邻氨基苯甲酰胺/2-氨基-杂芳烃甲酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：邻氨基苯甲酰胺/2-氨基-杂芳烃甲酰胺衍生物的制作方法邻氨基苯甲酰胺/2-^J^-杂芳烃曱酰胺衍生物本发明涉及新的邻氨基苯甲酰胺(anthranilamide)和2-氨基-杂芳烃(heteroarene)-曱酰胺^f生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物組合物。更具体地，本发明第一方面提供式I化合物其中R1、R2、R4和R5独立地是氢、C广Q烷基、C广C6烷氧基或卤素；R3是d-C6烷基、闺素-C广C6烷基、C3-C6环烷基、Si(d-C6烷基)3、-OR12，其中R'2是C,-C6烷基、囟素-C,-C6烷基、QrC6环烷基、苯基、苄基或S(0)2-C广C6烷基，或五氟硫烷基(sulphuranyl);或W和113与它们连接的碳原子一起形成5元或6元碳环或含有一个或两个选自N、0或S的杂原子的5元或6元杂环；R6是氢或CVC6烷基；R〒和R8独立地是氢、d-C6烷基、羟基或卤素；R"是氢、C,-C6烷基、CVC6链烯基、卣素-C,-C6烷基、杂环基、杂芳基、苯基、萘基、國OR13，其中R"是d-Q烷基或苯基；-NR"R15，其中R"和R"独立地是氢，d-C6烷基或苯基；或-C(O)-OR16，其中R"是氢或d-Ce烷基；R"和R"独立地是氢、囟素、C广C6烷基、COR，其中R是C广C6烷基、C广C6烷氧基或C3-C6环烷基；S(0)2-C,-C6烷基、CVC6环烷基或苯基；或一起是crc6亚烷基；A是cr"或N,其中r"是氢、卤素、d-C6烷基、d-C6烷氧基或C2-Q链烯基；b是cr"或n，其中r"是氢、卤素、c广C6烷基、c广C6烷氧基或C2-C6链烯基；D是CR"或N，其中R"是氢、卤素、d-C6烷基、d-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；E是CR2o或N,其中R^是氢、卣素、C广C6烷基、d-C6烷氧基或QrC6链烯基；或e是cr2Q且-a-b画d-是-n-o-、-nr21-n-、-s画n-、-s-ch-或-ch-s画，其中r"是氢、卤素、d-C6烷基、C广C6烷lL&或C2-C6链烯基；或e是n且-a-b-d-是國n-o-、-s-n画、-s-ch-、-ch-ch-或-ch-s-;或e是s且-a-B-d-是-CH-CH-;且n是l、2或3;及其所有药学上可接受的盐。式I化合物可以在其结构内携带取代基，例如可以携带适当的烷基、亚烷基或苯基取代基，例如烷基或亚烷基可以被1至13个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、C3-C6环烷基、絲、COOH、COOCrC6烷基和d-C6烷lL&;苯基可以被1至5个基团取代，所迷基团独立地选自d-C6烷基、C广C6烷緣、卤素-d-C6烷基、卤素-C广C6烷緣、M和卤素。苯基和杂芳基可以与饱和或不饱和部分成环以形成二环基团。单独或与其他基团组合的烷基的实例包括1至6个碳原子的支链或直链单价饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基和同分异构的己基。单独或組合的链烯基的实例包括直链或支链烃基，所述烃基含有烯键和最多6个、例如最多4个碳原子，如乙烯基、l-丙烯基、2-丙稀基、异丙稀基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。芳基的实例包括苯基和萘基。氨基的实例包括氨基、烷基氨基、环烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基氨基、羧烷基氨基、酰氨基、磺酰基氨基、氮杂环丁烷-l-基和吡咯烷-l-基。杂环基可以是饱和或不饱和的，且可以含有一个或多个另外的杂原子，例如氮、氧或石克。不饱和杂环基的实例包括杂芳基，如吡咬基、歧溱基、嘧梵基、噢唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、瘗吩基、呋喃基、吡唑基，如氨基吡紘氨基歧溱基、絲嘧狄、絲漆吩基、絲他哇基、狄瘗哇基、氨基异噻唑基、氨基异噁峻基，如2-氨基吡咬-3-基、3-J(J^比咬-2-基、4-氨基处咬-3-基、3-氨基吡咬-4-基、3-氨基他溱-2-基、4-氨基歧t3-基、5-氨基歧溱-4-基、3-氨基歧噪-4-基、4-氨基嘧咬-5-基、5-氨基嘧咬-4-基、5-氨基噻唑-4-基、5-氨基异噻唑-4-基和3-氨基异噁唑-4-基、2-氨基噻呤-3-基、3-氨基漆吩-2-基、3-M漆吩-4-基、5-氨基吡唑-4-基，且可以未祐^取代或被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤素烷基、环烷基，所述环烷基又可以未被取代或被1个或多个上文提到的取代基取代。卤素的实例包括氟、氯、溴、碘。术语卣素-d-C6烷基是指如上所定义的d-C6烷基，其中所述C广C6烷基的至少一个氢原子被面素原子如氟和氯替代。面代d-C6烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基、氟曱基和氯二氟甲基。