专利名称：用于制备前列腺素衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备前列腺素衍生物的方法，所述前列腺素衍生 物适用于多种疾病或症状的治疗，或作为用于制造治疗活性化合物的 中间体。
背景技术：
前列腺素具有由下式所示的前列腺烷酸结构:
謹
<formula>formula see original document page 6</formula>)
且有许多前列腺素具有多种治疗效果。
科里(Corey)法是用于前列腺素合成的常规的、众所周知的且具
有代表性的方法。
科里法包括如下步骤，其中a，(3-不饱和酮内酯(ketolactone) (III)
由科里内酯(I)经科里醛(II)得到。<formula>formula see original document page 6</formula>
其中Ar为芳基。
也就是说，科里内酯(I)被氧化制得科里醛(II)，然后与由2-烷酰基 膦酸二甲酯与氩化钠反应制得的阴离子(烯醇化物)反应，制得a，卩-
不々包和酮(in)。
特别是，在合成co链上具有卣素原子的前列腺素化合物的过程中， 当将(0链引入醛中时，很难保证将该方法用于工业用途的足够的收率。 co链上具有卣素原子的前列腺素化合物具有治疗效果，其合成方法已 经被研究过(美国专利U.S. 6,583,174、 5,284,858和5,739,161 ，这些 文献的内容在此引入作为参考)。
以前，铜歸醇化物和铊烯醇化物被尝试用于将以卣素原子取代的 co链以高产率引入前列腺素结构中。然而，使用铜烯醇化物的尝试未 能得到足够的产率。尽管使用铊烯醇化物的尝试能够显著提高产率， 由于铊本身的毒性及铊化合物的高成本，铊烯醇化物并不适合用于工 业方法。
其后，通过在碱如氢化钠的存在下和锌化合物反应使提高产率成 为可能(美国专利U.S. 5,529,529和5,468,880，这些文献的内容在此 引入作为参考)。该方法在从膦酸酯和所述碱制备烯醇化物后需要金 属与锌置换，使得操作步骤的繁瑣和复杂性没能得到解决。另外，由 于以湿气污染反应体系使产率降低，反应溶剂的脱水和锌化合物的干 燥是强制性的。此外，作为工业方法时，问题仍然存在，例如，产生 含有锌离子的废液。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于制备前列腺素衍生物，尤其是 co链上具有一个或多个卣素原子的那些前列腺素衍生物的简单、高效 且可工业应用的方法。
因此，本发明提供用于制备式(A)的前列腺素衍生物的方法
<formula>formula see original document page 8</formula> (A)
其中，A!为氢原子或对羟基的保护基；
Y为-OA2，其中A2为氢或对羟基的保护基；
W为-RrQ,其中&为饱和的或不饱和的二价低级或中级 (medium)脂肪族烃残基，所述脂肪族烃残基为未取代的或被卤素、 低级烷基、羟基、氧代基(oxo)、芳基或杂环基取代，且脂肪族烃中 至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫取代，q为_ch3、 -coch3、 -oh、
-COOH或其官能衍生物；或
Y和W可以两者一起形成由下式所表示的基团
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Rr为二价饱和的或不饱和的低级或中级脂肪族烃残基；
R3为饱和的或不饱和的低级至中级未取代的或被低级烷氧基、低 级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基 或杂环基氧基取代的脂肪族烃残基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基； 芳基；芳氧基；杂环基；杂环基氧基；
Xj和X2为氢、低级烷基或卣素；和
Z为=CH-或-CH=CH-，
条件是-OAi和Q可一起形成
<formula>formula see original document page 8</formula>
其包含由式(1 )所代表的醛:
其中Y、 W和A!具有如上述相同的含义；
B为单键或-CH2-， 与由式(2)所代表的2-氧代烷基膦酸酯
<formula>formula see original document page 9</formula>
其中X" X2和R3具有如上述相同的含义；和 R2为低级烷基；
在反应溶剂中在石威性氢氧化物(alkali hydroxide)作为唯一碱存在下 反应。
在本发明的另一方面，本发明提供新的前列腺素衍生物，包括
7-[(lR,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃 氧基)环戊基]庚酸。
7-[(lR，2R,3R,5S)-2-(4，4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃 氧基)环戊基]庚酸苄酯。
7-[(lR，3R,6R，7R)-3-(l，l-二氟戊基)-3-羟基-2-氧杂双环[4.3.0]壬國8-酰(on) -7-基]庚酸千酯。
7-[(lR，2S，3R,5S)-2-(叔丁基二曱基甲硅氧基甲基)-5-羟基-3-(2-四 氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯。
7-[(lR,2S，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(叔丁基二曱基甲硅氧基曱 基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸甲酯。这些化合物对于生产具有 治疗效果的前列腺素衍生物是有益的。
具体实施例方式
在上述结构式中，R" Rr和R3中的术语"不饱和的"是指作为在 主链和/或侧链的碳原子之间的键，包含单独地、分开地或相邻地存在
<formula>formula see original document page 9</formula>(1)
的至少一个或多个双键和/或三键。按照常规的命名法，两个相邻位置 之间的不饱和键通过指示所述两个位置的较小的数值来表示，而两个 不相邻位置之间的不饱和键通过指示两个位置的数字来表示。
术语"低级至中级脂肪族烃"是指对于&具有l-14个碳原子(对于 侧链，优选1-3个碳原子)且优选1-10个、尤其是6-10个碳原子的直 链或支链的烃；对于Rr具有1-10个、尤其是1-6个碳原子的直链或 支链烃；且对于R3，具有1-10个、尤其是1-8个碳原子的直链或支 链烃。
术语"卣素"包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，术语"低级"包括具有l-6个碳原子的基团。 术语"低级烷基"包含具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，
例如，曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
戊基和己基。
术语"低级烷氧基，，是指低级烷基-O-,其中低级烷基具有如上相同 的含义。
术语"低级烷酰氧基"是指由式RCO-O-(在这里，RCO-是通过氧 化低级烷基(例如上面所述的那些)所形成的酰基，例如乙酰基)表 示的基团。
术语"环(低级)烷基"包含通过低级烷基(例如上面所述的那些) 的环化作用形成的环基，含有三个或更多个碳原子，例如，环丙基、 环丁基、环戊基和环己基。
术语"环(低级)烷氧基，，是指环(低级)烷基-O-,其中环(低级)烷基具 有如上述相同的含义。
术语"芳基"包含可能未取代的或非取代的芳烃环基，优选单环， 例如苯基、曱苯基和二曱苯基可以给出作为实例。取代基包括卣素和 卣代低级烷基(在这里，卣素和低级烷基具有上述的含义)。
术语"芳氧基"是指由式ArO-(在这里，Ar为芳基，例如上述的 那些)表示的基团。
术语"杂环基，，可以包括单环至三环，优选单环的杂环基，所述杂 环基具有5-14元环、优选5-10元环，具有任选取代的碳原子和1-4 个、优选l-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的1种或2种类型的杂 原子。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、哺唑基、异喝唑 基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、
哒。秦基、嘧啶基、吡。秦基、2-p比咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪 唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌唤基、吗啉代、吲哚基、 苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噪呤基、喹唑啉基、呻唑基、吖啶 基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。 在这种情况下取代基的实例包括卣素和面代的低级烷基，其中卤素和 低级烷基如上所述。
术语"杂环基氧基"是指由式HcO-表示的基团，其中Hc是如上 所述的杂环基。
用于Q的术语"官能衍生物"包括盐，优选药学上可接受的盐、醚、 酯和酰胺。
作为适合的"药学上可接受的盐"，可以给出的包括常规使用的无 毒盐，与无机碱形成的盐，例如碱金属盐(钠盐和钾盐等)、碱土金属 盐(钙盐、镁盐等)、铵盐，与有机碱形成的盐，例如胺盐(例如，甲胺 盐、二曱胺盐、环己胺盐、千胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、 二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟曱基氨基)乙烷盐、单甲基-单乙醇胺 盐、普鲁卡因盐、咖啡因盐等)、碱性氨基酸盐(例如，精氨酸盐和赖 氨酸盐)、四烷基铵盐等。这些盐可以通过，例如由相应的酸和碱通过 常规反应或盐交换来制备。
