专利名称：：用于治疗前列腺素d2介导的疾病的crth2受体活性调节剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及取代的酸，它们是用于治疗呼吸系统疾病的药物化合物；含有它们的药物组合物；和它们的制备方法。EPA1170594公开了鉴定可用于治疗由前列腺素D2介导的疾病状态的化合物，前列腺素D2是孤儿受体CRTH2的配体。GB1356834公开了一系列化合物，据说具备抗炎、止痛和退热活性。已经发现，某些酸对于CRTH2受体是活性的，因此预期可用于治疗各种呼吸疾病，包括哮喘和COPD。因此，在第一方面，本发明提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物其中X为YCR1R2或CR3＝CR4，A为芳基或杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、S(O)nR5(其中n为0、1或2)、OR5、NR6R7或C1-6烷基，后一基团任选被一个或多个卤原子取代；B为芳基或杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、CO2R6、COR6、SO2R8、OR8、SR8、SOR8、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHSO2R8、NR8SO2R8、NR8CO2R8、NHCOR8、NR8COR8、NR6CONR6R7、NR6SO2NR6R7、芳基、杂芳基，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四个基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C3-C7环烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR5(其中n为0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R5；X和B相互邻位连接至所述芳基环或杂芳基环上，Y为键、O、S(O)n(其中n为0、1或2)、NR3或CR1R2；R1和R2独立表示氢原子、卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四个基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C3-C7环烷基、NR3R4、OR3、S(O)nR5(其中n为0、1或2)；或者R1和R2一起可形成3-8元环，所述环任选含有选自O、S、NR11中的一个或多个原子，并且其本身任选被一个或多个C1-C3烷基或卤素取代；R3和R4独立表示氢或C1-6烷基；R5为C1-6烷基或C3-C7环烷基，所述烷基或环烷基任选被一个或多个卤原子取代，R6和R7独立表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，所述烷基或环烷基任选被一个或多个卤原子取代，R8表示芳基、杂芳基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两个基团可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR5(其中n为0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R5；R9和R10独立表示芳基或杂芳基、氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两个基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR5(其中n为0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；或者R9和R10与连接它们的氮原子一起可形成3-8元饱和杂环，所述杂环任选含有选自O、S(O)n(其中n为0、1或2)、NR11中的一个或多个原子，并且其本身任选被一个或多个C1-C3烷基或卤素取代；以及R11表示氢原子、C1-6烷基、C3-C7环烷基、SO2R5或COC1-C4烷基，条件是·当Y为O，A为苯基时，则B不为芳基或含有一个或多个氮原子的六元芳族杂环或者含有一个或多个O、N、S原子的6，6或6，5稠合双环；以及·当Y为O，B为苯基或含有一个或多个O、N、S原子的6，6或6，5稠合双环时，则A不是芳基。芳基的实例包括苯基和萘基。杂芳基被定义为5-7元芳族环，或者可以是6，6-或6，5-稠合的二环，其任选地含有一个或多个选自N、S、O的杂原子。二环可以通过碳或氮连接，并且可以通过5或6元环连接，并且可以是完全饱和或部分饱和的。实例包括吡啶、嘧啶、噻唑、唑、吡唑、咪唑、呋喃、异唑、吡咯、异噻唑和薁(azulene)、萘基、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、吲嗪、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶和喹诺酮。芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、CO2R6、SO2R8、OR8、SR8、SOR8、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHSO2R8、NR8SO2R8、NR8CO2R8、NHCOR8、NR8COR8、NR6CONR6R7、NR6SO2NR6R7、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C3-C7环烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR5(其中n是0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R5。在本说明书的上下文中，除非另有指示，烷基或烯基或者取代基中的烷基或烯基部分(moiety)可以是直链或支链的。关于R1、R2、R9和R10所定义的杂环表示饱和的杂环，实例包括吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。在优选的实施方式中，X为YCR1R2。优选地，X为CH2CH2、CH2S、CH2NH、CH2NMe、CH2O、CH2、CH＝CH或CHCH3O。在本发明的一个实施方式中，X为CH2CH2、CH2S、CH2NH、CH2NMe、CH2或CH＝CH。优选地，A为苯基或含有一个或多个氮原子的六元芳族杂环，具体地为吡啶基，它们在所述酸的对位被卤素、三氟甲基、氰基、氨基或C1-3烷基取代。优选地，B为异唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吲哚基，其任选地如上所述被取代。A和B的优选取代基如本发明实施例中的那些。优选地，R1和R2独立地为氢或C1-3烷基。本发明优选的化合物包括(4-氯-2-异唑-5-基苯氧基)乙酸，N-(5-氯联苯-2-基)甘氨酸，3-(5-氯联苯-2-基)丙酸，(2E)-3-(5-氯联苯-2-基)丙烯酸，N-(5-氯联苯-2-基)-N-甲基甘氨酸，(5-氯联苯-2-基)乙酸，{[5-氯-4′-(乙硫基)联苯-2-基]硫基}乙酸，[5-氯-4′-(乙磺酰基)-2′-甲基联苯-2-基]乙酸，N-[4′-(乙磺酰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]甘氨酸，3-[4′-(乙磺酰基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，({2-[4-(乙磺酰基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸，[2-(2-氰基-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-氯-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2，5-二氯-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(5-乙酰基-2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[(5-氯-3′-氰基联苯-2-基)硫基]乙酸，(2S)-2-[2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[4-(三氟甲基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[2-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[2-{1-[(二甲氨基)磺酰基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，N-[4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸，N-[4-氯-2-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸，({2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸，{[2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸，(2S)-2-({2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)丙酸，{[6-氨基-2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸，N-{4-氯-2-[5-(甲磺酰基)-1H-吲哚-1-基]苯基}甘氨酸，3-[4′-(甲磺酰基)-3′，5-双(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-(5-氯-3′-氰基联苯-2-基)丙酸，3-[2′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)联苯-2-基]丙酸，3-[3′-氟-4′-(吡咯烷-1-基羰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-[2′-氯-4′-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-[4′-(乙磺酰基)-3′，5-双(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-[3′-氰基-5′-氟-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-[3′-氰基-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-[5-氯-3′-氟-4′-(苯基磺酰基)联苯-2-基]丙酸，3-[5-氯-4′-(吡啶-2-基磺酰基)联苯-2-基]丙酸，及其药学上可接受的盐。某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应当理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何与旋光异构体及其混合物，包括外消旋物。互变体及其混合物也构成本发明的一个方面。上式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选碱加成盐，例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星青(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇(tromethamine)或普鲁卡因，或者酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。本领域技术人员将理解的是，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团可能需要由受保护基团保护起来。因而，式(I)化合物的制备可包括在适当的阶段脱除一个或多个保护基团。官能团的保护和去保护详细描述在以下文献中‘ProtectiveGroupsinOrganicChemistry’，editedbyJ.W.F.McOmie，PlenumPress(1973)和‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’，3rdedition，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。式(I)化合物可以如下制备使式(II)化合物与式(III)化合物反应，其中式(II)化合物为(II)其中Y＝O或NR3，A和B如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，式(III)化合物为L-CR1R2CO2R12(III)其中R1和R2是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，R12是H或C1-C10烷基，L是离去基团，任选地之后以任意顺序·除去任何保护基团·将酯基团R12水解为相应的酸·将硫化物氧化为亚砜或砜·生成药学上可接受的盐。