术语囟素-d-C6烷氧基是指如上所定义的d-C6烷氧基，其中所迷C广C6烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子如氟和氯替代。卤代C,-C6烷基的实例包括三氟甲氧基、二氟甲氣基、氟甲氧基和氯二氟甲氧基。术语(:1-<:6烷氧基-卣素-d-C6烷基是指如上所定义的囟素-c广C6烷基，其中所述面素-C广C6烷基的至少一个氢原子被烷氧基替代。C广C6烷氧基-卣素-C广C6烷基的实例A2，2，2-三氟-l-甲M-l-三氟甲基-乙基。本发明的化合物以游离或盐的形式存在，例如酸加成盐形式。应理解本发明包括游离以及盐形式的式I化合物，如盐酸盐、硫酸盐或钠盐。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢或卣素。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢或氯。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢或卣素。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢、氟或氯。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢，在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是d-C6烷基、卣素-C,-C6烷基、C3-C6环烷基、被1至11个卣素或C广C6烷氧基取代的<:3-<:6环烷基；Si(C广C6烷基)3、-OR12，其中R，2是未被取代或被l至6个取代基取代的C广C6烷基，所述取代基选自面素、COOC广C6烷基、羟基、QrC6环烷基和未被取代或被卤素或M取代的苯基；苯基；或S(0)2-C广C6烷基；或五氟硫烷基。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中RS是C广C6烷基、卣素-Q-C6烷基、CrC6环烷基、被l至ll个卤素或C广C6烷氧基取代的CVC6环烷基；-OR12，其中RU是未被取代或被1至6个取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基选自卣素、羟基和QrC6环烷基；苯基；或S(0)2-CVC6烷基；或五氟硫烷基。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R"是C广C6烷基、卣素-d-C6烷基、OC6环烷基、被1至11个卤素或C广C6烷氧基取代的C3-Q环烷基；-OR12，其中R12是未被取代或被1至6个卣素取代的d-C6烷基。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R3是CH3、CH2CH3、C(CH3)3、CH(CH3)2、CF3、CF(CF3)2、CF2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、l-氟环丙基、l-氟环丁基、1-甲氧基环丙基、l-甲氧基环丁基、OC(CH3)3、OCF3、OCF2CHF2、OCH2COOCH3、OCH2CH(OH)CF3、OCH2环丙基、O-4-氟苄基、0-4-氰基苄基、苯氧基、OS(0)2CH3、Si(CH3)3或SFs。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R3是CH3、CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF(CF3)2、CF2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、l-氟环丙基、l-氟环丁基、l-曱氧基环丙基、l-甲氧基环丁基、OC(CH3)3、OCF3或OCF2CHF2。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中RS是未取代的OC6烷基、被卤素取代的C广C6烷基或未取代的C3-C6环烷基。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R3是CH3、ch2ch3、c(ch3)3、ch(ch3)2、cf3、cf(cf3)2、cf2cf3、环丙基、环丁基或环戊基。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R"是氢。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中RS是氢。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢、幾基或卣素。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R8是氢、羟基或卣素。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R"是氢或囟素且RS是氢、羟基或卤素。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢且RS是氢，或lf是氢且RS是羟基或卣素。