作为醚的实例，可以采用烷基醚，例如，低级烷基醚，如曱基醚、 乙基醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、仲丁基醚、叔丁基 醚、戊基醚和l-环丙基乙基醚，中级或高级烷基醚，如辛基醚、二乙 基己基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚，不饱和醚，如油基醚和亚麻基醚 (linolenyl ether),低级链烯基醚，如乙烯基醚和烯丙基醚，低级链炔 基醚，如乙炔基醚和丙炔基醚，羟基(低级)烷基醚，如羟乙基醚和幾 基异丙基醚，低级烷氧基(低级)烷基醚，如曱氧基甲基醚和1-甲氧基 乙基醚，以及，例如任选取代的芳基醚，如苯基醚、曱苯磺酰基醚、 叔丁基苯基醚、水杨基醚、3, 4-二曱氧基苯基醚和苯甲酰胺基苯基醚， 和芳基(低级)烷基醚，如苄基醚、三苯曱基醚和二苯甲基醚。
作为酯，可采用的脂族酯包括低级烷基酯，如甲酯、乙酯、丙酯、 异丙酯、丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯、戊酯和l-环丙基乙酯，低 级链烯基酯，如乙烯基酯和烯丙基酯，低级链炔基酯，如乙炔基酯和
丙炔基酯，羟基(低级)烷基酯，如羟乙基酯，低级烷氧基(低级)烷基酯，
如甲氧基曱基酯和l-曱氧基乙基酯；和例如任选的取代芳基酯，如苯 酯、曱苯酯、叔丁基苯酯、水杨基酯、3, 4-二曱氧基苯酯和苯曱酰胺
基苯酯，和芳基(低级)烷基酯，如千酯、三苯甲酯和二苯曱酯。
Q的酰胺是指由式-CONR，R"表示的基团，其中R，和R"分别为 氢、低级烷基、芳基、烷基磺酰或芳基磺酰、低级链烯基和低级链炔 基，以及例如低级烷基酰胺，如甲基酰胺、乙基酰胺、二曱基酰胺和 二乙基酰胺，芳基酰胺，如苯胺和N-某酰基甲苯胺，烷基磺酰胺或芳 基磺酰胺，如曱磺酰胺、乙磺酰胺和曱苯磺酰胺等。
优选的Q的实例是-COOH 、其药学上可接受的盐、酯和酰胺。
优选的B的实例是单键，且优选的Z实例是-CH-。
优选的&的实例是具有l-10个碳原子的烃，特别是具有6-10个 碳原子的烃。此外，脂肪族烃中的至少一个碳原子可任选地被氧、氮 或辟b所取j戈。
Ri的实例包括，例如，下列基团
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-，
-CH2-OC-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-0-CH2-，
-CH2-CH=CH-CH2-0-CH2-,
-CH2-CeC-CH2-0-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-，
-CH2-CeC-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-，
-CH2-CeC-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，和 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
优选的R3是具有1-10个，更优选1-8个碳原子的未取代的烃。
对于Xi和X2，优选它们中的至少一个为卣素的情况，特别优选 它们两个都为卣素、尤其是氟的情况。
Aj和A2的实例可包括对羟基形成保护基的那些全部的基团，对 羟基的保护基是指为了避免不需要的化学反应，使羟基对特定的反应 失去活性而引入的官能团，且只要其能够满足该目的，对其并没有特 别的限定。例如，可以采用曱基、甲氧基曱基、乙基、1-乙氧基乙基、 节基、取代的卡基、烯丙基、叔吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三 乙基曱硅烷基、三异丙基曱硅烷基、二苯基甲基曱硅烷基、曱酰基、 乙酰基、取代的乙酰基、苯曱酰基、取代的苯甲酰基、曱氧基羰基、 苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基等。
依照本发明， 一种用于制备前列腺素衍生物，特别是由式(A) 所表示的在co链上具有一个或多个卣素原子的前列腺素衍生物的制备 方法，所述由式(A)所表示的前列腺素衍生物通过醛(1 )和2-氧代 烷基膦酸酯(2)在碱性氬氧化物作为唯一碱存在下的反应体系中反 应而得到。
在一优选的实施方式中，由式(B)
所表示的前列腺素衍生物可使用由式(3)所表示的醛来制备:<formula>formula see original document page 13</formula>
其中，A" A2、 B、 Rp Q、X2和Z具有如上所述相同的含义。 在优选的实施方式中，由式(C)
0
所表示的前列腺素衍生物可使用由式(4)所表示的醛来制备:
其中，A!、 B、 R3、 X" X2和Z具有如上所述相同的含义。
通过在反应体系中使用碱性氢氧化物作为唯一的石咸来实施该反 应，可以通过简单的步骤以高产率得到目标产物前列腺素衍生物。不 需使用象锌化合物的重金属反应物。另一方面，例如当单独使用碱如 碱金属氢氧化物时，特别是，在co链上具有卤素原子的前列腺素衍生 物不能有效地获得。
依照本发明，石咸性氢氧化物可以是任何由式M-OH或M(OH)2所 表示的那些；其中M为碱金属或碱土金属。更详细地，可以采用氢氧 化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡等，且 优选地可使用氢氧化锂。
碱性氢氧化物的用量优选相对于由式(2)所示的2-氧代烷基膦 酸酯在0.9-1当量范围内。另外，在反应中2-氧代烷基膦酸酯(2)的 用量优选相对于由式(1 )所示的醛在1-3当量范围内，且尤其是在 1.1-2当量范围内。
反应溶剂没有特别的限定，例如，优选醚如乙醚，二甲氧基乙烷, 叔丁基曱醚，二异丙醚，四氢呋喃和二氧杂环己烷，芳香族化合物如
—CH0
(4)
苯和甲苯，以及卣代烃如二氯乙烷，特别优选醚。
反应中反应溶剂的用量相对于lg的醛(1)可以是l-100ml，且 特别是10画50ml。
反应温度可以是0-100。C,且特别是20-80。C。
反应时间可以是1-100小时，特别是当X,和X2中的至少一个为 卣素，尤其是氟时可以是10-50小时，特别地，当X,和X2不同于卤 素时在1-5小时范围内。
依照本发明，反应体系可以包含水。加入到反应中的水的量相对 于反应溶剂可以是0.5-10%，且特别是1-4%。 实施例
本发明将通过下面的实施例作更详细的说明，作为实施例仅仅是 解释性的而并非意欲限制本发明的范围。 (实施例la)
(MeO)C v "' AcO COOMe 0 0 1 , "^^^,-、《COOMe ---------------- < 1 f
LiOH-H20 / f-BuOMe / H20 (3%v/v) V^v;^^X^/^/'
回流(约53°C)/49小时 THpo o 3 901%
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(50.50g, 195.6mmol)的 叔丁基甲醚(750ml)溶液中加入单水合氢氧化锂(7.94g, 189mmol), 混合物在室温下搅拌1小时。往其中加入7-[(lR,2R，3R，5S)-5-乙酰氧 基-2-甲酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(1) (52.00g， 130.5mmol)的叔丁基甲醚(150ml)溶液和水(27ml)，并将混合物加热 回流大约49小时(内部温度大约53°C )。冷却至室温后，加入水(300ml) 并搅拌混合物，使其静置，然后分为两层。水层用乙酸乙酯(200ml) 萃取两次。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(300ml)洗涤两次，并 用无水疏酸镁(50g)干燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色 谙(Fuji SilysiaBW-300: 1805g;乙酸乙酉旨己烷=1 : 4)提纯。含有杂质的 级分用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300: 580g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)再 次提纯，得到浅黄色油状的7國[(lR，2R，3R，5S)-5画乙酰氧基-2-((E)-4，4誦 二氟-3-氧代-l-辛烯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸甲酯(i) (62.38g; 117.6mmol;产率90.1%)。
'H-NMR (200MHz， CDC13): 5 (ppm): 7.10 (0.5H, dd， J=15.7， 7.0Hz)，
7.05 (0.5H， dd， J=15.7， 7.4Hz), 6.67 (0.5H， d, J=15.7Hz), 6.62 (0.5H, d， J=15.7Hz)， 5.19-5.08 (1H， m)， 4.61-4.46 (1H, m)， 4.18-3.93 (1H, m)， 3.88-3.62 (1H, m)， 3.66 (3H, s), 3.51-3.31 (1H, m)， 2.87-2.36 (2H, m), 2.29 (2H， t, J=7.4 Hz), 2.15-1.11 (24H， m)， 2.07 (3H， s)， 0.92 (3H, t, J=6.9Hz) (实施例lb)
<formula>formula see original document page 16</formula>