反应可以在适合的溶剂(例如DMF)中，使用碱(例如碳酸钾等)来进行。适合的基团R12包括C1-6烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。适合的L是离去基团，例如卤素，特别是氯或溴。L也可以是羟基，以便可以使用例如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯，与化合物(II)进行Mitsunobu反应。酯基团R12的水解可以利用常规操作进行，例如用氢氧化钠水溶液处理甲基酯和乙基酯，以及用酸(例如三氟乙酸)处理叔丁基酯。式(I)化合物可如下制备使式(IV)化合物与式(V)化合物进行Suzuki反应，然后除去任何保护基团，E-B(IV)(V)(VI)其中A、B和X如式(I)中所定义或者是其受保护的衍生物，以及当E为卤素、甲磺酸酯(mesylate)或三氟甲磺酸酯(triflate)时，D为代硼酸(boronicacid)或酯，或者可供选择地，当E为代硼酸或酯时，D为卤素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。反应可在合适溶剂(例如，二烷)中使用钯催化剂(例如，[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)和碱(例如，氟化铯)进行，优选在高温进行。类似地，式(II)化合物可通过suzuki反应，使用式(VI)化合物来制备，其中P为氢或保护基团。式(VII)化合物可通过方法A或B制备方法A首先使用例如草酰氯的DCM溶液，在室温将酸转换为酰氯，然后在碱(例如三乙胺)的存在下与3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇反应，生成酯。然后，使用三氟化硼·乙醚络合物的DCM溶液，在-78℃至室温的温度下使氧杂环丁烷酯重排为OBO酯。使用碱(例如，仲丁基锂)在低温进行去质子化，然后用硼酸三甲酯猝灭，得到受保护的二酸，然后使用HCl，接着使用氢氧化钠对受保护的二酸进行脱保护。方法B可将式(VIII)化合物和频哪醇于室温在合适溶剂(例如，乙醚)中搅拌，生成硼酸酯。可以使用钯碳作为催化剂，在室温通过氢化除去苄基，然后利用碱或mitsunobu条件，用式(III)化合物进行烷基化。然后用酸(例如，HCl或三氟乙酸)进行处理，除去保护基团。Y为键的式(I)化合物可使用总路线A来制备路线A其中L为离去基团。然后，使用合适的还原剂(例如硼氢化钠)，在乙醇中将甲酰基还原成醇。然后，可使用甲磺酰氯和三乙胺，将醇转化为离去基团，例如甲磺酰酯，接着用氰化物进行置换。可在碱性条件(例如氢氧化钾)和高温下将腈水解成酸。Y为CR1R2和X为CR3＝CR4的式(I)化合物可使用总路线B制备路线B可供选择地，Y为CR1R2的式(I)化合物可使用总路线B(i)制备路线B(i)另一方面，本发明提供用于治疗的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。式(I)化合物具有药物活性，特别是CRTh2受体活性调节剂，可以用于人类和非人类动物由过量或失调的PGD2及其代谢产物产生所恶化或导致的病症/疾病的处置(治疗或预防)。这类病症/疾病的实例包括1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛部和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiatedspondarthropathy)；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’ssyndrome)；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病(Behcet’sdisease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’ssyndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎(juvenilearthritis)，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施综合征(hurg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(kikuchi)；药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和肌病；3.由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌骨胳病症关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合结缔组织病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.眼睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病(Peyronie’sdisease)；勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis)；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征(ezarysyndrome)和瘤外综合征；13.心血管；动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症；14.肿瘤治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征；和15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病(irritableboweldisorder)、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)、非炎性腹泻或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹；16.与PGD2或其代谢产物水平升高有关的疾病。因而，本发明提供用于治疗的、如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。优选地，本发明化合物用于治疗其中趋化因子受体属于CRTh2受体亚族的疾病。可以用本发明化合物治疗的具体病症是哮喘、鼻炎和其他其中PGD2或其代谢产物水平升高的疾病。本发明的化合物优选地用于治疗哮喘。另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。本发明进一步涉及联合治疗，其中将本发明化合物或其药学上可接受的盐或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依序地或者作为组合制剂给药，以用于治疗一种或多种所列举的病症。特别地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣和炎症性肠病，本发明化合物可以与下列成分组合非甾族抗炎剂(以下称为NSAIDs)，包括非选择性的环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和依托考昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；甲氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内疗法例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如SOCS系统调节剂的药物)的组合包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)；阿达木单抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可碱(pentoxyfylline)。另外，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与靶向B-淋巴细胞(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和T-淋巴细胞(CTLA4-Ig、HuMaxIl-15)的单克隆抗体的组合。本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列抑制剂的组合基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西环素等。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物组合白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6--二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学可接受的盐与选自下列的白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的组合吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，扑尔敏，普鲁米近，赛克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外施用。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺II型受体拮抗剂的组合。本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与组胺4型受体拮抗剂的组合。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合α-1/α-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1，M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine)，格隆铵(glycopyrrrolate)，异丙托溴胺，噻托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平和替仑西平。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗，包括其手性对映体。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与色酮包括色甘酸二钠和奈多罗米钠的组合。本发明更进一步涉及该本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德，和糠酸莫美松。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与调节核激素受体例如PPARs的药物的组合。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与其它系统的或局部施用的抗炎剂包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、类视黄醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的组合。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合氨基水杨酸盐和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奥沙拉秦；和免疫调节药物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮质甾类例如布地奈德。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨，齐多夫定；非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合心血管药物，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comp抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase))，和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。本发明更进一步涉及与治疗急性和慢性疼痛的药物的组合，包括中枢和外周作用止痛剂(例如阿片样物质类似物或衍生物)，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁药，扑热息痛和非甾族抗炎剂。本发明更进一步涉及本发明的化合物与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)或类似物的组合。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的组合中使用。