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是卤素且R8是卤素。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢；未被取代或被1至5个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、d-C6烷基、闺素—d-C6烷基和苯基；未被取代或被1至5个取代a代的苯基，所迷取代基选自囟素、C广C6烷基、卣素-d-C6烷基和囟素-C,-C6烷氧基；萘基、-OR13,其中R13是d-C6烷基或苯基；或-NR"R15,其中R"和R'5独立地是氢、C广C6烷基或未被取代或被卤素取代的苯基。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢；未被取代或被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、CVC6烷基、卤素-CVC6烷基和苯基；未被取代或,皮1至3个取代基取代的苯，所述取代基选自卤素、Ci-C6烷基、卣素-d-C6烷基和卣素-C广C6烷氧基；萘基、-OR13，其中R"是苯基；或-NR"R15，其中R"和R"独立地是氢、C广C6烷基或被卣素取代的苯基。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R"是选自下述的杂芳基其中R"是卣素-C广C6烷基，在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是R^是氢或卣素-d-C6烷基；R^是氢、囟素或卣素-d-C6烷基；且R"是氢或面素-CrC6烷基。(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和(d)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R25、R26和R"独立地是氬、卤素、d-C6烷基、卤素-d-Ce烷基或苯基；R"和R"是氢、卣素、d-C6烷基、卣素-d-C6烷基或苯基；且R29、R^和R"独立地是氢、卣素、C,-C6烷基、卣素-d-C6烷基或苯基。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中1125是氢、d-C6烷基、卣素-C，-C6烷基或苯基；R^是氢或卣素；R"是氢、d-C6烷基或面素-C广C6烷基。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中^是在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R"是囟素。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是氢。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是未被取代或被1至5个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、d-C6烷基、卤素-C,-C6烷基和卤素-C广C6烷氧基。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中1^9是未被取代或被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基选自面素、C广C6烷基、卤素-C广C6烷基和卤素-C广C6烷lL^。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是基团(ph)其中R22、R"和R"独立地是氢、卤素、C-C6烷基、卤素-d-C6烷基或卤素-C广C6烷氧基。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R9M团(ph)，其中R^是氢或卤素；R"是氢、卤素、卤素-C广C6烷基或卤素-C,-C6烷lL^;且R"是氢、囟素、Q-C6烷基、囟素-d-C6烷基或卤素-d-C6烷氧基。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R"是基团(ph)，其中R"是氬；R"是氢、卤素-d-C6烷基或卤素-C，-C6烷氧基；且R"是氢或d-C6烷基。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R"是萘基。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是-OR13，其中R13是d-C6烷基或苯基。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R9是-OR13，其中R"是苯基。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中W是-NR"R15，其中R"和R"独立地是氢、d-C6烷基或未被取代或被卤素取代的苯基。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R9A-NR14R15，其中R"和R"独立地是氢、C广C6烷基或被囟素取代的苯基。