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(0.243g，941mmo1)的 叔丁基曱醚(4ml)溶液中加入单水合氢氧化锂(38.2mg， 910mmol), 混合物在室温下搅拌1小时。往其中加入7-[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧 基-2-曱酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(1) (0.250g， 627mmol)的叔丁基曱醚(3ml)溶液，并将混合溶液加热回流大约42 小时。冷却至室温后，将反应混合物加入水中，并用叔丁基曱醚萃取 两次。将有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠水和饱和氯化钠水溶液洗 涤，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色 谱(Fuji Silysia FL-60D : 100g;乙酸乙酯己烷=1 : 3)提纯，得到 7画[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4,4-二氟-3-氧代-l-辛烯基)-3-(2誦 四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(2)(0.173g; 326mmol;产率52.0%)。 (对比例1)
<formula>formula see original document page 16</formula>
THP0 - 回流/48小时 THP0 6 3 21 3%
往(3,3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.05lg, 4.070mmo1)的 无水叔丁基甲醚(1.6ml)溶液中加入氢化锂(30.3mg， 3，81mmo1)，混 合物在室温下搅拌约6小时。往其中加入7-[(lR,2R，3R，5S)-5-乙酰氧 基-2-曱酰基-3-(2-四氩吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(1) (0.903g, 2.27mmol)的无水叔丁基甲醚(3ml)溶液，并将混合溶液加热回流大 约48小时。冷却至室温后，将水加入溶液中并搅拌混合物，使其静
16
置，然后分为两层。水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，依次
用3%氯化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干 燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色谱(Fuji SilysiaBW-300SP : 36g/15g/18g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提纯3次，得到7-[(lR,2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4，4-二氟-3-氧代-l-辛烯基)-3-0四氬吡喃氧基)环戊 基]庚酸甲酯(2) (0.257g; 0.484mmol;产率21.3%)。 (实施例2a)
<formula>formula see original document page 17</formula>THP0 2 回流/48小时 …'_ u 3 598%
往(3，3画二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.050g， 4.066mmo1)的 四氢呋喃(16ml)溶液中加入单水合氢氧化锂(0.161g, 3.84mmo1)，混 合物在室温下搅拌约1.2小时。往其中加入7-[(lR,2R,3R，5S)-5-乙酰氧 基-2-甲酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸甲酯(1) (0.903g， 2.27mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液和水(0.57ml)，并将混合溶液加热回 流大约48小时。冷却至室温后，在减压下从溶液中蒸发大约一半的 溶剂。将乙酸乙酯和水加入溶液中并将溶液搅拌，使其静置，然后分 为两层。水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，依次用3%氯化 钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在减压 下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300SP: 27g;乙酸 乙酯己烷=1 : 4)提纯。含有杂质的级分用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300SP: 6g;乙酸乙酉旨己烷=1 : 4)再次提纯，得到 7-[(lR,2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4，4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸甲酯(i) (0.719g; 1.35mmol;产率 59.8%)。 (实施例2b)
<formula>formula see original document page 17</formula>往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.110g, 4.299mmol)的四氢呋喃(17ml)溶液中加入单水合氩氧化锂(0.171g, 4.08mmol)，混 合物在室温下搅拌约1.2小时。往其中加入7-[(lR,2R,3R，5S)-5-乙酰氧 基-2-曱酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(1) (0.971g, 2.44mmol)的四氬呋喃(3ml)溶液和水(0.32ml)，并将混合溶液加热回 流大约48小时。冷却至室温后，溶液在减压下浓缩。将乙酸乙酯和 水加入剩余物中并将溶液搅拌，使其静置，然后分为两层。水层用乙 酸乙酯萃取两次。将有机层合并，依次用3%氯化钠水溶液和饱和氯 化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩之后，剩余 物用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300SP : 38g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提 纯，得到7-[(lR，2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4,4-二氟-3画氧代-l-辛烯 基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(2) (0.722g; 1.36mmol;产 率55.8%)。 (实施例2c)
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.110g， 4.299mmo1)的 四氢呋喃(17ml)溶液中加入单水合氢氧化锂(0,171g，4.08mmo1)，混 合物在室温下搅拌约1.2小时。往其中加入7-[(lR，2R,3R,5S)曙5-乙酰氧 基-2-甲酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(i) (0.962g, 2.41mmol)的四氬呋喃(3ml)溶液，并将混合溶液加热回流大约48 小时。冷却至室温后，溶液在减压下浓缩。将乙酸乙酯和水加入剩余 物中并搅拌，然后，使混合物静置并分为两层。水层用乙酸乙酯萃取 两次。将有机层合并，依次用3%氯化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液 洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱 色谱(Fuji Silysia BW-300SP : 38g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提纯，得到 7-[(111,211,311,58)-5-乙酰氧基-2-((￡)-4，4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(i) (0.517g; 0.973mmol;产率 40.4%)。 (对比例2)
回流/48小时
<image>image see original document page 19</image>2 回流/4小时 0 2 痕量
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(0.453g, 1.75mmo1)的 无水THF (7ml)溶液中加入氢化钠(60%的矿物油中的分散体，70mg, 1.75mmo1),并在室温下搅拌15分钟。往其中加入7-[(lR，2R,3R，5S)-5-乙酰氧基-2-曱酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(2) (0.175g， 439mmol)的无水THF ( 3ml)溶液，并将混合溶液加热回流大约4小 时。只得到痕量的目标产物(2)。 (实施例3 )
<image>image see original document page 19</image>THPd 2 回流/48小时 ，d 0 s 5s抓