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk，Jak3MAP，抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，和涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(Xxv)调节Toll类受体(TLR)功能的药物，和(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API和STATS。本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以在与治疗癌症的现有治疗剂的组合中使用。在组合中使用的合适药物包括(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公开的化合物；(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS2503、抗-ras反义物；(viii)基因治疗方法中使用的药剂，例如以下方法中使用的药剂代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；或者(ix)用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗其中CRTh2受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，另有相反具体指示除外。术语“治疗性”或“治疗上”也应作相应地解释。本发明进一步提供治疗由PGD2或其代谢产物介导的疾病的方法，其中类前列腺素与其受体(尤其CRTh2)结合，该方法包含对患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。本发明也提供在患有炎性疾病、尤其牛皮癣或者面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的方法，包含对该患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。就上述治疗应用而言，给药剂量当然将因所采用的化合物、给药方式、所需治疗和所示病症而异。式(I)化合物、其前体药物和药学上可接受的盐与溶剂化物可以单独使用，但是一般将以药物组合物的形式给药，其中结合有式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。依赖于给药的方式，药物组合物将优选地包含0.05至99％w(重量百分比)、更优选0.05至80％w、进而更优选0.10至70％w、进而更优选0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于全体组合物而言。本发明也提供药物组合物，包含如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，结合有药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部给药(例如至肺和/或气道或者皮肤)，或者全身给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式口服给药，或者以溶液剂或混悬剂的形式肠胃外给药，或者皮下给药，或者以栓剂的形式直肠给药，或者透皮给药。优选地，本发明化合物是口服给药的。下面通过下述非限制性实施例对本发明进行示例性说明，另有规定除外(i)当给出时，引用1HNMR数据，并且以主要诊断质子的δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示；(ii)质谱(MS)一般仅报道指示母体质量的离子，除非另有规定，所引用的质量离子为带正电的质量离子-(M+H)+；(iii)实施例和方法的标题化合物利用AdvancedChemicalDevelopmentInc，Canada的ACD/name(6.0版)来命名；(iv)除非另有规定，利用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相二氧化硅柱进行反相HPLC；(v)溶剂用MgSO4或Na2SO4干燥；(vi)使用下列缩写EtOAc乙酸乙酯DCM二氯甲烷NMPN-甲基吡咯烷DMFN，N-二甲基甲酰胺THF四氢呋喃MCPBA3-氯过苯甲酸(Aldrich77％max)Pd(dppf)Cl2[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷的配合物RT室温RPHPLC反相HPLCWt重量实施例1(4-氯-2-异唑-5-基苯氧基)乙酸将4-氯-2-(5-异唑基)苯酚(0.43g)、碳酸钾(0.304g)和溴乙酸叔丁基酯(0.43g)的DMF(8ml)溶液在室温剧烈搅拌18小时。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，有机层用水洗涤，干燥，并且减压蒸发溶剂。将残余物溶于DCM(5ml)和三氟乙酸(5ml)的混合物中，静置2小时，然后减压蒸发。用乙醚研磨残余物，并过滤。收率0.29g.1HNMRDMSO-d6δ13.27(1H，s)，8.73(1H，s)，7.87(1H，d)，7.55-7.52(1H，m)，7.29(1H，d)，7.21(1H，d)，4.91(2H，s).MSAPCI(-ve)252(M-1)实施例2N-(5-氯联苯-2-基)甘氨酸(i)5-氯联苯-2-胺将2-溴-4-氯苯胺(4g)、碳酸钠(6.1g)、苯基代硼酸(phenylboronicacid)(2.93g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.5g)在二烷(30ml)中的混合物回流加热48小时，然后冷却。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，有机层用水洗涤，干燥，并且减压蒸发溶剂。使用5-10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率0.99g。MSAPCI(+ve)204/6(ii)N-(5-氯联苯-2-基)甘氨酸叔丁酯将步骤(i)产物(0.94g)、乙酸钠(0.5g)和溴乙酸叔丁基酯(0.6ml)在乙醇(20ml)中的混合物回流加热5小时。加入另一部分乙酸钠(1g)和溴乙酸叔丁基酯(1.2ml)，将混合物回流加热过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间，有机层用水洗涤，干燥，并且减压蒸发溶剂。使用5％乙酸乙酯/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率0.775g。MSAPCI(-ve)260(M-1-tBu)(iii)N-(5-氯联苯-2-基)甘氨酸将步骤(ii)产物(0.77g)在DCM(20ml)和三氟乙酸(10ml)中的溶液在室温搅拌4小时，然后减压蒸发。将残余物分配在2M氢氧化钠溶液和乙醚之间，将水层酸化至pH为4，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥，并减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化，收率0.048g。1HNMRDMSO-d6δ12.70(1H，s)，7.52-7.39(5H，m)，7.19(1H，dd)，7.01(1H，d)，6.57(1H，d)，5.02(1H，brs)，3.83(2H，s).MSAPCI(+ve)262实施例33-(5-氯联苯-2-基)丙酸(i)5-氯联苯-2-甲醛使用4-氯-2-碘苯甲醛，通过实施例2步骤(i)的方法，制备副标题化合物。1HNMRCDCl3δ9.92(1H，s)，7.97(1H，d)，7.51-7.35(7H，m).(ii)(2E)-3-(5-氯联苯-2-基)丙烯酸叔丁酯在0-5℃，将氢化钠(60％wt.，油分散体，0.2g)加至P，P-二甲基膦酰乙酸叔丁基酯(tert-butyl-P，P-dimethylphosphonoacetate)(1.16g)的无水DMF(20ml)溶液中。30分钟后，加入步骤(i)产物(0.93g)的DMF(5ml)溶液，将混合物升温至室温。3小时后，用水猝灭混合物，并乙醚萃取。有机相用水洗涤，干燥，并且减压蒸发溶剂。使用5％乙酸乙酯/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率1.22g。MSAPCI(+ve)259(M+1-tBu)(iii)3-(5-氯联苯-2-基)丙酸将步骤(ii)产物(0.35g)和10％Pd/C(0.05g)的乙醇(10ml)和乙酸乙酯(10ml)溶液在2bar压力氢化8小时，然后通过硅藻土过滤。减压除去溶剂，将残余物溶于DCM(10ml)和三氟乙酸(3ml)的混合物中，在室温搅拌5小时。减压除去溶剂，用乙醚/异己烷研磨残余物，然后过滤，收率0.045g.1HNMRCDCl3δ7.45-7.20(8H，m)，2.88(2H，t)，2.41(2H，t).MSAPCI(-ve)259/261实施例4(2E)-3-(5-氯联苯-2-基)丙烯酸将实施例3步骤(ii)产物(0.25g)溶于DCM(10ml)和三氟乙酸(3ml)中，在室温搅拌4小时，然后减压蒸发。用乙醚/异己烷研磨残余物，然后过滤，收率0.061g。1HNMRCDCl3δ7.72(1H，d)，7.65(1H，d)，7.48-7.28(7H，m)，6.36(1H，d).MSAPCI(-ve)257/9实施例5N-(5-氯联苯-2-基)-N-甲基甘氨酸将实施例2步骤(ii)产物(1.2g)和碳酸氢钠(0.77g)的硫酸二甲酯(5ml)的溶液在90℃加热2小时。用2M盐酸酸化混合物，用乙酸乙酯萃取，干燥有机层，并减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化。1HNMRDMSO-d6δ7.54-7.27(6H，m)，7.13-7.06(2H，m)，3.46(2H，s)，2.66(3H，s).MSESI(-ve)274实施例6(5-氯联苯-2-基)乙酸(i)5-氯-2-(氯甲基)联苯将硼氢化钠(0.21g)加至实施例3步骤(i)产物(1.15g)的甲醇(20ml)溶液中，并在室温搅拌2小时。用水猝灭混合物，用乙醚萃取，干燥有机层，并减压蒸发。将残余物溶于DCM(20ml)中，然后加入亚硫酰氯(0.45ml)并在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物分配至乙醚和水之间。干燥有机相，并减压蒸发，得到油状物，收率1.5g.(ii)(5-氯联苯-2-基)乙酸将步骤(i)产物(1.5g)、氰化钠(0.32g)和18-冠-6醚(18-crown-6)(催化量)的乙腈(20ml)溶液加热回流5小时。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，干燥有机层，并且减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙醇(5ml)中，然后加入氢氧化钾(0.3g)和水(15ml)，将混合物加热回流10小时。用2M盐酸酸化混合物，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，并减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化，收率0.08g。1HNMRDMSO-d6δ12.32(1H，bs)，7.48-7.26(8H，m)，3.32(2H，s).MSESI(-ve)245(M-1)实施例7{[5-氯-4′-(乙硫基)联苯-2-基]硫基}乙酸(i)5-氯-4′-(乙硫基)联苯-2-胺使用4-(乙硫基)苯代硼酸，通过实施例2步骤(i)的方法制备副标题化合物。MSESI(+ve)264(ii){[5-氯-4′-(乙硫基)联苯-2-基]硫基}乙酸在50℃，将亚硝酸钠(0.735g)的水(5ml)溶液加至步骤(i)产物(2.8g)的浓盐酸(12ml)和水(30ml)溶液中。将混合物搅拌15分钟，然后加入巯基乙酸(0.74ml)，接着加入碳酸氢钠(2.25g)的水(25ml)溶液。将混合物在100℃加热1小时，用水稀释，用乙醚萃取。水层用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥有机层，并减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化，收率0.025g。1HNMRDMSO-d6δ7.45-7.26(7H，m)，3.74(2H，s)，3.07-3.00(2H，q)，1.30-1.27(3H，t).MSESI(-ve)337(M-1)实施例8{[5-氯-4′-(乙硫基)联苯-2-基]硫基}乙酸(i)4-溴-3-甲基苯基乙基硫醚在0℃，将溴(2.2ml)加至1-(乙硫基)-3-甲基苯(6.6g)的乙酸(30ml)溶液。将混合物在室温搅拌2小时，然后减压蒸发。使用二氯甲烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率6.6g。1HNMRCDCl3δ7.43-6.97(3H，m)，2.97-2.87(2H，q)，2.36(3H，s)，1.40-1.27(3H，t).