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R"是氢、d-C6烷基；C广C6烷基，其被羟基、M、CVC6环烷基、COOH或COO-C,-C6烷基取代；COR，其中R是C,-C6烷基、卣素-d-C6烷基、C,-C6烷氧基或C;j-C6环烷基；S(0)2-C广C6烷基或C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中RW是氢、未被取代的d-C6烷基、被M取代的d-C6烷基；COR，其中R是d-C6烷基；或<:3-(:6环烷基。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R"是未被取代的(VC6烷基。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R"是氢或d-C6烷基。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R"是氢。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R"和R"—起是未被取代或被羟基取代的CrC6亚烷基。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中E是CR2°且-A-B-D-是-CR"-CR'8-CR'9-、-N-CR18CR19-、CR17-N-CR19-、-CR17-CR18-N-、_N-CR18-N-、—N-N-CR19-、-N國O-、-NR21-N-、-S-N-、國S画CH-或陽CH國S-，其中R17、R"和R加独立地是氢、面素、C广C6烷基、C广C6烷氧基或QrQ链烯基，且R"是氢、卣素、C广C6烷基、C广C6烷lL^、C2-Q链烯基或苯基。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中E是CR"且誦A-B画D-是—CR17-CR18-CR19-、—N-CR18-CR19-、CR17-N-CR19-、CR17-CR18-N-、—N-CR18-N-、—N-N-CR19-、-NO-、-NR21-N画、-S-N-或-S-CH画，其中R"是氢、面素或C广C6烷基；R"是氢;R"是氢、囟素、C，-C6烷基、卣素-d漏C6烷基、C广C6烷氧基、C2画C6链烯基或苯基；R加是氢、面素或d-C6烷基；且R"是C广C6烷基。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中E是CR^且A-B誦D-是-CR"-CR"-CR19-、-N-CR18-CR19、-CR17-N-CR19-、-N-CR18-N-、-關-CR19-、國S-N-或-S-CH誦,其中R"是氢或卤素;R"是氢;R"是氢、卣素、C广C6烷基、卣素-C,-C6烷基或C2-C6链烯基；且R"是氢或卤素。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中E是N且-A-B-D-是-CR17-CR18-CR19-、-N-CR18-CR19-、-CR17-N-CR19-、-NO-、-S画N-、-S-CH-、-CH-CH-或-CH-S-，其中R17、R18和R加独立地是氩、卣素、d-C6烷基、C广C6烷氧基或CVC6链烯基，且R"是氢、面素、d-C6烷基、C广C6烷氡基、C2-C6链烯基或苯基。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中E是N且-A-B-D-是CR17-CR18-CR19-、-NCR18-CR19-、—CR"-N-CR"-或-S-N-，其中R17是氢或卤素；R"是氢；且R"是氢、卤素或C，-C6烷基。在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中E是N且-A-B-D-是-CR"-CR"-CR1、、-N-CR"-CR久或-CR17-N-CR19-，其中R"是氢或卣素；R"是氢；且R19是氢、卣素和d-C6烷基。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中E是S且-A-B-D-是-CH-CH-。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中n是l。在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中n是3。除上述之外，本发明还提供制备式I化合物的方法，其中R1、R2、！