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(丄)(1.052g， 4.074mmol)的 1，4-二氧杂环己烷(16ml )溶液中加入单水合氬氧化锂(0.160g, 3.81mmo1), 并在室温下搅拌约 1.2 小时。往其中加入 7-[(lR，2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基] 庚酸曱酯(2) (0.902g, 2.26mmol)的1，4-二氧杂环己烷(3ml)溶液和 水(0.57ml)，并将混合溶液加热回流大约48小时。冷却至室温后，在 减压下蒸发大约一半的溶剂。将乙酸乙酯和水加入剩余物并将溶液搅 拌，使其静置，然后分为两层。水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层 合并，依次用3%氯化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无 水硫酸镁干燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色谱(FujiSilysia BW-300SP: 36g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提纯。含有杂质的级分用硅胶柱 色i普(Fuji SilysiaBW-300SP: 6g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)再次提纯，得到 7-[(111,211,311，58)-5-乙酰氧基-2-((6)-4,4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(i) (0.671g; 1.26mmol;产率 55.9%)。 (实施例4a)<formula>formula see original document page 20</formula>
往(3,3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.109g, 4.295mmo1)的 叔丁基曱醚(17ml)溶液中加入氢氧化钠(0.164g, 4.10mmo1),混合物 在室温下搅拌约1.2小时。往其中加入7-[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2画 曱酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(2) (0.955g, 2.40mmo1) 的^又丁基甲醚(3ml)溶液和水(0.32ml),并将混合溶液加热回流大约 48小时。冷却至室温后，将水(5.6ml)加入溶液并将溶液搅拌，然后， 使其静置并分为两层。水层用乙酸乙酯(4ml)萃取两次。将有机层合并， 依次用3。/。氯化钠水溶液(6ml)和饱和氯化钠水溶液(6ml)洗涤，然后用 无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色镨(Fuji Silysia BW画300SP: 33g;乙酸乙酉旨己烷=1 : 4)提纯，得到 7國[(111,211，311，58)-5-乙酰氧基-2-((￡)-4,4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(i) (1.079g; 2.033mmol;产率 84.8%)。 (实施例4b)
<formula>formula see original document page 20</formula>
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(丄)(U13g， 4.31mmol)的 叔丁基甲醚(17ml)溶液中加入氢氧化钾(0.225g, 4.00mmol),混合物 在室温下搅拌约1.2小时。往其中加入7-[(lR,2R,3R，5S)-5-乙酰氧基-2-曱酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(2) (0.965g, 2.42mmol) 的叔丁基曱醚(3ml)溶液和水(0.32ml)。将混合溶液加热回流大约48 小时。冷却至室温后，将水(5.6ml)加入溶液并将混合物搅拌，使其静 置，然后分为两层。水层用乙酸乙酯(4ml)萃取两次。将有机层合并， 依次用3Q/。氯化钠水溶液(6ml)和饱和氯化钠水溶液(6ml)洗涤，然后用 无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW画300SP: 33g;乙酸乙酉旨己烷=1 : 4)提纯，得到
7-[(111，211，311,58)-5-乙酰氧基-2-((￡)-4,4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(i) (1.035g; l.950mmol;产率 80.6%)。 (实施例5a)
<formula>formula see original document page 21</formula>
往(3，3-二氟-5S-曱基-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(4)(74.7g， 274mmo1) 的叔丁基甲醚(1120ml)溶液中加入单水合氩氧化锂(11.5g， 273mmo1), 混合物在室温下搅拌1小时。往其中加入7-[(lR，2R，3R，5S)-5-乙酰氧 基-2-曱酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(1) (64.02g， 160.6mmol)的叔丁基曱醚(278ml)溶液和水(21.7ml)，并将混合溶液 加热回流大约31小时(内部温度大约53。C)。冷却至室温后，往溶 液中加入水(351ml)并搅拌混合物，使其静置，然后分为两层。水层用 乙酸乙酯(234ml)萃取两次。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液 (351ml)洗涤两次，并用无水硫酸镁(55g)干燥。在减压下浓缩之后， 剩余物用硅胶柱色语(Fuji Silysia BW-300: 2110g;乙酸乙酯己烷=1 : 4 至l:2)提纯。含有杂质的级分用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW國300: 850g; 乙酸乙酯己烷=1 : 4至1: 2)再次提纯，得到浅黄色油状的 7-[(lR,2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4,4-二氟-6S-曱基-3-氧代-l-辛烯 基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(5)(75.03g; 137.8mmol;产 率85.8%)。
'H-NMR (200 MHz, CDC13): S (ppm): 7.10 (0.5H, dd, J=15.6， 6.5Hz), 7.05 (0.5H, dd, J=15.6, 7.0Hz), 6.68 (0.5H, d， J=15.6Hz), 6.63 (0.5H, d， J=15.6Hz), 5.19-5.09 (1H, m), 4.61-4.46 (1H, m)， 4.19-3.93 (1H， m), 3.88-3.60 (1H， m)， 3.66 (3H, s)， 3.50-3.31 (1H, m)， 2.87-2.36 (2H， m)， 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.15-1.03 (23H, m), 2.07 (3H, s)， 0.97 (3H, t， J=6.4Hz)， 0.88 (3H， t， J =7.3Hz) (实施例5b)<formula>formula see original document page 22</formula>2 回流/48小时 Z 74.4%
往(3，3-二氟國2-氧代-3-苯丙基)膦酸二曱酯(g)(0.262g， 0.942mmo1) 的叔丁基甲醚(7ml)溶液中加入单水合氢氧化锂(38.2mg， 0.910mmo1), 混合物在室温下搅拌1小时。往其中加入7-[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧 基-2-甲酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(1) (0.250g, 0.627mmol)的叔丁基甲醚(3ml)溶液和水(0.3ml),并将混合溶液加热 回流大约48小时。冷却至室温后，将反应混合物加入水中，并用#又 丁基曱醚萃取两次。将有机层合并，依次用水、饱和碳酸氢钠水和饱 和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩之后， 剩余物用硅胶柱色谱(Merck Art. 9385: 200g;乙酸乙酉旨己烷=2:3)提 纯。含有杂质的级分用硅胶柱色镨(Merck Art. 9385: 120g;乙酸乙酯 己烷=2:3)再次提纯，得到无色油状的7-[(lR,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基 -2-((￡)-4，4-二氟_3-氧代-4-苯基-1-丁烯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基] 庚酸甲酯(2) (0.257g; 0.467mmol;产率74.4%)。 !H画NMR (200MHz, CDC13): S (ppm): 7.60-7.50 (2H， m), 7.50-7.38 (3H， m)， 7.10 (0.5H, dd， J=16.7, 8.5Hz)， 7.02 (0.5H， dd， J=16.7， 9.5Hz)， 6.66 (0.5H, d, J=16.7Hz), 6.59 (0.5H, d, J=16.7Hz), 5,17-5.05 (1H, m), 4.55-4.48 (0.5H, m)， 4.40-4.30 (0.5H， m), 4.16-3.67 (1H, m), 3.66 (3H， s)， 3.58-3.13 (2H, m), 2.84-2.35 (2H, m), 2.29 (2H, t， J=7.5Hz)， 2.06 (3H, s)， 1.93-1.02 (17H， m) (实施例5c)