(ii)2-[4-(乙硫基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷于85℃，将步骤(i)产物(1g)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(4，4，5，5-tetramethyl-1，3，2-dioxaborolane)(1.94ml)、三乙胺(2.4ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)与DCM(0.16g)的1∶1络合物在二烷(20ml)中搅拌10小时。用氯化铵水溶液猝灭混合物，用乙醚萃取。干燥有机相，减压蒸发，并使用50％二氯甲烷/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率0.7g。1HNMRCDCl3δ7.67-7.65(1H，d)，7.08-7.05(2H，m)，2.94-2.92(2H，q)，2.50(3H，s)，1.43-1.27(15H，m).(iii)(4-氯-2-碘苯基)乙腈将4-氯-2-碘苄基氯(4g)、氰化钠(0.672g)和18-冠-6醚(催化量)的乙腈(40ml)溶液加热回流20小时。将混合物分配至乙醚和水之间，干燥有机层，并且减压蒸发溶剂。使用乙醚/异己烷(1∶5)洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率2g。1HNMRCDCl3δ7.88-7.33(3H，m)，3.79(2H，s).(iv)[5-氯-4′-(乙硫基)-2′-甲基联苯-2-基]乙腈于90℃，将步骤(ii)产物(0.6g)、步骤(iii)产物(0.59g)、氟化铯(0.69g)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)与DCM(0.08g)的1∶1络合物在二烷(20ml)中加热20小时。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，干燥有机层，并且减压蒸发溶剂。使用25％乙醚/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率0.6g。MSESI(-ve)300(M-1)(v){[5-氯-4′-(乙硫基)联苯-2-基]硫基}乙酸将步骤(iv)产物(0.6g)和氢氧化钾(0.135g)在乙醇(10ml)和水(10ml)中加热回流72小时。混合物用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，并且减压蒸发。将残余物溶于DCM(10ml)，加入MCPBA(0.215g)，并将混合物在室温搅拌1小时，然后减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化，收率0.03g。1HNMRDMSO-d6δ7.84-7.25(6H，m)，3.53-3.16(4H，m)，2.10(3H，s)，1.15-1.09(3H，t).MSESI(-ve)351(M-1)实施例9N-[4′-(乙磺酰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]甘氨酸(i)4′-(乙硫基)-5-(三氟甲基)联苯-2-胺使用4-(乙硫基)苯代硼酸和2-碘-4-三氟甲基苯胺，通过实施例8步骤(ii)的方法，制备副标题化合物。MSESI(-ve)272(M-1)(ii)4′-(乙磺酰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-胺将MCPBA(18.8g)加至步骤(i)产物(13g)的DCM(100mi)溶液中，并在室温搅拌过夜。将混合物分配在DCM/焦亚硫酸钠水溶液之间。有机相用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，干燥并减压蒸发。收率9.0g1HNMRCDCl3δ8.03-7.35(6H，m)，6.83-6.80(1H，d)，4.15-4.04(2H，bs)，3.21-3.14(2H，q)，1.36-1.31(3H，t).(iii)N-[4′-(乙磺酰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]甘氨酸乙酯将四氯化钛溶液(1MDCM溶液)(1.51ml)加至步骤(ii)产物(0.5g)、乙醛酸乙酯(ethylglyoxalate)溶液(0.3ml)和三乙胺(0.21ml)在DCM(10ml)的混合物中，并在室温搅拌1小时。混合物用水洗涤，干燥，并减压蒸发。使用80％乙醚/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率0.35g。1HNMRCDCl3δ8.04-6.60(7H，m)，4.77-4.73(1H，t)，4.25-4.18(2H，q)，3.93-3.91(2H，d)，3.22-3.14(2H，q)，1.37-1.23(6H，2xt).(iv)N-[4′-(乙磺酰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]甘氨酸将氢氧化钠(0.033g)的水(10ml)溶液加至步骤(iii)产物(0.35g)的甲醇(10ml)溶液中，并在室温搅拌过夜。混合物用2M盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，减压蒸发，残余物经RPHPLC纯化，收率0.13g。1HNMRDMSO-d6δ7.99-7.29(6H，m)，6.69-6.67(1H，d)，5.78(1H，t)，3.69(2H，m)，3.41-3.32(2H，q)，1.17-1.14(3H，t).MSESI(-ve)386(M-1)实施例103-[4′-(乙磺酰基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸(i)3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯将3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丙酸(2.04g)加至乙酰氯(0.48ml)的甲醇(30ml)预制溶液中，并在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂，收率1.8g。1HNMRCDCl3δ7.80-7.26(3H，m)，3.69-3.68(3H，s)，3.15-3.10(2H，t)，2.70-2.65(2H，t).(ii)3-[4′-(乙硫基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸甲酯使用步骤(i)产物，通过实施例8步骤(ii)的方法，制备副标题化合物。1HNMRCDCl3δ7.81-7.01(6H，m)，3.60(3H，s)，3.02-2.96(2H，q)，2.85-2.65(2H，t)，2.42-2.38(2H，t)，2.01(3H，s)，1.38-1.20(3H，t).(iii)3-[4′-(乙磺酰基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸使用步骤(ii)产物，通过实施例9步骤(ii)和(iv)的方法，制备标题化合物。收率0.186g1HNMRDMSO-d6δ7.87-7.37(6H，m)，3.38-3.31(2H，q)，2.63-2.46(1H，m)，2.09(3H，s)，2.04-1.96(2H，t)，1.54-1.24(1H，m)，1.21-1.05(3H，t).MSESI(-ve)399(M-1)实施例11({2-[4-(乙磺酰基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸(i)[(2-碘-6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙酸叔丁酯在室温，将6-碘-2-甲基吡啶-5-醇(0.25g)、碳酸钾(0.15g)和溴乙酸叔丁基酯(0.17ml)在DMF(2ml)中搅拌过夜。用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，并减压蒸发，收率0.28g。(ii)({2-[4-(乙磺酰基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸使用步骤(i)产物，通过实施例8步骤(iv)、实施例9步骤(ii)和实施例4的方法，制备标题化合物，收率0.175g。1HNMRCDCl3δ7.80-7.73(2H，m)，7.53(1H，d)，7.42(1H，d)，7.28(1H，d)，4.73(2H，s)，3.32(2H，q)，2.48(3H，s)，2.13(3H，s)，1.17(3H，s).MSAPCI(+ve)350.实施例12[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(iii)[4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸在-78℃，将氢化钠(2.96g，60％油分散体)加至搅拌着的4-羟基三氟甲苯(10g)的四氢呋喃溶液(150ml)。移去冷却浴，将混合物搅拌1小时，然后加入溴乙酸甲酯(7ml)。1小时后，加入水，减压蒸发掉四氢呋喃，将残余物分配在乙酸乙酯/2M盐酸之间。对有机层进行减压蒸发，将残余物溶于四氢呋喃(120ml)中。加入甲醇(30ml)、水(30ml)和氢氧化钠浓溶液(6ml)，并在室温搅拌混合物过夜。对有机相进行减压蒸馏，并将残余物分配在乙酸乙酯和2M盐酸之间。分离有机相，干燥，并减压蒸发，收率12.42g。1HNMRDMSO-d6δ13.13(1H，s)，7.65(2H，d)，7.10(2H，d)，4.80(2H，s).MSAPCI(-ve)219(M-1)(i)[4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，(3-甲基-3-氧杂环丁基)甲酯将草酰氯(14ml)加至步骤(i)产物(12.42g)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(100ml)的溶液中，在室温搅拌72小时。对混合物进行减压蒸发，将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，然后加入三乙胺(20ml)和3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(17ml)。2小时后，混合物用水洗涤，减压蒸发，并使用二氯甲烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率14.2g。1HNMRDMSO-d6δ7.66(2H，d)；7.14(2H，d)；4.98(2H，s)，4.34(2H，d)；4.24(2H，s)；4.19(2H，d)，1.21(3H，s).(ii)4-甲基-1-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-2，6，7-三氧杂双环[2.2.2]辛烷在-78℃，将三氟化硼·乙醚络合物(1.48ml)加至步骤(ii)产物(14.2g)在二氯甲烷的溶液中。移去冷却浴，将混合物搅拌3小时，然后加入三乙胺(6.2ml)。将混合物减压浓缩至一半体积，然后过滤。对滤出液进行减压蒸发，然后使用二氯甲烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物(用一柱体积的净三乙胺预洗脱)，收率11.1g。1HNMRDMSO-d6δ7.62(2H，d)；7.14(2H，d)；4.04(2H，s)；3.91(6H，s)；0.77(3H，s).MSAPCI(+ve)305(M+1)(ii)[2-二羟硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸在-78℃，将仲丁基锂溶液(66ml，1.4M的环己烷溶液)滴加至搅拌着的步骤(iii)产物(9.44g)的THF(100ml)溶液中，历时10分钟。3小时后，将混合物升温至-40℃，持续5分钟，然后冷却至-78℃。加入硼酸三甲酯(14.1ml)，10分钟后，用2M盐酸猝灭反应。将混合物升温至室温，分离有机相。水层用乙酸乙酯萃取，并对合并的有机相进行减压蒸发。将残余物溶于甲醇(500ml)，然后加入bondelut-NH2树脂(180g)，将混合物涡旋0.5小时，然后过滤。树脂用10％乙酸/甲醇洗涤，并对洗涤物进行减压蒸发，真空干燥。将残余物溶于甲醇(50ml)、四氢呋喃(50ml)和饱和氢氧化钠水溶液(2ml)中，静置30分钟，然后加入2M盐酸(50ml)，对有机相进行减压蒸发。残余水层用乙酸乙酯萃取，分离有机相，干燥并减压蒸发，收率5.05g。1HNMRDMSO-d6δ8.07(1H，s)；7.89(2H，d)；7.75(2H，dd)；7.14(1H，d)；4.85(2H，s).MSAPCI(-ve)263(M-1)(ii)[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸将步骤(iv)产物(0.1g)、2-溴噻吩(0.12g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.046g)和碳酸钠(0.12g)在甲醇(2ml)中的混合物，在CEM微波炉(高至150W的可变瓦数)于100℃加热10分钟。将混合物装载在SCX树脂(磺酸树脂)上，用甲醇冲洗，并用甲醇/氨洗脱产物。对甲醇/氨滤出液进行减压蒸发，然后装载在bondelut-NH2树脂上。