^和RS独立地是氢、C广C6烷基、C,-C6烷氧基或卣素；R3是C广C6烷基、卣素-d-C6烷基、C3-C6环烷基、Si(CrC6烷基)3、-OR12，其中R'2是C广C6烷基、卤素-d-C6烷基、QrC6环烷基、苯基、节基或S(0)2-Q-C6烷基，或五氟硫烷基；或W和RS与它们连接的碳原子一起形成5元或6元碳环或含有一个或两个选自n、o或s的杂原子的5元或6元杂环；W是氢或d-Q烷基；R卩和RS独立地是氢、C广C6烷基、羟基或卣素；W是氢、c广C6烷基、CVC6链烯基、面素-c广C6烷基、杂环基、杂芳基、苯基、萘基；-or13，其中r"是d-C6烷基和苯基；-nr"r15，其中r"和r"独立地是氢、C，-C6烷基或苯基；或-C(o)-or16，其中r"是氬或c广C6烷基；R"和R"独立地是氢、卣素、d-C6烷基；COR，其中R是C广C6烷基、c,-C6烷氧基或C3-C6环烷基；s(0)2-c广C6烷基、CVC6环烷基或苯基；或一起是d-C6亚烷基；a是cr"或n，其中r"是氢、卤素、c广Q烷基、c广C6烷錄或(VC6链烯基；b是cr"或n，其中r"是氢、卤素、c广C6烷基、c广C6烷氧基或C2-C6链烯基；D是CR"或n，其中R"是氢、卤素、d-Ce烷基、C广C6烷氧基、c2-C6链烯基或苯基；e是CR2o或n,其中r加是氢、卤素、c广C6烷基、c广C6烷氧基或CVC6链烯基；或e是cr2o且画a-b-d糊是-n-o画、-nr21-n-、-s-n-、隱s-ch-或-ch國s-，其中r"是氢、卣素、d-C6烷基、d-C6烷氧基或CVC6链烯基；或e是n且-a画b-d-是-n誦o-、-s-n-、-s-ch-、-ch画ch-或-ch國s陽；或e是s且-a-b-d-是-ch-ch-;且n是l、2或3;该方法包括使酸衍生物即式II化合物(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R"是氢、Li、Na、K或C广C6烷基；且R10、R"、A、B、D和E具有以上含义;与仲胺衍生物即式III化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n具有以上含义。如果在该方法中使用其中R"是氢或Li、Na和K(酸)的式II化合物，可以应用标准肽偶联试剂在偶联反应前将酸活化。通常，将式II的酸衍生物(R"是氩、Li、Na、K)与偶联试剂如EDC或EDCHC1、DCC、HBTU或TBTU在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺(DMA)或二氯甲烷(DCM))中与适当的仲胺衍生物III一起混合。任选地，可以加入碱(例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉)和/或l-羟基苯并三唑(HOBT)。将反应混合物在约-30X:至约70X:的温度(例如环境温度)的温度搅拌1至24小时。作为替代选择，式II的酯(R"是C广C6烷基，如CH3或C2Hs)可以在偶联方法中使用。在那种情况下，在加入酯衍生物II之前，将胺衍生物III用三甲基铝在惰性溶剂如DCM或甲苯中、在环境温度处理。在另一个实施方案中，本发明提供制备式I化合物的方法，其中R1、R2、114和115独立地是氢、d-Q烷基、d-C6烷氧基或卤素；R3是d-C6烷基、卣素-C广C6烷基、CVC6环烷基、Si(d-C6烷基)3、-OR12，其中RU是C广C6烷基、囟素-C广C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、爷基或S(0)2-C广C6烷基，或五氟硫烷基；或112和113与它们连接的碳原子一起形成5元或6元碳环或含有一个或两个选自N、0或S的杂原子的5元或6元杂环；116是氢或C广C6烷基；R和RS独立地是氢、C广C6烷基、羟基或卣素；W是氢、d-Q烷基、CVC6链烯基、囟素-C,-C6烷基、杂环基、杂芳基、苯基、萘基、-or13，其中r"是d-C6烷基或苯基；-nr"r15，其中r"和r's独立地是氢、c广C6烷基或苯基；或画c(o)-or16，其中r"是氢或c,-C6烷基；R"是氢、卤素、Q國C6烷基、COR，其中R是C广C6烷基、d-C6烷氧基或C3-C6环烷基；s(0)2-c,-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；r"是氢；a是cr"或n,其中r"是氢、面素、c广C6烷基、c广C6烷fL^或QrC6链烯基；b或cr"或n,其中r"是氢、卤素、c广C6烷基、c广C6烷氧基或CVC6链烯基；d是cr"或n，其中r"是氢、卤素、c广C6烷基、c,國C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；e是CR2o或n，其中r"是氢、卤素、d-Q烷基、c广C6烷lL^或CrC6链烯基；或e是cr2。且-a-b-d-是-n國o-、-nr21-n-、-s-n-、-s-ch画或画ch-s-,其中r"是氢、卣素、c广C6烷基、c,-C6烷^^或CrC6链烯基；或e是n且画a-b-d-是画n-o画、-s-n-、-s-ch-、-ch-ch-或-ch-s画；或e是s且-a-b-d-是-ch-ch-;且n是l、2或3;该方法包括使式IV化合物(iv)其中r10、a、b、d和e具有以上含义；与仲胺衍生物即式iii化合物反应，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7R8、R9和n具有以上含义。将式IV化合物和式III化合物在惰性溶剂如DMF或甲苯中混合在一起，将反应混合物加热(例如至回流)达1至24小时。式IV化合物市售可得，或可以才艮据文献方法或如实施例部分所述来合成。