<formula>formula see original document page 22</formula>S 回流/24小时
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.816g, 7.033mmo1) 的叔丁基甲醚(16ml)溶液中加入单水合氩氧化锂(0.271g， 6.46mmo1)， 混合物在室温下搅拌2.25小时。往其中加入0)-7-[(111,211，311,58)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]-5-庚酸曱酯(&)
(1.554g, 3.920mmol)的叔丁基甲醚(4.7ml)溶液和水(0.75ml),并将混 合溶液加热回流大约24小时。冷却至室温后，将水加入溶液中并搅 拌混合物，使其静置，然后分为两层。水层用乙酸乙酯萃取两次，将 有机层合并，依次用3%氯化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然 后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300SP: 47g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提纯，得到浅黄色油状的 (Z)-7-[(lR，2R，3R, 5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4,4-二氟-3-氧代-l-辛烯 基)-3-(2-四氬吡喃氧基)环戊基]-5-庚酸曱酯(2) (1.787g; 3.380mmol; 产率86.2%)。
'H曙NMR (200MHz, CDC13): 5 (ppm): 7.11 (0.5H, dd, J=15.7， 7.6Hz)， 7.08 (0.5H, dd， J=15.7， 6.9Hz)， 6.68 (0.5H， d， J=15.7Hz)， 6.63 (0.5H, d， J=15.7Hz)， 5.45-5.21 (2H, m), 5.15-5.05 (1H， m), 4.62-4.44 (1H, m)， 4.19-3.96 (1H, m), 3.88-3.62 (1H, m), 3.66 (3H, s)， 3.52-3.32 (1H， m)， 2.92-2.36 (2H， m)， 2.29 (2H， t， J=7.3 Hz)， 2.23-1.22 (22H， m)， 2.07 (3H， s), 0.92 (3H, t， J=6.9 Hz)
(实施例6)
往(3,3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(0.378g, 1.5Ommo1) 的叔丁基曱醚(5ml)溶液中加入单水合氢氧化锂(60.8mg， 1.45mmo1)， 混合物在室温下搅拌 1 小时。往其中力。入水(0.15ml)和 (3aR,4R,5R，6aS)-2-氧代-5-苯基羰氧基六氢环戊二烯并(cyclopenta )[b] 呋喃_4-甲醛(辺)(0.274g，1.00mmo1)，并将混合溶液在室温下搅拌大 约3小时。将反应混合物加入水中并用叔丁基曱醚萃取两次。将有机 层合并，依次用水、饱和碳酸氢钠水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后 用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300: 100g;乙酸乙酉旨己烷=1 : 2)提纯，得到无色油状的 (3aR，4R，5R,6aS)-4- ((E)-4，4-二氟-3-氧代-l-辛烯基)-2-氧代-5-苯基羰 氧基六氩环戊二烯并[b]呋喃(ii) (0.201g; 0.495mmol;产率49.5%)。 'H國NMR (200MHz， CDC13): 5 (ppm): 8.03-7.95 (2H， m), 7.63-7.39 (3H，
m), 7.03 (1H， dd, J=15.8, 7.7Hz), 6.66 (1H, d， J=15.8Hz), 5.30-5.41 (IH, m), 5.20-5.06 (IH, m), 3.08-2.82 (3H, m)， 2.74-2.26 (3H, m)， 2.15-1.81 (2H, m)， 1.54-1.20 (4H， m), 0.89 (3H， t， J=7.0 Hz) (乂于比侈'J 6)
往(3,3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(0.969g， 3.75mmol) 的无水叔丁基曱醚(15ml)溶液中加入氢化锂(28.6mg， 3.60mmol),混 合物在室温下搅拌2小时。往其中加入(3aR,4R，5R，6aS)-2-氧代-5-苯 基羰氧基六氢环戊二烯并[b]呋喃-4-曱醛(M) (0.686g， 2.50mmol),并 将混合溶液在室温下搅拌大约6小时。将水加入溶液中并搅拌混合物， 使其静置，然后分为两层。水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并， 依次用3%氯化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸 镁干燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色谙(Fuji Silysia BW-300SP: 28g;乙酸乙酯己烷=1 : 2)4是纯，得到(3aR,4R，5R，6aS)-4-((E)-4，4-二氟-3-氧代-l-辛烯基)-2-氧代-5-苯基羰氧基六氩环戊二烯并 [b]呋喃(48.5mg; 0.119mmol;产率4.8%)。 (实施例7)
AcO (MeO)2C、、_/^\,'' Ac0
、CHC) LiOH-H20 / NBuOMe / H20 (3°/。v/v)
THPO THPO 5
2 室温/l小时 0 ^ 964%
往(2-氧代庚基)膦酸二曱酯(12) (0.178g， 0.801mmol)的叔丁基 甲醚(2ml)溶液中加入单水合氢氧化锂(32.5mg, 0.775mmol)，混合物 在室温下搅拌2小时。往其中加入7-[(lR，2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-曱 酰基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯U) (0.213g， 0.535mmol) 的叔丁基甲醚(2ml)溶液和水(0.12ml)，并将混合溶液在室温下搅拌 1小时。将反应混合物加入水中，并用叔丁基曱醚萃取两次。将有机 层合并，依次用饱和碳酸氢钠水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无
水硫酸镁干燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色谱(FujiSilysia BW-300: 100g;乙酸乙酯己烷=3 : 7)提纯，得到无色油状的 7-[(lR，2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-3-氧代-l-辛烯基)-3-(2-四氩吡喃 氧基)环戊基]庚酸曱酯(11) (0.255g; 0.516mmol;产率96.4%)。 'H画NMR (200MHz, CDC13): S (ppm): 6.71 (0.5H, dd， J=16， 7.5Hz), 6.68 (0.5H, dd， J=16, 7.5Hz), 6.22 (0.5H, d， J=16Hz), 6.20 (0.5H, d， J=16Hz)， 5.19-5.08 (1H， m), 4.61-4.52 (IH， m)， 4.15-3.95 (1H， m), 3.90-3.60 (IH， m), 3.66 (3H, s), 3.50-3.35 (IH， m), 2.75-2,35 (2H， m), 2.65 (2H, t, J二7.0Hz)， 2.29 (2H， t， J=7.5Hz)， 2.06 (3H， s)， 1.90-1.15 (23H, m), 0.90 (3H， t, J=7.5Hz) (实施例8)
<formula>formula see original document page 25</formula>LiOH-H20 / f隱BuOMe / H20(1%v/v) 室温/1小时
往(2-氧代庚基)膦酸二甲酯(12) (0.267g， 1.20mmol)的叔丁基 曱醚(5ml)溶液中加入单水合氬氧化锂(48.3mg， 1.15mmol),混合物 在室温下搅拌1小时。往其中加入水(0.05ml)和(3aR,4R,5R，6aS)画2画 氧代-5-苯基羰氧基六氢环戊二烯并[b]呋喃-4-曱醛(m) (0.274g, l.OOmmol)，并将混合溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入水 中并用叔丁基曱醚萃取两次。将有机层合并，依次用饱和碳酸氬钠水 和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩之 后，剩余物用硅胶柱色谱(Fuji SilysiaBW-300: 100g;乙酸乙酯己烷=2: 3)提纯，得到无色油状的(3&11,411,511，638)-4- ((￡)-3-氧代-1-辛烯基)-2-氧代-5-苯基羰氧基六氢环戊二烯并[b]呋喃(li) (0.339g; 0.915mmol; 产率91.5%)。