用甲醇冲洗该树脂，然后用甲醇/乙酸洗脱产物。对甲醇/乙酸滤出液进行蒸发，残余物经RPHPLC纯化。收率0.039g。1HNMRDMSO-d6δ7.96(1H，d)，7.83(1H，d)，7.64(1H，d)，7.64(1H，s)，7.23(1H，d)，7.16(1H，dd)，4.97(2H，s)MSAPCI(-ve)301(M-1)实施例13-18以与类似于实施例12的方法，合成下述标题化合物。实施例13[2-(2-氰基-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸1HNMRDMSO-d6δ8.08(1H，d)，7.60(1H，d)，7.47(1H，s)，7.65(1H，d)，7.19(1H，d)，4.59，(2H，s)实施例14[2-(2-氯-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸1HNMRDMSO-d6δ7.77(1H，d)，7.65(1H，s)，7.49(1H，d)，7.31(1H，d)，7.11(1H，d)，4.52(2H，s)MSAPCI(+ve)335(M+1)实施例15乙酸1HNMRDMSO-d6δ7.70(1H，d)，7.64(1H，s)，7.41(1H，s)，7.16(1H，d)，4.62(2H，s)实施例16[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸1HNMRDMSO-d6δ8.13(1H，s)，7.87(1H，s)，7.63(2H，d)，7.61(1H，d)，7.19(1H，d)，4.86(2H，s)MSAPCI(-ve)301(M-1)实施例17[2-(5-乙酰基-2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸1HNMRDMSO-d6δ8.33(1H，d)，7.92(1H，d)，7.57(1H，s)，7.59(1H，d)，7.28(1H，d)，4.72(2H，s)，2.50(3H，s)(在DMSO中)MSAPCI(-ve)343(M-1)实施例18[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸1HNMRDMSO-d6δ8.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，4.42(s，2H)MSAPCI(-ve)285(M-1)实施例19(2S)-2-[4-(三氟甲基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]丙酸(i)苄基2-溴-4-(三氟甲基)苯基醚将苄基溴(7.44ml)加至2-溴-4-三氟甲基苯酚(16.75g)和碳酸钾(9.6g)的乙腈(250ml)混合物中。在室温搅拌过夜后，减压除去溶剂，并将残余物分配在异己烷/水之间。分离有机层，用1M氢氧化钠溶液、盐水洗涤，干燥，并减压蒸发，得到油状物。将哌啶(2ml)加至该油状物中，然后将混合物分配在乙醚/2M盐酸之间，分离有机相，用盐水洗涤，干燥，减压蒸发，收率15.6g。1HNMRCDCl3δ7.83(1H，d)；7.53-7.30(6H，m)；6.98(1H，d)；5.22(2H，s)(ii)[2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基]代硼酸将步骤(i)产物的溶液(10g产物的15mlTHF溶液，5ml)加至镁屑在THF(10ml)中的混合物中。当反应开始时，并以将温度保持在50℃的速率添加剩余的溶液。1小时后，在0℃，将该溶液添加至硼酸三甲酯(6.8ml)的THF(15ml)溶液中。将混合物升温至室温，搅拌2小时，然后倾倒至水中。过滤出沉淀物，使用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱法纯化，收率4.5g。1HNMRDMSO-d6δ8.02(2H，s)，7.76(1H，d)，7.70(1H，m)，7.50(2H，d)，7.41(2H，m)，7.34(1H，m)，7.21(1H，d)，5.25(2H，S)(iii)4，4，5，5-四甲基-2-[2-(苯基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3，2-二氧杂环戊硼烷将频哪醇(1.82g)加至步骤(ii)产物(4.54g)的乙醚(40ml)溶液中，并在室温搅拌20小时。用乙醚稀释反应物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。收率5.7g。1HNMRDMSO-d6δ7.82(d，1H)，7.79(d，1H)，7.6(d，2H)，7.4(t，2H)，7.32(d，1H)，7.27(d，1H)，5.24(s，2H)，1.32(s，12H)(iv)2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯酚将10％Pd/C(0.5g)加至步骤(iii)产物的EtOAc(80ml)溶液中，在室温和1bar压力氢化1小时，接着在3bar压力氢化3小时。过滤除去催化剂，对滤出液进行蒸发，得到固体产物。收率4.2g。1HNMRDMSO-d6δ9.99(d，1H)，7.72(s，1H)，7.63(d，1H)，6.99(d，1H)，1.3(d，12H)(v)2-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-(2S)-丙酸，1，1-二甲基乙基酯在0℃，将偶氮二羧酸二乙酯(1.97ml)加至搅拌着的步骤(iv)产物(2.86g)、R-乳酸叔丁基酯(1.46g)和三苯基膦(2.62g)在THF(50ml)的溶液中。将混合物升温至室温，在室温搅拌过夜，然后减压蒸发溶剂。使用乙酸乙酯/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱法纯化残余物。收率4.0g。(vi)2-[2-二羟硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-(2S)-丙酸将TFA(10ml)加至步骤(v)产物(4.0g)的DCM(100ml)溶液中，并搅拌30分钟。蒸发溶剂，并将残余物溶于1M盐酸(30ml)和乙腈(30ml)的混合物中。1小时后，将混合物蒸发至干，溶于1M氢氧化钠中，用乙醚洗涤，并用浓盐酸将pH值调节为2。然后用乙醚萃取水相，乙醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。收率2.0g。将粗产物用于步骤(vii)中。(vii)(2S)-2-[4-(三氟甲基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]丙酸将步骤(vi)产物(0.1g)、4-溴-1，3，5-三甲基-1H-吡唑(0.068g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.05g)和碳酸钾(0.2g)在二烷(2ml)中的混合物，在CEM微波炉(高至150W的可变瓦数)中于100℃加热20分钟。蒸发溶剂，残余物经RPHPLC纯化。收率0.005g。1HNMRDMSO-d6δ7.52(1H，dd)，7.30(1H，d)，6.95(1H，d)，4.55(1H，q)，3.68(3H，s)，2.15(3H，s)，2.04(3H，s)，1.35(3H，d)MSAPCI(-ve)341(M-1)实施例20(2S)-2-[2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(i)1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基三氟甲磺酸酯在0℃，将三氟甲磺酸酐(1.15ml)滴加至搅拌着的1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇(1.14g)和三乙胺(0.50ml)的DCM(25ml)溶液中。2小时后，再加入一部分三氟甲磺酸酐(0.5ml)，DCM层用水洗涤，干燥，并减压蒸发。收率2g。1HNMRCDCl3δ6.43(1H，s)，3.90(3H，s)(ii)(2S)-2-[2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸使用步骤(i)产物，通过实施例19的方法制备标题化合物。收率0.015g1HNMRDMSO-d6δ7.78(1H，d)，7.64(1H，d)，7.11(1H，d)，6.86(1H，s)，4.77(1H，q)，3.88(3H，s)，1.39(3H，d)MSAPCI(-ve)381(M-1)实施例21(2S)-2-[2-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸通过实施例20的方法制备标题化合物，收率0.03g1HNMRDMSO-d6δ8.17(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.53(1H，s)，7.16(1H，d)，4.99(1H，q)，4.05(3H，s)，1.54(3H，d)MSAPCI(-ve)381(M-1)实施例22(2S)-2-[2-{1-[(二甲氨基)磺酰基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(i)4-溴-N，N，3-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺将叔丁醇钾溶液(1MTHF溶液，18ml)加至4-溴-3-甲基吡唑(2.91g)的THF(20ml)溶液中。将混合物在室温搅拌20分钟，然后加入二甲基氨磺酰氯(1.94ml)，并搅拌过夜。减压蒸发溶剂，使用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物。1HNMRDMSO-d6δ8.47(1H，s)，2.85(6H，s)，2.23(3H，s)(ii)(2S)-2-[2-{1-[(二甲氨基)磺酰基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸使用步骤(i)产物，通过实施例19的方法制备标题化合物。收率0.05g1HNMRDMSO-d6δ8.40(1H，s)，7.64-7.60(2H，m)，7.07(1H，d)，4.83(1H，q)，2.87(6H)，2.31(3H，s)，1.42(3H，d)MSAPCI(-ve)420(M-1)实施例23{[2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸(i)[(2-溴吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯将2-溴-3-羟基吡啶(1g)、碳酸钾(0.873g)和溴乙酸乙酯(0.64ml)在DMF(10ml)的混合物在室温搅拌过夜，然后倾倒至水中。混合物用乙醚萃取，有机相用盐水洗涤，干燥，并减压蒸发。收率1.4g1HNMRDMSO-d6δ8.00(1H，dd)，7.46(1H，dd)，7.38(1H，dd)，4.99(2H，s)，4.17(2H，q)，1.21(3H，t)(ii){[2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸将步骤(i)产物(0.7g)、3-氰基苯代硼酸(0.39g)、四(三苯基膦)钯(0)、2M碳酸钠溶液(8ml)在乙醇(8ml)和甲苯(16ml)中的混合物在80℃加热24小时。将混合物分配在乙酸乙酯/盐水之间，分离有机相，干燥并减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化。1HNMRDMSO-d6δ8.45(1H，dd)，8.36-8.31(2H，m)，7.87(1H，dt)，7.67(1H，dt)，7.59(1H，dd)，7.43(1H，dd)，4.90(2H，s)MSESI(-ve)253实施例24({2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸(i)[2-氯-4-(甲硫基)苯基]代硼酸在-70℃，将正丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液，390ml)滴加至4-溴-3-氯甲硫酚(232g)和硼酸三异丙基酯(224ml)在THF(750ml)和甲苯(1L)中的溶液中，历时2.5小时。搅拌1小时后，使混合物升温至-30℃，然后用2M盐酸(1L)猝灭。将混合物搅拌68小时，分离有机层，水层用叔丁基甲基醚萃取。合并有机相，用水洗涤，干燥并减压蒸发，得到固体，用2％叔丁基甲基醚/异己烷研磨。收率149g。1HNMRCDCl3δ7.80(1H，d)；7.16(1H，s)；7.13(1H，d)；6.35(2H，s)；2.49(3H，s)(ii)2-[2-氯-4-(甲硫基)苯基]-6-甲基吡啶-3-醇使用步骤(i)产物和6-碘-2-甲基吡啶-5-醇，通过实施例23步骤(ii)的方法制备副标题化合物。收率0.4g1HNMRDMSO-d6δ9.64(1H，s)，7.34(1H，d)，7.26(2H，d)，7.18(1H，d)，7.09(1H，d)，2.37(3H，s)，2.54(3H，s)(iii)({2-[2-氯-4-(甲硫基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸乙酯使用步骤(ii)产物，通过实施例23步骤(i)的方法制备副标题化合物。