在另一个实施方案中，本发明还提供制备式I化合物的方法，其中R1、R2、R4和R5独立地是氢、C广C6烷基、C广C6烷氧基或卣素；R3是d-C6烷基、卣素-C广C6烷基、C3-C6环烷基、Si(C,-Q烷基)3、隱OR12，其中R'2是C广C6烷基、囟素-d-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基或S(0)2-C广C6烷基，或五氟硫烷基；或W和RS与它们连接的碳原子一起形成5元或6元碳环或含有一个或两个选自N、0或S的杂原子的5元或6元杂环；R6是氢或C广C6烷基；if和RS独立地是氢、d-C6烷基、幾基或卣素；W是氢、C，-C6烷基、C2-C6链烯基、卣素-C,-C6烷基、杂环基、杂芳基、苯基、萘基、-OR13，其中RB是d-C6烷基或苯基；-NR"R15，其中R"和R"独立地是氢、C广C6烷基或苯基；或-C(O)-OR16，其中R"是氢或C广C6烷基；R"和R"独立地是氢、离素、d-Q烷基、COR，其中R是C广C6烷基、C广C6烷氧基或QrC6环烷基；S(0)2-C广C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或一起是d-C6亚烷基；E是CR2。且-A-B-D-是-N-CR18N-;R"和lP独立地是氢、卣素、C广C6烷基、C广C6烷lL^或C;rC6链烯基；且n是l、2或3;该方法包括使式V化合物其中R"是卤素，如C1或F;R"是氩、Li、Na或K;E是CR2°且-A-B-D-是-N-CR'8-N-;其中R18和R2°独立地是氢、卣素、C广C6烷基、C广C6烷氧基或C2-C6链烯基；与式III化合物反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n具有以上含义，并用胺衍生物HNR1QR"处理所得式VI化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(VI)。该反应可以在惰性溶剂如THF、二噁烷、水或其混合物中、在使用常规或例如微波加热的升高的温度进行。取决于所引入取代基R"的性质，通过还原性烷基化、酰化或磺酰化，可以将其中r"和r"是氢的式i化合物(Ic)转化成下述式i化合物，其中r"是d國C6烷基、COR，其中R是C广Q烷基、C广C6烷猛或C3-C6环烷基；s(o)2-cvc6烷基、<:3-<:6环烷基或苯基；且R"是氢。这些烷基化、酰化或磺酰化反应可以使用文献中描述的标准条件进行。其中R10是氢且R"是三氟乙酰基的式I化合物向其中R1G是C广C6烷基的式I衍生物的转化可以分两步完成使其中R"是三氟乙酰基且R10是氢的式I化合物与烷基化剂R气X(其中R"是C广C6烷基且X是卤素，如C1、Br、I)在碱如氬化钠存在下、在惰性溶剂如DMF或DMA中(任选可加入dmpu)反应，得到其中r"是三氟乙酰基且r，。是c,-C6烷基的式I化合物，然后使用碱如氢氧化钠或氲氧化钾在溶剂如甲醇或乙醇中于0。c至ioox:的温度裂除三氟乙酰胺基团。在另一个实施方案中，本发明提供制备式I化合物的方法，其中r1、r2、r"和rs独立地是氢、d-C6烷基、d-C6烷H^或卣素；R3是-or12，其中1112是d-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、千基或S(0)2-d-c6烷基；W是氢或d-C6烷基；R卩和RS独立地是氢、d-C6烷基、羟基或卤素；W是氢、d-C6烷基、C2-C6链烯基、卣素-d-C6烷基、杂环基、杂芳基、苯基、萘基、-or13，其中r"是d-C6烷基或笨基；-nr"r15，其中r"和r"独立地是氢、c广C6烷基或苯基；或-c(o)-or16，其中r"是氢或c广C6烷基；r"是氢、卤素、c广C6烷基、cor，其中r是c广C6烷基、c广C6烷氧基或C3-q环烷基；s(0)2-c广C6烷基、C3-q环烷基或苯基；r"是氢；a是CR"或N，其中R"是氢、卤素、C广Cs烷基、C广C6烷^&或CrC6链烯基；b是CRi8或n，其中r"是氢、卤素、c,-C6烷基、c广q烷緣或(:2-(:6链烯基；d是cr"或n，其中r"是氢、卤素、CVC6烷基、c广C6烷氧基、(:2-(:6链烯基或苯基；E是CR2。或N，其中r加是氢、卤素、C,-C6烷基、CrQi烷l^或(:2-(:6链烯基；或e是cr2Q且画a画b-d-是誦n-o誦、-nr21-n-、-s國n-、-s-ch画或-ch-s画，其中r"是氢、卣素、d-Q烷基、d-C6烷氧基或CrC6链烯基；或e是n且-a-b-d-是-n-o-、-s-n-、-s-ch-、-ch-ch-或-ch-s國；或e是s且-a-b-d-是-ch-ch-;且n是l、2或3;该方法包括:裂除其中RS是千氧基的式I化合物中的千醚键(如用H2、Pd/C在乙酸乙酯中)；使所得化合物与烷基化剂R人X(其中X=C1、Br、I)在碱如碳酸钾存在下、在惰性溶剂如DMF或DMA中、于0"C至100"C的温度反应。式II的酸衍生物市售可得或可以如实施例部分所述制备。通式III的仲胺可以通过标准方法合成。它们可以如以下所示合成。其中W是氢的式m化合物HN、CH2(CR'R。)nR。可以通过苯甲醛即式VIII化合物(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>与胺即式IX化合物的还原性M化制备，H,N、CH2(CR'R")nR。(IX)。上述反应可以在适合的还原剂例如硼氢化钠存在下发生。