1H-NMR (200MHz, CDC13): 5 (ppm): 8.05-7.95 (2H, m)， 7.65-7.40 (3H， m), 6.73 (1H, dd， J =16, 7.5Hz)， 6.37 (1H， dd, J=16Hz), 5.42-5.28 (1H， m)， 5.19-5.06 (1H, m), 3.00-2.45 (5H， m)， 2.55 (2H， J=7.0Hz), 2.38-2.25 (1H, m)， 1.70-1.54 (2H, m)， 1.90-1.20 (4H， m)， 0.90 (3H， t， J=7.5Hz) (本发明方法的应用)
利用本发明的方法来制备具有治疗作用的化合物。<formula>formula see original document page 26</formula>
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(69.65g， 269.8mmol)的 ^又丁基甲醚(1046ml )溶液中加入单水合氢氧化锂(10.69g， 254.8mmol)， 混合物在室温下搅拌 1 小时。往其中加入 7画[(lR,2R,3R，5S)-5画乙酰氧基-2-曱酰基-3-(2-四氩吡喃氧基)环戊基] 庚酸曱酯(2) (59.72g, 149.9mmol)的叔丁基曱醚(233ml)溶液和水 (20.2ml),并将混合溶液加热回流大约41小时(内部温度大约54°C )。 冷却至室温后，将水(351ml)加入溶液中并搅拌混合物，使其静置，然 后分为两层。水层用乙酸乙酯(234ml)萃取两次。将有机层合并，依次 用3。/。氯化钠水溶液(351ml)和饱和氯化钠水溶液(351ml)洗涤，然后用 无水疏酸镁(55g)干燥。在减压下浓缩之后，剩余物用硅胶柱色语(Fuji Silysia BW-300SP : 2280;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提纯。含有杂质的级分 用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300: 582g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)再次提 纯，得到浅黄色油状7画[(lR,2R,3R，5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4，4-二氟-3-氧代-l-辛烯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(2) (71.02g; 133.8mmol;产率89.3%)。
<formula>formula see original document page 26</formula>往7-[(lR,2R，3R，5S)画5画乙酰氧基-2-((E)-4，4-二氟画3画氧代-l-辛烯 基)-3-(2-四氩吡喃氧基)环戊基]庚酸甲酯(2) (70.90g， 133.6mmol)的 乙酸乙酯(357ml)溶液中加入5。/。-4巴/碳(7.12g)，溶液在室温和环境压 力下氢化。将反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到无色油状的 7-[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-3-(2-四氢吡喃 氧基)环戊基]庚酸甲酯(71.02g; 133.3mmol;产率99.8%)。 <formula>formula see original document page 27</formula>
将7-[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3-(2-四 氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(li)(71.01g， 133.3mmol)的甲醇(284ml) 溶液冷却至大约-20。C，并往其中加入硼氢化钠(5.08g， 134mmo1)。搅 拌大约40分钟后，滴加醋酸(7.6ml， 133mmo1)，并将反应混合物在减 压下浓缩。剩余物用水(325ml)补充并用乙酸乙酯(228mL)萃取三次。 将有机层合并，用3 %氯化钠水溶液(325ml)和饱和氯化钠水溶液 (325ml)洗涤，并用无水硫酸镁(51g)干燥。将溶液在减压下浓缩得到无 色油状的7-[(1 R,2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(4，4-二氟-3-羟基辛基)-3-(2-四氪吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(ii) (70.64g; 132.1mmol;产率 99.1%)。
将7-[(lR,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-3-(2國四 氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(M) (70.62g， 132.1mmol)的乙醇溶液 在冰上冷却，并往其中滴加8N的氢氧化钠水溶液(132ml， 1056mmo1)。 在室温下搅拌大约3小时后，将反应混合物在减压下浓缩。剩余物用 水(280ml)和叔丁基甲醚(141ml)补充，并在冰上冷却。在滴加6N的盐 酸调节至pH 3-4后，将溶液用乙酸乙酯(280ml)萃取三次。将有机层 合并并依次用水(280ml)洗涤两次并用饱和氯化钠水溶液(336ml)洗 涤。用无水硫酸镁(50g)干燥后，将溶液在减压下浓缩得到白色固体的 粗7-[(lR,2R,3R，5S)-2-(4，4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃氧 基)环戊基]庚酸(12)。在下面的步骤中使用其总量而没有提纯。 !H-NMR (200MHz, CDC13): 5 (ppm): 4.71-4.58 (1H, m), 4.18-3.96 (2H, m), 3.96-3.60 (2H, m)， 3.60-3.42 (1H, m)， 2.35 (2H， t, J=7.5Hz), 2.13-1.17 (30H, m)， 0.93 (3H， t， J=7.1Hz)
<formula>formula see original document page 28</formula>往粗7-[(lR，2R，3R,5S)-2-(4，4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢 吡喃氧基)环戊基]庚酸(12) (132.1 mmol)的乙腈(315ml)溶液中加入 二异丙基乙胺(69.0ml， 369mmol)和千基溴(47.1ml， 369mmol),并将混 合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物在减压下浓缩，向剩余物 中加入乙酸乙酯(366ml)和水(280ml)并将混合物搅拌，使其静置，然 后分为两层。水层用乙酸乙酯(224mL)萃取两次。将有机层合并，用 1N盐酸(336ml)、饱和碳酸氢钠水(336ml)和饱和氯化钠水溶液(336ml) 洗涤。用无水硫酸镁(51g)干燥后，将溶液在减压下浓缩。浓缩剩余物 用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300: 2400g;乙酸乙酉旨己烷=1:2)提纯， 得到无色油状的7-[(lR,2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基 -3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸千酯(11) (74.44g; 130.9mmol;产 率99.1%)。
<formula>formula see original document page 28</formula>将草酰氯(57.0ml， 653mmol)的二氯曱烷(635ml)溶液在干冰-曱醇 浴中冷却。滴加二曱亚砜(92.7ml， 1306mmol)并将溶液搅拌30分钟。 滴力口 7-[(lR,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃 氧基)环戊基]庚酸节酯(Jl) (74.31g， 130.7mmol)的二氯曱烷(191ml) 溶液，并将混合物搅拌大约1.5小时。往混合物中滴加三乙胺(273ml， 1959mmol)并将反应混合物升温至0°C,往溶液中加入饱和氨水(605ml) 并搅拌混合物，使其静置，然后分为两层。水层用二氯曱烷(302mL) 萃取两次。将有机层合并，并依次用0.35N盐酸(302ml)、水(605ml)、
饱和^暖酸氢钠水(605ml)和饱和氯化钠水溶液(605ml)洗涤。用无水石克 酸镁(52g)干燥后，将溶液在减压下浓缩。将剩余物溶于适当量的乙酸 乙酯/己烷(l:10)混合溶剂中，将不溶物质过滤。滤液在减压下浓缩， 剩余物用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300: 2260g;乙酸乙酯己烷=1: 4) 提纯，得到浅黄色油状的7-[(lR,2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧 代-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸千酯(Jl)(71.44g; 126.5mmol;产 率96.8%)。