收率0.25g(iv)({2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸将步骤(iii)产物(0.25g)和mcpba(0.28g)的DCM(5ml)溶液在室温搅拌过夜，然后减压除去溶剂。将残余物溶于1M氢氧化钠水溶液(1ml)和THF中，并在室温搅拌该混合物72小时。经RPHPLC纯化混合物，收率0.03g。1HNMRDMSO-d6δ8.04(1H，d)，7.93(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.33(1H，d)，7.25(1H，d)，4.45(2H，s)，3.34(3H，s)，2.42(3H，s)MSAPCI(-ve)354(M-1)实施例25(2S)-2-({2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)丙酸(i)2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基吡啶-3-醇将三氟乙酸(0.26ml)加至实施例24步骤(ii)产物(0.447g)的DCM(20ml)溶液中。5分钟后，加入mcpba(0.77g)，并将混合物在室温搅拌过夜，然后用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并减压蒸发，收率0.3g。1HNMRDMSO-d6δ9.91(1H，s)，8.04(1H，d)，7.92(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.25(1H，d)，7.17(1H，d)，3.34(3H，s)，2.39(3H，s)(ii)(2S)-2-({2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)丙酸使用步骤(i)产物，通过实施例19步骤(v)-(vi)的方法制备标题化合物。收率0.26g1HNMRDMSO-d6δ8.07(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.41(1H，d)，7.33(1H，d)，4.92(1H，q)，3.35(3H，s)，2.44(3H，s)，1.38(3H，d)MSAPCI(-ve)368(M-1)实施例26{[6-氨基-2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸(i)3-(6-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)苄腈使用6-溴-5-甲氧基-2-吡啶基胺和3-氰基苯基代硼酸，通过实施例23步骤(ii)的方法制备副标题化合物，收率0.3g。1HNMRDMSO-d6δ8.25(1H，m)，8.23(1H，ddt)，7.79(1H，dt)，7.62(1H，td)，7.41(1H，d)，6.53(1H，d)，5.68(2H，s)，3.74(3H，s)(ii)3-(6-氨基-3-羟基吡啶-2-基)苄腈在0℃，将三氟化硼(1MDCM溶液，4.6ml)加至步骤(i)产物(0.26g)在DCM(10ml)中的溶液中，升温至室温，搅拌5天，然后加热回流3小时，冷却，用冰猝灭。过滤出沉淀物，并干燥，收率0.14g。1HNMRDMSO-d6δ9.25(1H，s)，8.42-8.37(2H，m)，7.74(1H，dt)，7.60(1H，td)，7.14(1H，d)，6.44(1H，d)，5.47(2H，s)(iii){[6-氨基-2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸使用步骤(ii)产物，通过实施例19步骤(v)-(vi)的方法制备标题化合物。1HNMRDMSO-d6δ8.36(1H，t)，8.24(1H，dt)，7.89(1H，dt)，7.72-7.60(2H，m)，6.73(1H，d)，4.72(2H，s)实施例27N-[4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸(i)1-(5-氯-2-；硝基苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚将4-氯-2-氟-硝基苯(1.19g)、5-甲氧基吲哚(1g)和碳酸钾(0.94g)在NMP(7ml)中的混合物在60℃加热4小时，然后在70℃加热16小时。将混合物分配在乙醚/水之间，分离有机相，用水、2M氢氧化钠溶液和盐水洗涤，干燥并减压蒸发。收率1.48g。1HNMRDMSO-d6δ8.22(1H，d)，7.93(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.16(1H，d)，7.02(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.65(1H，d)，3.78(3H，s).(ii)4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯胺将步骤(i)产物(1.48g)和铁粉(1.5g)在乙酸中于室温搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，并减压除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯/碳酸钾水溶液之间，分离有机相，干燥并减压蒸发，收率0.838g。1HNMRDMSO-d6δ7.36(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.10(1H，d)，6.92(2H，m)，6.79(1H，dd)，6.59(1H，d)，4.91(2H，s)，3.77(3H，s).(iii)N-[4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸乙酯将步骤(ii)产物(0.838g)、乙酸钠(0.76g)和溴乙酸乙酯(0.51ml)在乙醇(6ml)中混合物加热回流24小时。将混合物分配在乙酸乙酯/水之间，分离有机相，用盐水洗涤，并减压蒸发。使用10-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物。1HNMRDMSO-d6δ7.38(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.17(2H，m)，7.00(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.65(1H，d)，4.99(1H，t)，4.09(2H，q)，3.92(2H，d)，3.79(3H，s)，1.18(3H，t).(iv)N-[4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸将步骤(iii)产物的THF(3ml)溶液和2M氢氧化钠水溶液(4ml)在室温搅拌3小时，然后分配在乙醚/水之间。酸化水层，并用乙酸乙酯萃取，干燥有机萃取物并减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化，收率0.13g。1HNMRDMSO-d6δ7.39(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.18(1H，d)，7.17(1H，d)，7.01(1H，d)，6.79(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.65(1H，dd)，4.86(1H，t)，3.84(2H，d)，3.79(3H，s).MSAPCI(-ve)329(M-1)实施例28N-[4-氯-2-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸通过实施例27的方法制备标题化合物，收率0.102g.1HNMRDMSO-d6δ8.22(1H，d)，7.66(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.35(1H，dd)，7.22(1H，d)，7.18(1H，d)，6.86(1H，dd)，6.70(1H，d)，4.85(1H，s)，3.29(2H，s).MSAPCI(-ve)324(M-1)实施例29N-{4-氯-2-[5-(甲磺酰基)-1H-吲哚-1-基]苯基}甘氨酸通过实施例27的方法制备标题化合物，收率0.12g.1HNMRDMSO-d6δ12.65(1H，s)，8.28(1H，d)，7.66(1H，m)，7.65(1H，d)，7.38(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.23(1H，d)，6.95(1H，dd)，6.78(1H，d)，5.06(1H，t)，3.81(2H，d)，3.18(3H，s).MSAPCI(-ve)377(M-1)实施例30[(5-氯-3′-氰基联苯-2-基)硫基]乙酸(i)[(2-溴-4-氯苯基)硫基]乙酸将巯基乙酸(0.43ml)滴加至氢化钠(60％，在油中，0.5g)在DMSO(5ml)中的混合物中，30分钟后，加入2-溴-4-氯-1-氟苯(0.58ml)，并将混合物在100℃加热3小时。冷却后，加入水，用乙醚萃取混合物。干燥有机相，并减压蒸发，收率0.957g。1HNMRDMSO-d6δ7.76(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.31(1H，d)，3.93(2H，s).(ii)[(2-溴-4-氯苯基)硫基]乙酸甲酯(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M的乙醚溶液，2ml)加至步骤(i)产物(0.68g)的甲醇(5ml)溶液中，并在室温搅拌10分钟。减压除去溶剂，得到油状物，收率0.64g。1HNMRDMSO-d6δ7.77(1H，d)，7.47(1H，d)，7.33(1H，dd)，4.05(2H，s)，3.66(3H，s).(iii)[(5-氯-3′-氰基联苯-2-基)硫基]乙酸使用步骤(ii)产物和3-氰基苯基代硼酸，通过实施例8步骤(ii)和实施例27步骤(iv)的方法制备标题化合物，收率0.028g。1HNMRDMSO-d6δ12.82(1H，bs)，7.90(2H，m)，7.76(1H，dt)，7.67(1H，t)，7.49(2H，d)，7.38(1H，t)，3.77(2H，s).MSAPCI(-ve)302(M-1)实施例313-[4′-(甲磺酰基)-3′，5-双(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸(i)3-[4′-(甲硫基)-3′，5-双(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸甲酯使用实施例10步骤(ii)的产物和4，4，5，5-四甲基-2-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3，2-二氧杂环戊硼烷[WO2004089885A1]，通过实施例8步骤(ii)和实施例9步骤(ii)的方法制备副标题化合物。1HNMRCDCl3δ8.42(1H，d)，7.86(1H，s)，7.75(1H，d)，7.67(1H，d)，7.49(1H，d)，7.45(1H，s)，3.63(3H，s)，3.27(3H，s)，2.93(2H，t)，2.52(2H，t)(ii)3-[4′-(甲磺酰基)-3′，5-双(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸使用步骤(i)的产物，通过实施例9步骤(iv)的方法制备标题化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.16(1H，s)，8.32(2H，d)，8.05(1H，s)，8.01(1H，d)，7.79(1H，d)，7.68(1H，d)，3.38(3H，s)，2.82(2H，t)，2.52(2H，t).MSAPCI(-ve)439(M-1)实施例323-(5-氯-3′-氰基联苯-2-基)丙酸(i)(4-氯-2-碘苄基)丙二酸4-氯-2-碘甲苯(16.5g)、N-溴琥珀酰亚胺(12.5g)、过氧化苯甲酰(0.5g)和乙酸乙酯(300ml)装入烧瓶中，用卤素灯照射4小时，冷却并减压除去溶剂。加入异己烷(300ml)，过滤出生成的固体。对滤出液进行减压蒸发。加入DMF(20ml)，将溶液加至丙二酸二甲酯钠盐[将丙二酸二甲酯滴加至氢化钠(60％重量，2.8g)的DMF(80ml)溶液中，并搅拌1小时而制备]的混合物中。搅拌1小时后，用2MHCl猝灭混合物，并分配在乙醚和水之间。分离有机相，用水洗涤，并减压蒸发。将残余物溶于甲醇(40ml)/THF(40ml)中，然后加入2M氢氧化钠(100ml)，搅拌过夜，然后搅拌回流6h。减压蒸发溶剂，并用乙醚萃取残余物。水层用2MHCl酸化，用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，并减压蒸发，收率14.4g。MSESI(-ve)353(M-1)(ii)3-(4-氯-2-碘苯基)丙酸，甲酯将步骤(i)产物(14.4g)于130℃加热2小时，然后冷却至室温。