作为替代选择，其中116是氢的式III化合物可以通过使式X化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>与式IX化合物反应，并还原所得酰胺即式XI化合物来制备，CH2(CR'R。)nFT式VIII和IX的化合物市售可得或可以使用标准方法如实施例部分所述来合成。作为替代选择，其中R6是氢的式III化合物可以通过使式XII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(XII)与式xni化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(xin)并还原所得酰胺即式XIV化合物来制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>o(xrv)。鉴于式xi的酰胺衍生物可通过偶联苯甲酸衍生物x与胺ix获得，式xiv的酰胺则可以通过偶联千胺XII和酸xin来合成。这些酰胺偶联可以使用标准偶联试剂和条件(如上所述)来实现。必要的起始胺和酸市售可得或使用如实施例部分所述的标准条件来合成。作为替代选择，其中R6是CrC6烷基的式III化合物可以通过使式XV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>与其中R""是C广C6烷基的烷基锂试剂R「Li、例如与甲基锂在路易酸如三氟化硼乙醚合物存在下反应来制备。亚胺XV可通过标准方法由醛VIII和胺IX获得。在实施例中，使用下述缩写RT:室温；DMF:N，N-二甲基甲酰胺；DCM:二氯曱烷。一般而言，本申请所用命名法基于AUTONOMTMv.4.0，其是一种用于生成IUPAC系统命名的BeilsteinInstitute计算机系统。起始化合物的制备酪(^/腈)(式vni和x的化合物)实施例S1-A:4-环丙基苯甲醛的制备在-78"C向l-溴-4-环丙基苯[类似于丄Org.Chem.1976，41，2262-2266所述方法合成(1.58g，8.04mmol)在THF中的溶液加入n-BuLi(5.08ml，1.6M己烷溶液，S.llmmol)，在-78C搅拌反应混合物10分钟。然后加入DMF(1.25ml，16.08mmo1),在-78"C搅拌反应混合物15分钟。然后緩慢地(历经2小时)加热反应混合物至o"c，在ox:搅拌1小时。用饱和的NH4C1水溶液淬灭反应，用乙醚萃取水相。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经快速柱色谱法(1:9乙e^/戊烷)纯化，得到4-环丙基苯曱醛(1.10g，94%),为无色油状物。1HNMR(CDC13，300MHz):59.94(s，1H)，7.76(d，J=8.5Hz，2H)，7.19(d，J=8，5Hz,2H)，1.97(m，1H),1.13-1.06(m，2H)，0.84-0.78(m，2H)。实施例S2-A:4-环丁基苯甲醛的制备a)l-(4-溴苯基)-环丁醇的制备在-78X:将n-BuLi(2.65ml，1.6M己烷溶液，4.24mmoI)加至1，4-二溴苯(1.0(^，4.2411111101)的乙醚(201111)溶液，在-78X:搅拌^混合物30分钟。然后加入环丁酮(348^il，4.66mmo1)，在-78匸搅拌反应混合物15分钟。然后緩慢地(历经2小时)加热反应混合物至O匸，再搅拌1小时。加入水，然后加入饱和NH4C1溶液，用乙醚萃取反应混合物。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经快速柱色i脊法(l:4乙^/戊烷)纯化，得到l-(4-溴苯基)-环丁醇(330mg，34%)，为无色油状物。1H匪R(CDC13，300MHz):S7.50(d，J=8.5Hz,2H)，7.38(d，J=8.5Hz，2H),2.57-2.48(m，2H)，2.41-2.31(m，2H)，2.02(m，1H)，1.69(m，1H)。b)溴-4-环丁基-苯的制备将1.15ml三乙基硅烷(7,2mmol)加至1.37gl-(4-溴苯基)-环丁醇(6mmol)在15mlDCM中的溶液，冷却混合物至-78"C。然后加入1.15ml三氟化硼乙醚络合物，加热反应混合物至-40'C，搅拌8小时。然后通过加入10%KHCO;j水溶液淬灭反应，混合物用DCM萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，用石危酸镁干燥，浓缩。通过柱色谞法(硅胶；环己烷)纯化剩余的残渣，得到0.84g1-溴-4-环丁基-苯(66%)，为无色液体。1HNMR(CDC13，300MHz):S1.85(m，1H)，1.92-2.18(m，3H)，2.33(m，2H)，3.49(五重峰，J-8.5Hz，1H),7.08(d，J-8.5Hz，2H)，7.40(d，J=8.5Hz，2H)。c)4-环丁基-苯甲醛的制备使用830mgl-溴-4-环丁基-苯(3.93mmo1)、2.7mln-BuLi在己烷中的1.6摩尔溶液(4,32mmol)和605jilDMF(7.86mmo1),类似于4-环丙基苯甲醛(在实施例Sl-A中描述)合成标题化合物。通过快速柱色谱法(5:95EtOAc/环己烷)纯化分离的残渣，得到422mg4-环丁基-苯曱醛(67%)，为无色液体。