-五无-4，17-二苯基-PGE1(化合物38)(1)用3-苯基丙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱羧-2，3，18，19，20-五无-4，17-二苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.02(s，3H)，0.05(2s，6H)，0.06(s，3H)，0.87(s，9H)，0.91(s，9H)，1.16-2.76(m，15H)，2.18(dd，J＝18.2，8.1Hz，1H)，3.98-4.28m，2H)，5.54(dd，J＝15.4，6.4Hz，1H)，5.64(dd，J＝15.4，4.2Hz，1H)，7.08-7.34(m，10)IR(净相)；3063，3027，2953，2930，2857，1745，1604，1496，1471，1462，1362，1253，1155，1098，1006，971，939，875，837，776，748，699，670cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；1.21-2.86(m，17H)，2.22(dd，J＝18.5，9.7Hz，1H)，3.96-4.26(m，2H)，5.56(dd，J＝15.3，8.1Hz，1H)，5.71(dd，J＝15.3，6.3Hz，1H)，7.06-7.36(m，10H)IR(KBr)；3376，3027，2932，2856，1947，1729，1719，1603，1497，1455，1333，1285，1176，1150，1094，1071，981，909，885，841，744，699，586，490，473cm-1实施例182-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5，17-二苯基-PGE1(化合物36)(1)用2-苯基乙基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了2-脱酸-2，3，4，18，19，20-六无-5，17-二苯基-PGE111，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.04-0.09(m，12H)，0.86(s，9H)，0.91(s，9H)，1.20-2.05(m，7H)，2.17(dd，J＝18.3，8.0Hz，1H)，2.44-2.74(m，6H)，3.98-4.28(m，2H)，5.46-5.69(m，2H)，7.09-7.36(m，10H)IR(净相)；3063，3027，2953，2929，2857，1745，1604，1496，1471，1462，1361，1253，1155，1098，1006，972，939，837，776，748，699，670cm-1。
(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.78-2.88(m，15H)，2.21(dd，J＝18.6，9.8Hz，1H)，3.96-4.28(m，2H)，5.46-5.86(m，2H)，7.06-7.37(m，10H)IR(净相)；3368，3084，3061，3026，2929，2859，1732，1639，1603，1495，1454，1405，1345，1245，1156，1074，1030，971，914，749，699，582，488cm-1实施例192，3，4，18，19，20-六无-1，5-间-对亚苯基-17-苯基-13，14-二脱氢-PGE1甲酯(化合物74)(1)在0℃往(3S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-苯基-1-戊炔(1.96g)的甲苯(22ml)溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.64ml)，然后在室温下搅拌30分钟。在0℃往该溶液中加入二乙基氯化铝(0.95N的己烷溶液，8.10ml)，在室温下搅拌30分钟。在室温下往该溶液中加入(4R)-2-(N，N-二乙基氨基)甲基-4-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊-2-烯-1-酮(0.25M的甲苯溶液，22.0ml)，搅拌1 5分钟。在搅拌下将反应混合物倒入到己烷(53ml)饱和氯化铵水溶液(53ml)的盐酸水溶液(3N，15.4ml)的混合物中，然后分离出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤。所得有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后所得残留物用硅胶柱色谱法精制(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝49∶1)，得到(3R，4R)-2-亚甲基-3-〔(3S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-苯基戊-1-烯基〕-4-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊烷-1-酮(1.65g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.09(s，3H)，0.11(s，6H)，0.14(s，3H)，0.90(s，9H)0.91(s，9H)，1.90-2.07(m，2H)，2.33(dd，J＝17.9，7.4Hz，1H)，2.62-2.85(m，2H)，2.72(dd，J＝17.9，6.7Hz，1H)，3.50-3.60(m，1H)，4.21-4.35(m，1H)，4.42(dt，J＝1.5Hz，6.4Hz，1H)，5.57(dd，J＝2.5，0.6Hz，1H)，6.12-6.18(m，1H)，7.12-7.36(m，5H)IR(净相)；2955，2930，2896，2857，2245，1735，1645，1472，1391，1223，1250，1124，1090，1072，838，778cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(2)实质上相同的方法制得了2，3，4，18，19，20-六无-1，5-间-对亚苯基-17-苯基-13，14-二脱氢-PGE1甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.87(s，9H)，0.90(s，9H)，1.18-1.32(m，2H)，1.50-2.29(m，5H)，2.16(dd，J＝18.3，6.9Hz，1H)，2.54-2.79(m，6H)，3.90(s，3H)，4.22-4.42(m，1H)，4.37(dt，J＝1.6，6.3Hz，1H)，7.11-7.35(m，7H)，7.88-7.98(m，2H)IR(净相)2953，2930，2896，2858，2236，1748，1724，1611，1497，1472，1463，1436，1414，1362，1310，1280，1253，1179，1109，1021，1006，969，940，838，779，701，671cm-1(3)用上述(2)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质相同的方法制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；1.54-2.10(m，6H)，2.13(br s，1H)，2.20-2.31(m，1H)，2.22(dd，J＝18.6，9.2Hz，1H)，2.64(ddd，J＝11.4，8.2，1.8Hz，1H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，2.75(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(ddd，J＝18.6，7.2，1.3Hz，1H)，2.82(br s，1H)，3.89(s，3H)，4.25-4.43(m，2H)，7.13-7.33(m，7H)，7.89-7.95(m，2H)IR(净相)3420，3027，2947，2862，2236，1744，1720，1610，1497，1437，1415，1283，1180，1154，1111，1063，1021，858，764，702cm-1实施例202，3，4，18，19，20-六无-1，5-间-对亚苯基-17-苯基-13，14-二脱氢-PGE1(化合物75)实施例1(1)中得到的(3R，4R)-2-亚甲基-3-〔(3S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-苯基戊-1-烯基〕-4-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊烷-1-酮(494mg)、4-(2-碘乙基)苯甲酸(1.49g)、氢化三丁基锡(1.45ml)和三乙基硼(1.0M的己烷溶液，0.18ml)的丙酮(43ml)溶液在10℃搅拌一夜。将反应混合物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷～己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)分离，得到粗产物，接着按与实施例1(3)实质相同的方法制得了标题化合物(176mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；1.53-2.08(m，6H)，2.16-2.36(m，1H)，2.23(dd，J＝18.6，9.1Hz，1H)，2.59-2.84(m，4H)，2.75(t，J＝7.7Hz，2H)，4.24-4.43(m，1H)，4.39(dt，J＝1.7，6.6Hz，1H)，7.13-7.33(m，7H)，7.93-8.05(m，2H)IR(净相)3391，3026，2931，2862，2238，1740，1693，1611，1575，1497，1455，1419，1315，1286，1179，1063，1020，919，858，756，701，668，605，532cm-1比较例(2E)-18，19，20-三无-17-苯基-2，3，13，14-四脱氢-PGE1甲酯(1)用实施例19(1)得到的化合物和(4E)-5-甲氧羰基戊-4-烯基碘化锌(II)代替实施例1(2)中的2-(4-甲氧羰基苯基)乙基碘化锌(II)，按与实施例1(2)实质上相同的方法，制得了(2E)-18，19，20-三无-17-苯基-2，3，13，14-四脱氢-PGE1甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm0.09(s，6H)，0.11(s，3H)，0.13(s，3H)，0.89(s，9H)，0.91(s，9H)，1.36-1.86(m，6H)，1.90-2.04(m，2H)，2.09-2.28(m，3H)，2.17(dd，J＝18.2，7.0Hz，1H)，2.60-2.80(m，4H)，3.71(s，3H)，4.23-4.35(m，1H)，4.39(dt，J＝1.5，6.4Hz，1H)，5.81(dt，J＝15.7，1.5Hz，1H)，6.95(dt，J＝15.7，6.4Hz，1H)，7.13-7.34(m，5H)IR(净相)3027，2952，2930，2858，2235，1748，1728，1658，1605，1497，1472，1463，1436，1385，1362，1315，1254，1094，1046，1006，750，940，838，779，751，700，670cm-1(2)用上述(1)中得到的化合物，按与实施例1(3)实质上相同的方法，制得了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm1.36-1.88(m，6H)，1.92-2.30(m，3H)，2.23(dd，J＝18.5，9.1Hz，1H)，2.64(ddd，J＝1.4，8.4，1.6Hz，1H)，2.69-2.84(m，1H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.25-4.46(m，2H)，5.82(dt，J＝15.6，1.2Hz，1H)，6.95(dt，J＝15.6，7.1Hz，1H)，7.17-7.33(m，5H)IR(净相)3419，3026，2932，2860，2235，1745，1724，1657，1497，1455，1438，1277，1203，1157，1039，920，752，702cm-1制剂例1对每个胶囊而言，将化合物18(100μg)、微晶纤维素(190mg)和无定形硅酸(10mg)充分混合，然后填入到硬胶囊中，得到胶囊剂。
制剂例2将化合物29(100μg)溶解在大豆油(300mg)中，然后与蛋黄卵磷脂(50mg)混合。加入甘油(70mg)，然后加入注射用水制成3ml。用混合机将该溶液粗略乳化，然后用均化器在8000psi压力下进行乳化。将所得乳液填充入安瓿中，并在高压蒸气中进行灭菌，便制得安瓿剂。
试验例PGE1类似物对人体血管平滑肌细胞DNA合成的抑制活性的测定。
将从正常人大动脉取得的血管细胞(Kurabo公司制)的5次培养细胞以每孔1×104个细胞的量接种在一个24孔板(Corning公司制)上，并将其培养2天。将培养基由生长培养基(SG2，Kurabo公司制)换成基础培养基(SG2，Kurabo公司制)，培养24小时。往其中加入添加了含有试验化合物的乙醇溶液的生长培养基(SG2)。此时以0.01mci/孔的量加入3H-胸苷(第一化学药品公司制)，培养24小时，然后抽吸除去培养的上清液，接着用磷酸缓冲溶液(PBS)洗涤。
加入5％三氯乙酸(TCA)，在4℃放置20分钟，然后用TCA洗涤1次。用PBS洗涤后将该混合物溶解在0.5N KOH中。取20μl溶解了核内包含3H胸苷的细胞的KOH，用液体闪烁计数器(惠普公司制)测定3H胸苷的摄取量。结果示于表2。
表2

注表中的化合物18和29是上述实施例中制备的化合物。试验化合物配成乙醇溶液，并与对照样，即溶剂处理组进行比较。
上述结果表明化合物18和29对人体血管平滑肌细胞的生长具有高的抑制性。
权利要求
1.式(I)代表的前列腺素类似物、其药学上可接受的盐或其水合物 式中A是亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，Y1和Y2相同或不同，各是氢原子、卤原子、氰基、-CONR3R4(其中R3和R4相同或不同，各是氢原子或C1-6烷基，或者R3和R4与其所连接的氮原子一起形成C4-8的环状胺)、C1-3氨烷基、C1-6羟烷基、NR5R6(其中R5和R6相同或不同，各是氢原子或C1-6烷基)、羟基、C1-6烷氧基、C1-9烷基、C1-6卤烷基、C1-5酰基或COOR7(其中R7是氢原子、C1-6烷基或苯基)，R1和R2相同或不同，各是氢原子、卤原子、C1-9烷基或C1-6卤烷基，m是0-6的整数，n是0-3的整数。
2.权利要求1所述的前列腺素类似物、其药学上可接受的盐或其水合物，其中式(1)中A是反式亚乙烯基。
3.权利要求1所述的前列腺素类似物、其药学上可接受的盐或其水合物，其中式(1)中A是亚乙炔基。
4.权利要求1-3中任何一项所述的前列腺素类似物、其药学上可接受的盐或其水合物，其中式(1)中m是1-6的整数。
5.权利要求1-3中任何一项所述的前列腺素类似物、其药学上可接受的盐或其水合物，其中式(1)中m是2-3的整数，n是2。
6.以权利要求1-5中任何一项所述的前列腺素类似物、其药学上可接受的盐或其水合物作为有效成分的经皮冠状动脉形成术(PTCA)后再狭窄的预防剂或治疗剂。
全文摘要
式(I)代表的前列腺素类似物、其药学上可接受的盐或其水合物:式中A是亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基,Y
文档编号H01L21/301GK1384819SQ00814946
公开日2002年12月11日 申请日期2000年9月5日 优先权日1999年9月6日
发明者佐藤史卫, 田名见亨, 田中英雄, 小野直哉, 八木慎 申请人:大正制药株式会社, 佐藤史卫