加入甲醇(250ml)，接着加入三甲基甲硅烷基氯化物(30ml)，并将混合物在室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，并使用5％乙酸乙酯/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率9.84g。1HNMRCDCl3δ7.8(1H，s)，7.26(1H，d)，7.17(1H，d)，3.68(3H，s)，3.02(2H，t)，2.61(2H，t).(iii)3-(5-氯-3′-氰基联苯-2-基)丙酸甲酯使用步骤(ii)产物和3-氰基苯基代硼酸，通过实施例8步骤(iv)的方法制备副标题化合物。1HNMRCDCl3δ7.71-7.68(1H，m)，7.63-7.52(3H，m)，7.32(1H，d)，7.24(1H，d)，7.18(1H，s)，3.61(3H，s)，2.84(2H，t)，2.41(2H，t).(iv)3-(5-氯-3′-氰基联苯-2-基)丙酸使用步骤(iii)的产物，通过实施例9步骤(iv)的方法制备标题化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.10(1H，s)，7.91-7.86(2H，m)，7.73-7.64(2H，m)，7.46-7.4(2H，m)，7.28(1H，s)，2.72(2H，m)，2.38(2H，t).MSAPCI(-ve)439(M-1)实施例333-[2′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)联苯-2-基]丙酸(i)3-[2′，5-二氯-4′-(甲硫基)联苯-2-基]丙酸甲酯使用实施例32步骤(iii)的产物和[2-氯-4-(甲硫基)苯基]代硼酸[WO2004089885A1]，通过实施例8步骤(ii)的方法制备副标题化合物。1HNMRCDCl3δ7.32-7.29(2H，m)，7.25(1H，d)，7.21(1H，d)，7.17(1H，s)，7.13-7.11(1H，m)，3.6(3H，s)，2.82-2.65(2H，m)，2.53(3H，s)，2.41(2H，t).(ii)3-[2′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)联苯-2-基]丙酸甲酯使用步骤(i)的产物，通过实施例9步骤(ii)的方法，制备副标题化合物。MSESI(+ve)357(M-OMe)(iii)3-[2′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)联苯-2-基]丙酸使用步骤(ii)的产物，通过实施例9步骤(iv)的方法制备标题化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.12(1H，s)，8.14(1H，s)，7.98(1H，d)，7.66(1H，d)，7.5-7.44(2H，m)，7.24(1H，s)，3.37(3H，s)，2.68-2.35(4H，m).MSAPCI(-ve)371(M-1)实施例343-[3′-氟-4′-(吡咯烷-1-基羰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸(i)1-(4-溴-2-氟苯甲酰基)吡咯烷将草酰氯(0.65ml)加至4-溴-2-氟苯甲酸(1.5g)的DCM(20ml)溶液中，接着加入DMF(催化量)。将混合物搅拌1小时，然后加入甲苯，并减压蒸发。将残余物重新溶于DCM(20ml)中，加入吡咯烷(1.2ml)，然后搅拌过夜。将混合物分配在水和DCM中，干燥，并蒸发溶剂，得到副标题化合物，收率2g。(ii)2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸将三环己基膦(2.21g)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(tris(dibenzylideneacetone)palladium(0))(0.34g)和二烷(30ml)装入烧瓶中，并搅拌30分钟。加入双(频哪醇根合)二硼烷(1.96g)(Bis(pinacolato)diborane)、步骤(i)产物和乙酸钾(1.12g)，并将混合物搅拌16小时。将混合物分配在水和乙酸乙酯中，干燥并蒸发溶剂。使用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率9.848。MSESI(+ve)320(M+1)(iii)3-[3′-氟-4′-(吡咯烷-1-基羰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸将实施例10步骤(ii)的产物(280mg)、步骤(ii)的产物(290mg)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(33mg)、碳酸钠(190mg)和二烷(10ml)装入烧瓶中，并在90℃加热16小时。反应混合物用2MHCl稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥并减压蒸发溶剂。残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物，收率30mg。1HNMRDMSO-d6δ7.78-7.26(6H，m)，3.52-3.48(2H，t)，2.88-2.83(2H，t)，3.25-3.17(2H，t)，2.44-2.38(2H，t)，1.99-1.82(4H，m).MSAPCI(-ve)408(M-1)实施例353-[2′-氯-4′-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸使用实施例10步骤(ii)的产物和[2-氯-4-(甲硫基)苯基]代硼酸[WO2004089885A1]，通过实施例8步骤(iv)和实施例9步骤(iv)的方法制备标题化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.31(1H，s)，8.165-8.16(1H，s)，8.0(1H，d)，7.8-7.66(3H，m)，7.52(1H，s)，3.37(3H，s)，2.76-2.55(2H，m)，2.46-2.32(2H，t).MSAPCI(-ve)405(M-1)实施例363-[4′-(乙磺酰基)-3′，5-双(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸(i)4-溴-1-(乙硫基)-2-(三氟甲基)-苯将乙硫醇钠(sodiumthioethoxide)(3.64g)和5-溴-2-氟三氟甲苯(7.71g)在DMF(15ml)中的混合物于50℃加热1.5小时，然后倾倒至水中，用乙醚萃取。干燥有机相，并减压蒸发。收率6.78g1HNMRDMSO-d6δ7.52(1H，d)；7.34(1H，dd)；7.11(1H，d)；2.93(2H，q)，1.33(3H，t).(ii)[4-(乙硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-代硼酸在-78℃，将n-BuLi(10ml，1.9M己烷溶液)滴加至步骤(i)的产物(6.65g)和硼酸三异丙酯的THF(20ml)溶液中。搅拌1小时，然后用HCl(16ml)水溶液猝灭，用乙醚萃取。干燥有机层，并减压浓缩。使用50％汽油/醚洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率1.76g。1HNMRDMSO-d6δ8.17(1H，s)，7.89-7.69(2H，m)，3.04(2H，q)，1.03(3H，t).(iii)3-[4′-(乙磺酰基)-3′，5-双(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸使用实施例10步骤(ii)的产物和步骤(ii)的产物，通过实施例8步骤(iv)和实施例9步骤(iv)的方法制备标题化合物。1HNMRDMSO-d6δ8.26-8.24(1H，d)，8.06(2H，t)，7.72-7.58(3H，m)，3.46-3.41(2H，t)，2.74-2.67(2H，t)，2.12-2.08(2H，t)，1.23-1.19(3H，t).MSAPCI(-ve)453(M-1)实施例373-[3′-氰基-5′-氟-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸使用实施例10步骤(ii)的产物和(3-氰基-5-氟苯基)代硼酸，通过实施例8步骤(iv)和实施例9步骤(iv)的方法，制备标题化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.31(1H，s)，8.06-8.00(2H，m)，7.79-7.77(1H，d)，7.67-7.58(3H，m)，2.7-2.66(2H，t)，2.45-2.42(2H，t).MSAPCI(-ve)336(M-1)实施例383-[3′-氰基-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸使用实施例10步骤(ii)的产物和(3-氰基苯基)代硼酸，通过实施例8步骤(iv)和实施例9步骤(iv)的方法，制备标题化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.32(1H，s)，7.91-7.89(2H，m)，7.75-7.54(4H，m)，7.53(1H，s)，2.7-2.83-2.79(2H，t)，2.44-2.33(2H，t).MSAPCI(-ve)318(M-1)实施例393-[5-氯-3′-氟-4′-(苯基磺酰基)联苯-2-基]丙酸(i)4-溴-2-氟-1-(苯硫基)苯将亚硝戊酯(2.02ml)加至4-氟-2-氯苯胺(2g)、二苯基二硫化物(2.22g)在乙腈(30ml)中的混合物，在60℃搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到副标题化合物，收率1.04g。1HNMRCDCl3δ7.5-7.38(4H，m)，7.26-7.21(3H，m)，7.08-6.9(1H，m).(ii)4-溴-2-氟-1-(苯基磺酰基)苯将MCPBA(4.17g)加至步骤i)产物(1.04g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并搅拌2小时。反应混合物用焦亚硫酸钠水溶液洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥有机层，并减压浓缩，得到副标题化合物，收率1.15g。1HNMRCDCl3δ7.5-7.38(4H，m)，7.26-7.20(3H，m)，7.02(1H，m).(iii)3-[5-氯-3′-氟-4′-(苯基磺酰基)联苯-2-基]丙酸使用实施例32步骤(ii)的产物和步骤(ii)的产物，通过实施例8步骤(iv)和实施例9步骤(iv)的方法制备标题化合物。1HNMRDMSO-d6δ8.12-8.06(1H，t)，8.01-7.93(2H，m)，7.8-7.62(3H，m)，7.51-7.29(4H，m)，7.14-7.13(1H，s)，2.73-2.69(2H，t)，2.40-2.63(2H，t).MSAPCI(-ve)417(M-1).实施例403-[5-氯-4′-(吡啶-2-基磺酰基)联苯-2-基]丙酸(i)2-[(4-溴苯基)硫基]吡啶将氢化钠(60％wt.0.211g)加至4-溴苯硫酚(1g)的DMF(20ml)溶液中，搅拌30分钟，然后加入2-氯吡啶(0.5ml)。将反应混合物在80℃搅拌20小时。反应混合物用2M氢氧化钠稀释，用乙酸乙酯萃取，然后干燥有机相，并减压蒸发。使用50％乙醚/异己烷洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，收率1g。(ii)2-[(4-溴苯基)磺酰基]吡啶使用步骤(i)的产物，通过实施例39步骤(ii)的方法，制备副标题化合物。MSESI(+ve)299(M+H).(iii)3-[5-氯-4′-(吡啶-2-基磺酰基)联苯-2-基]丙酸将步骤(ii)的产物(0.6g)、三苯基膦四钯(0)(0.23g)、双(频哪醇根合)二硼烷(1g)、乙酸钾(0.88g)和DMF(20ml)装入烧瓶中，并在90℃搅拌4小时。加入实施例9步骤(iv)的产物(0.6g)和氟化铯(1摩尔当量)，并在90℃搅拌8小时。冷却反应，并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取，干燥并减压蒸发。使用乙醚洗脱，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物。将产物溶于6NHCl(20ml)中，并在80℃加热4小时，然后用碳酸氢钠溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发。残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物，收率0.1g。1HNMRDMSO-d6δ8.74-8.72(1H，m)，8.27-8.24(1H，d)，8.19-8.15(1H，t)，8.04-8.01(2H，d)，7.69-7.63(1H，m)，7.61(2H，d)，7.44-7.43(2H，m)，7.41(1H，s)，2.71-2.65(2H，t)，2.37-2.32(2H，t).MSAPCI(-ve)400(M-1).