<formula>formula see original document page 29</formula>往7-[(lR,2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(2-四氢吡喃 氧基)环戊基]庚酸节酯(H) (70.49g, 124.8mmol)的乙腈(705ml)溶液 加入水(70.5ml)和85%的磷酸(70.5ml),并将混合物在大约20。C下搅 拌3小时。溶液用10%氯化钠水溶液(705ml)补充，并用乙酸乙酯 (276mL)萃取三次。将有机层合并，并依次用10%氯化钠水溶液 (360ml)、饱和碳酸氬钠水(360ml)和饱和氯化钠水溶液(360ml)洗涤。 溶液用无水硫酸镁(51g)千燥并在减压下浓缩。剩余物用硅胶柱色镨 (Fuji Silysia BW-300: 21 OOg;乙酸乙酯己烷=1: 4)提纯。含有杂质的级 分用硅胶柱色镨(Fuji Silysia BW-300: 1000g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)再 次提純，得到无色油状的7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1, l-二氟戊基)-2-羟基 -6-氧代八氢环戊二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸苄酯(2Q_) (52.64g; 109.5mmol;产率87.8%)。
!H誦NMR (200MHz, CDC13): 5 (ppm): 7.44-7.26 (5H, m)， 5.11 (2H， s), 4.27-4.04 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J=17.5， 7.1Hz), 2.35 (2H， t, J=7.4Hz), 2.24 (1H, dd, J=17.5, 11.4Hz), 2.13-1.74 (5H, m)， 1.74-1.21 (17H， m), 0.94 (3H， t, J=7.1Hz)
往7-[(2R，4aR，5R,7aR)-2-(l， l-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊 二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸卡酯(2S) (51.88g, 108.0mmol)的乙酸乙酉旨 (521ml)溶液中加入10%-把/碳(含水50% , 7.81g)，溶液在环境压力和 大约20。C下氩化。将反应混合物通过C盐过滤，并将滤液在减压下浓 缩。浓缩剩余物用硅胶柱色镨(Fuji Silysia FL-60D: 1156g;乙酸乙酯 己烷=1: 2)提纯得到白色固体(44.67g)。将该固体溶于乙酸乙酯，并滴 加己烷使化合物重结晶。重结晶进行两次，得到纯化的白色晶体 (36.42g)。将晶体溶于乙酸乙酯，并通过薄膜过滤器过滤。往滤液中 加入己烷使其重结晶。通过过滤回收晶体并真空干燥得到 7画[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(l，l-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并[b] 他喃-5-基]庚酸(2i) (35.30g; 90.41mmol;产率83.7%),其为可用 作药剂的化合物。 (起始原料的制备)
本发明中使用的醛(2)通过下面的方法来制备。
将(3aR，4S，5R，6aS)-4-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基曱基)-5-(2-四氢吡 喃氧基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-酉同(21) (96. 7g， 261mmol)的曱苯 溶液(600ml)冷却至-75°C。往其中滴加1.5M 二异丁基氢化铝(261ml， 392mmo1)，并将混合物在-78°C下搅拌大约2小时。往溶液中滴加甲 醇(69.0ml， 1703mmol)后，将溶液升温至室温。往其中加入饱和酒石酸 钾钠水溶液(800ml)和乙醚(400ml)并将混合物搅拌一'J、时，使其静置， 然后分为两层。水层用乙醚(400mL)萃取两次。将有机层合并，并用 饱和氯化钠水溶液(800ml)洗涤两次，然后用无水碌i^酸镁干燥。将溶液 在减压下浓缩得到略带黄色的油状的(3aR，4S,5R,6aS)-4-(叔丁基二甲 基曱硅烷氧基甲基)-5-(2-四氢吡喃氧基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-醇 (21) (97.8g,定量)。<formula>formula see original document page 31</formula>将(4-羧基丁基)溴化三苯基辚(289.3g， 652.6mmol)的四氢呋喃 (1000ml)悬浮液在水上冷却。往悬浮液中加入叔丁醇钾(146.3g, 1304mmol)并将混合物升温至室温。加入(3aR，4S,5R，6aS)-4-(叔丁基二 曱基曱硅烷氧基曱基)-5-(2-四氢吡喃氧基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-醇(21) (97.2g， 261mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液，并将得到的溶液 搅拌大约1.5小时。往反应中加入冰水(800ml)并将混合物在减压下浓 缩。然后，往剩余物中加入冰冷却的1N盐酸(600ml)和乙酸乙酯(800ml) 并搅拌混合物，使其静置，然后分为两层。水层用乙酸乙酯(400mL) 萃取两次。将有机层合并，并用饱和氯化钠水溶液(800ml)洗涤。用无 水硫酸镁干燥后，将溶液在减压下浓缩，往剩余物中加入乙醚(1400ml) 并将混合物搅拌30分钟。将得到的混合物过滤，除去沉淀的白色固 体。滤液在减压下浓缩得到白色固体的粗(Z)-7-[(lR,2S,3R,5S)-2-(叔丁 基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]-5-庚 酸(M) (220g)。在下面的步骤中使用其总量而没有提纯。
<formula>formula see original document page 31</formula>%
将(Z)-7-[(lR，2S,3R,5S)-2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基曱基)-5-羟基 -3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]-5-庚酸(M) (261mmol)的乙腈(1000ml) 溶液在冰上冷却。往其中加入二氮杂二环十 一 碳烯(156.0ml, 1044mmol)并往溶液中滴加碘曱烷(65.0ml， 1044mmo1)。将反应混合物 升温至室温，并搅拌14小时。将反应混合物在冰上冷却，加入二氮 杂二环十一碳歸(39.0ml， 261mmol)和碘曱烷(16.3ml， 261mmo1),然后， 将混合物在室温下搅拌1.25小时。将反应混合物再次在冰上冷却，并 加入二氮杂二环十 一 碳烯(39.0ml, 261mmol)和碘曱烷(16.3ml， 261mmol)。在室温下搅拌l小时后，将反应混合物在减压下浓缩。向 剩余物中加入乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)并搅拌混合物，使其静置， 然后分为两层。水层用乙酸乙酯(400mL)萃取两次，将有才几层合并， 并依次用1N盐酸(600ml)、饱和碳酸氢钠水(800ml)和饱和氯化钠水溶 液(800ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将溶液在减压下浓缩。剩余物 用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300: 2000g;乙酸乙酯己烷=1: 3)提纯， 含有杂质的级分用珪胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300: 190g;乙酸乙酯: 己烷=1 : 3)再次提纯，得到无色油状的(Z)-7-[(lR，2S，3R，5S)-2-(叔丁基 二甲基曱硅烷氧基曱基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]-5-庚酸 甲酯(21) (110.4g, 233.5mmo1, 89.5%)。
往(Z)-7-[(lR,2S，3R,5S)-2-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基曱基)-5-羟基 國3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]-5-庚酸曱酯(21)(跳9g, 233.5mmo1) 的乙酸乙酯(450ml)溶液中加入5。/。-4巴/碳(10.98g)，并将混合物在环境 压力和室温下氢化。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，得到 无色油状的7-[(lR，2S,3R，5S)-2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基曱基)-5-羟 基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(2^) (110.1g, 232.9mmo1, 99.7%)。