药理学数据配体结合测定法[3H]PGD2购自PerkinElmerLifeSciences，其比活性为100-210Ci/mmol。所有其它化学药品为分析级别。表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞通常供养在DMEM中，DMEM含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mML-谷氨酰胺和1％非必需的氨基酸。对于膜的制备，使粘连转染的HEK细胞在两层的组织培养工厂(Fisher，目录号TKT-170-070E)生长至融合。在培养的最后18小时中，加入500mM丁酸钠诱导受体表达的最大水平。粘连细胞用磷酸盐缓冲溶液(PBS，每细胞工厂50ml)洗涤一次，并每细胞工厂加入50ml的冰冷却的膜均化缓冲溶液[20mMHEPES(pH7.4)、0.1mM二硫苏糖醇、1mMEDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]使脱离。在4℃以220xg离心10分钟，以沉积细胞，重新悬浮在一半原始体积的新鲜膜均化缓冲溶液中，并用Polytron均浆器进行破坏2×20秒，一直将试管保持在冰中。未破裂的细胞通过在4℃以220xg离心10分钟而除去，而膜级分在4℃以90000xg离心分离30分钟而沉积。将最后的沉淀重新悬浮在每细胞工厂4ml膜片均化缓冲溶液中，并测量蛋白质含量。膜以合适的等分试样的形式贮存在-80℃温度。所有测定都是在Corning透明白底96孔NBS板(Fisher)中进行的。在测定之前，将含有CRTh2的HEK细胞膜涂在SPAPVTWGA珠粒(Amersham)上。为涂覆，将膜与珠粒在4℃培育过夜，同时恒速搅拌，比例通常为25μg膜蛋白每mg珠粒(最佳涂覆浓度取决于每批膜)。离心(4℃以800xg离心7分钟)使珠粒沉积，用测定缓冲液(50mMHEPESpH7.4，含有5mM氯化镁)洗涤一次，最后重新悬浮在测定缓冲液中，珠粒浓度为10mg/ml。每一测定含有20μl6.25nM[3H]PGD2、20μl膜饱和SPA珠粒，两者均在测定缓冲液中，以及10μl化合物溶液或13，14-二氢-15-酮基前列腺素D2(DK-PGD2，用于非特异性结合测定，Caymanchemicalcompany)。将化合物和DK-PGD2溶于DMSO中，并在相同溶剂中稀释至100X所需的最终浓度。加入测定缓冲液，得到DMSO的最终浓度为10％(化合物浓度现在为10X所需的最终浓度)，这是加入到测定板中的溶液。将测定板在室温培育2小时，在WallacMicrobeta液体闪烁计数器上计数(1分钟每孔)。式(I)化合物具有小于(＜)10μM的IC50值。具体而言，实施例11的pIC50＝7.2，实施例22的pIC50＝8.0，实施例31的pIC50＝7.4。权利要求1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物其中X为YCR1R2或CR3＝CR4，A为芳基或杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、S(O)nR5(其中n为0、1或2)、OR5、NR6R7或C1-6烷基，后一基团任选被一个或多个卤原子取代；B为芳基或杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、CO2R6、COR6、SO2R8、OR8、SR8、SOR8、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHSO2R8、NR8SO2R8、NR8CO2R8、NHCOR8、NR8COR8、NR6CONR6R7、NR6SO2NR6R7、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四个基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C3-C7环烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR5(其中n为0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R5；X和B相互邻位连接至所述芳基环或杂芳基环上，Y为键、O、S(O)n(其中n为0、1或2)、NR3或CR1R2；R1和R2独立表示氢原子、卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四个基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C3-C7环烷基、NR3R4、OR3、S(O)nR5(其中n为0、1或2)；或者R1和R2一起可形成3-8元环，所述环任选含有选自O、S、NR11中的一个或多个原子，并且其本身任选被一个或多个C1-C3烷基或卤素取代；R3和R4独立表示氢或C1-6烷基；R5为C1-6烷基或C3-C7环烷基，所述烷基或环烷基任选被一个或多个卤原子取代，R6和R7独立表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，所述烷基或环烷基任选被一个或多个卤原子取代，R8表示芳基、杂芳基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两个基团可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR5(其中n为0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R5；R9和R10独立表示芳基或杂芳基、氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两个基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR5(其中n为0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；或者R9和R10与连接它们的氮原子一起可形成3-8元饱和杂环，所述杂环任选含有选自O、S(O)n(其中n为0、1或2)、NR11中的一个或多个原子，并且其本身任选被C1-C3烷基或卤素取代；以及R11表示氢原子、C1-6烷基、C3-C7环烷基、SO2R5或COC1-C4烷基，条件是·当Y为O，A为苯基时，则B不为芳基或含有一个或多个氮原子的六元芳族杂环或者含有一个或多个O、N、S原子的6，6或6，5稠合双环；以及·当Y为O，B为苯基或含有一个或多个O、N、S原子的6，6或6，5稠合双环时，则A不是芳基。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中A为苯基或含有一个或多个氮原子的六元芳族杂环，所述苯基或六元芳族杂环在所述酸的对位被卤素、三氟甲基、氰基、氨基或C1-3烷基取代。3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中A为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基在所述酸的对位被卤素、三氟甲基、氰基、氨基或C1-3烷基取代。4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中X为CH2CH2、CH2S、CH2NH、CH2NMe、CH2O、CH2、CH＝CH或CHCH3O。5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中X为CH2CH2、CH2S、CH2NH、CH2NMe、CH2或CH＝CH。6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中B为苯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基或吲哚基，每个基团任选地如权利要求1取代。7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，所述化合物选自(4-氯-2-异唑-5-基苯氧基)乙酸，N-(5-氯联苯-2-基)甘氨酸，3-(5-氯联苯-2-基)丙酸，(2E)-3-(5-氯联苯-2-基)丙烯酸，N-(5-氯联苯-2-基)-N-甲基甘氨酸，(5-氯联苯-2-基)乙酸，{[5-氯-4′-(乙硫基)联苯-2-基]硫基}乙酸，[5-氯-4′-(乙磺酰基)-2′-甲基联苯-2-基]乙酸，N-[4′-(乙磺酰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]甘氨酸，3-[4′-(乙磺酰基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，({2-[4-(乙磺酰基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸，[2-(2-氰基-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-氯-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2，5-二氯-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(5-乙酰基-2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[(5-氯-3′-氰基联苯-2-基)硫基]乙酸，(2S)-2-[2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[4-(三氟甲基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[2-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[2-{1-[(二甲氨基)磺酰基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，N-[4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸，N-[4-氯-2-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸，({2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸，{[2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸，(2S)-2-({2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)丙酸，{[6-氨基-2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸，N-{4-氯-2-[5-(甲磺酰基)-1H-吲哚-1-基]苯基}甘氨酸，3-[4′-(甲磺酰基)-3′，5-双(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-(5-氯-3′-氰基联苯-2-基)丙酸，3-[2′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)联苯-2-基]丙酸，3-[3′-氟-4′-(吡咯烷-1-基羰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-[2′-氯-4′-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-[4′-(乙磺酰基)-3′，5-双(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-[3′-氰基-5′-氟-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-[3′-氰基-5-(三氟甲基)联苯-2-基]丙酸，3-[5-氯-3′-氟-4′-(苯基磺酰基)联苯-2-基]丙酸，和3-[5-氯-4′-(吡啶-2-基磺酰基)联苯-2-基]丙酸。8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其用于治疗。9.治疗由前列腺素D2介导的疾病的方法，包含对患者给药治疗有效量的权利要求1至7所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。10.治疗患有呼吸系统疾病，例如哮喘和鼻炎的患者或者面临呼吸系统疾病，例如哮喘和鼻炎的患者的方法，包含对患者给药治疗有效量的权利要求1至7所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。全文摘要本发明涉及取代的酸，它们是可用于治疗哮喘的药物化合物；含有它们的药物组合物；和它们的制备方法。文档编号C07D213/73GK101035774SQ200580034029公开日2007年9月12日申请日期2005年10月3日优先权日2004年10月5日发明者罗杰·V·邦纳特,蒂莫西·J·卢克,加里·佩劳杜,斯蒂芬·索姆申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司