tH-NMR (200MHz， CDC13): 5 (ppm): 4.75-4.65 (1H， m)， 4.26-4.06 (2H， m), 3.97—3,28 (4H, m), 3.67 (3H， s)， 2.52 (0.5H, d， J=10.1Hz)， 2.39 (0.5H d， J=10.1Hz), 2.31 (2H， t， J=7.5Hz), 2.10—1.18 (19H, m)， 0.89 (4.5H, s), 0.88 C4.5H， s)， 0.04 (6H， s)
将7画[(lR，2S,3R，5S)画2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基甲基)-5-羟基 -3画(2-四氬吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(&) (109.6g， 231.8mmol)的二
氯曱烷(500ml)溶液在冰上冷却。往溶液中滴加吡啶(28.1ml， 347mmo1) 和乙酰氯(24.0ml， 349mmo1)，并将溶液在室温下搅拌1.5小时。往溶 液中加入水(600ml)并搅拌混合物，使其静置，分为两层。并将水层用 二氯曱烷(400mL)萃取两次。将有机层合并，并用1N盐酸(600ml)、 饱和-友酸氢钠水(800ml)和饱和氯化钠水溶液(800ml)洗涤。用无水碌^ 酸镁干燥后，将溶液在减压下浓缩得到略带黄色的油状的 7-[(lR，2S，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基曱基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(22) (119.2g, 231.5mmo1, 99.9%)。 !H-NMR (200MHz, CDC13): S (ppm): 5.15-5.05 (1H, m)， 4.76-4.53 (1H, m), 4.21-4.10 (0.5H, m)， 4.10-3.95 (0.5H， m)， 3.95-3.39 (4H， m)， 3.67 (3H， s), 2.38-1.04 (20H, m)， 2.30 (2H, t， J=7.5Hz)， 2.04 (3H, s)， 0.89 (4.5H, s), 0.88 (4.5H, s), 0.04 (6H, s)<formula>formula see original document page 33</formula>98.1%
将7-[(lR，2S,3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基甲 基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(22) (U8.7g， 230.6mmo1) 的四氢呋喃(450ml)溶液在冰上冷却。往其中滴加1M的氟化四丁基铵 溶液(于THF中，277ml， 277mmo1)并将混合物在室温下搅拌20.5小 时。将反应混合物在减压下浓缩，并将剩余物用硅胶柱色语(Fuji Silysia BW-300: 2000g;乙酸乙酯己烷=1: l)提纯。含有杂质的级分用 硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300: 520g;乙酸乙酯己烷=1 : l)再次提 纯，得到无色油状的7-[(lR，2S,3R，5S)-5-乙酰氧基-2-羟甲基-3-(2-四氢 吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯(M) (90.64g, 226.3mmol，98.1%)。
<formula>formula see original document page 33</formula>
将草酰氯(28.3ml， 324mmol)的二氯曱烷(325ml)溶液在干冰-曱醇 浴中冷却。滴加二曱亚砜(46.0ml， 648mmol)并将混合物搅拌大约30分 钟。往其中滴加7-[(lR，2S,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-羟曱基-3-(2-四氢吡喃 氧基)环戊基]庚酸甲酯(2i) (65.00g， 162.3mmol)的二氯曱烷(170ml) 溶液，并将混合物搅拌大约1.5小时。往反应中滴加三乙胺(113ml， 811mmol)并将反应混合物升温至0°C。往反应混合物中加入水(426ml) 并搅拌混合物，使其静置，然后分为两层。水层用叔丁基甲醚(266mL) 萃取两次。将有机层合并，并依次用1N盐酸(390ml)、水(426ml)、饱 和碳酸氩钠水(426ml)和饱和氯化钠水溶液(426ml)洗涤。用无水石克酸 镁(54g)干燥后，将溶液在减压下浓缩。剩余物用硅胶柱色谱(Fuji Silysia BW-300: 1950g;乙酸乙酯己烷=3: 7)提纯，得到黄色油状的 7-[(lR,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-(2-四氬吡喃氧基)环戊基〗 庚酸曱酯(2) (59.74g, 149.9mmol;产率92.4%)。
权利要求
1. 一种用于制备式(A)的前列腺素衍生物的方法:其中，A1为氢或对羟基的保护基；Y为-OA2，其中A2为氢或对羟基的保护基；W为-R1-Q，其中R1为饱和的或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，其为未取代的或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫代替，Q为-CH3、-COCH3、-OH、-COOH或其官能衍生物；或Y和W可以两者一起形成由下式所表示的基团:其中R1’为二价饱和的或不饱和的低级至中级脂肪族烃残基；R3为饱和的或不饱和的低级至中级未取代的或被低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环基氧基取代的脂肪族烃残基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环基氧基；X1和X2为氢、低级烷基或卤素；和Z为＝CH-或-CH＝CH-，条件是-OA1和Q可一起形成其包含由式(1)所代表的醛:其中Y、W和A1具有和上述相同的含义；B为单键或-CH2-，与由式(2)所代表的2-氧代烷基膦酸酯:其中X1、X2和R3具有和上述相同的含义；和R2为低级烷基；在反应溶剂中在碱性氢氧化物作为唯一碱存在下反应。
2. 如权利要求1所述的方法，其中Xi和X2中的至少一个为卤素。
3. 如权利要求l所述的方法，其中Xi和X2均为卤素。
4. 如权利要求l所述的方法，其中X!和X2均为氟。
5. 如权利要求1所述的方法，其中反应溶剂包含约0.5-10%的水。
6. 如权利要求l所述的方法，其中反应溶剂为醚。
7. 如权利要求1所述的方法，其中所述前列腺素衍生物为由式 (B)所表示的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(B) <formula>formula see original document page 4</formula>其中，A!、 A2、 B、 R!、 Q、 X2和Z具有如权利要求1中所定义 的相同含义。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述前列腺素衍生物为由式 (C)所表示的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中，Ap B、 R3、 X2和Z具有和权利要求1中所定义的相同含 义。
9. 7-[(lR,2R，3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸。
10. 7-[(lR，2R,3R，5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸苄酯。且醛为由式(4)所表示的化合物:
11. 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(l,l-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊 二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸爷酯。
12. 7-[(lR,2S,3R,5S)-2-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基曱基)-5-羟基 -3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯。
13. 7-[(lR，2S,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基曱 基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸曱酯。
全文摘要
本发明披露了用于制备式(A)的前列腺素衍生物的方法，其包括由式(1)所表示的醛与2-氧代烷基膦酸酯在反应溶剂中碱性氢氧化物作为唯一碱存在下进行反应。通过在反应体系中采用碱性氢氧化物作为唯一碱实施反应，可以简单的步骤和高产率得到想得到的前列腺素衍生物。
文档编号C07C405/00GK101379051SQ20078000493
公开日2009年3月4日 申请日期2007年2月6日 优先权日2006年2月7日
发明者上野隆司, 增崎和浩, 平田隆, 松川达也 申请人:株式会社·R-技术上野