1HNMR(CDC13，300MHz):51.89(m，1H),1.97-2.26(m，3H)，2.40(m，2H)，3,63(五重峰，J-8.5Hz，1H)，7.36(d，J=8.0Hz，2H)，7.81(d，J-8.0Hz，2H),9.97(s，1H)。实施例S3-A:4-环戊基苯甲醛的制备a)l-(4-溴-苯基)-环戊醇的制备使用3g1，4-二溴苯(12.7mmo1)、7.95mln-BuLi在己烷中的1.6摩尔溶液(12.7mmol)和1.24ml环戊酮(14.0mmo1)，类似于l-(4-溴-苯基)-环丁醇(在实施例S2-A中描述)合成标题化合物。通过快速柱色谱法(1:4乙S^/戊烷)纯化分离的残渣，得到1.2g1-(4-溴-苯基)-环戊醇(39%)，为无色液体。b)l-溴-4-环戊-l-烯基-苯的制备将124mg甲苯-4-磺酸(lmmol)加至2.62gl-(4-溴-苯基)-环戊醇(10.9mmol)在50ml曱苯中的溶液，将混合物加热至回流达4小时。将反应混合物冷却至RT后，用饱和NaHC03溶液和盐水洗涤，干燥(MgSCXi)，过滤，在真空中浓缩，得到2.12g1-溴-4-环戊-1-烯基-苯(88%)，为灰白色固体。c)l-溴-4-环戊基-苯的制备在氢气氛下于RT将1.04gl-溴-4-环戊-l-烯基-苯(4.7mmol)和100mgPt()2在25ml甲苯中的混合物搅拌6小时。然后过滤反应混合物，蒸发滤液至干燥，得到l.Og1-溴-4-环戊基-苯(95%)，为黄色液体。d)4-环戊基-苯甲醛的制备使用2.07g1-溴-4-环戊基-苯(9.211111101)、6.32mln-BuLi在己烷中的1.6摩尔溶液(10.11mmol)和1.422mlDMF(18.4mmo1),类似于4-环丙基苯甲醛(在实施例Sl-A中描迷)合成标题化合物。通过快速柱色谱法(S:95EtOAc/环己烷)分离4-环戊基-苯甲醛，为无色液体(1146mg，72%)。1HNMR(CDC13，300MHz):51.53-1.91(m，6H)，2.11(m，2H),3.07(五重峰，J=8.5Hz，1H)，7.40(d，J=8Hz，2H)，7.80(d，J=8Hz，2H)，9.97(s，1H)。实施例S4-A:4-(l-甲氧基-环丁基)-苯甲醛的制备a)l-溴-4-(l-甲氧基环丁基)-苯的制备在0。C将l-(4-溴苯基)-环丁醇(100mg，0.44mmo1，在实施例S2-A中描述)在DMF^ml)中的溶液加至NaH(24rag，~55%在油中的分散体，0.53mmol)在DMF(2ml)中的悬液。在0C搅拌混合物邓分钟，然后加入碘甲烷(41pl，0.66nuno1)。然后将反应混合物温至RT，继续搅拌过夜。用水淬灭混合物，用乙醚萃取。有W目用水和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经快速柱色谱法(1:9乙醚/戊烷)纯化，得到i-溴—4-(l-甲氧基环丁基)-苯(79mg，75。/。)，为无色油状物。1HNMR(CDC13，300MHz):57.50(d，J=8.5Hz，2H)，7.30(d，J=8.5Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.38-2.33(m，4H)，1.94(m，1H)，1.67(m,1H)。b)4-(l-甲lL&环丁基)-苯甲醛的制备使用l-溴-4-(l謹甲氧基环丁基)-苯(140mg，0.58mmo1)、n-BuLi(363pl，1.6M己烷溶液，0.58mmol)和DMF(90iLi1，1.16mmo1),类似于4-环丙基苯曱醛(在实施例Sl-A中描述)合成标题化合物。通过快速柱色谱法(1:9乙醚/戊烷)纯化分离的残渣，得到4-(l-曱氧基环丁基)-苯甲醛(76mg，690/0)，为无色油状物。1HNMR(CDCb，300MHz):S10.03(s，1H)，7.91(d，J=8.5Hz，2H)，7.61(d，J=8.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.45-2.39(m，4H)，1.99(m，1H)，1.73Cm，1H)。实施例S5-A:4-(l-氟-环丁基)-苯甲醛的制备a)l-溴-4-(l-氟-环丁基)-苯的制备在OX:将4.23g(二乙#^)三氟化硫(95%，24.92mmol)加至5.66gl-(4画溴苯基)-环丁醇(24.92mmo1，在实施例S2-A中描述)在"70mlDCM中的溶液。在OX:搅拌反应混合物35分钟，然后加入饱和NaHC03溶液，用DCM萃取所得混合物。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经快速柱色谱法(100%戊烷)纯化，得到l-溴-4-(l-氟-环丁基)-苯(3.66g，64%),为无色液体。b)4-(l-氟-环丁基)-苯甲醛的制备使用1.64gl-溴-4-(l-氟-环丁基)-苯(7.16mmo1)、4.92mln-B"Li在己烷中的1.6摩尔溶液(7.87mmol)和l.lmlDMF(14.32mmo1)，类似于4-环丙基苯甲醛(在实施例Sl-A中描迷)合成标题化合物。分离粗4_(1-氟-环丁基)-苯甲醛，为浅黄色液体(1.23g，96%)。mNMR(CDC13，300MHz):S1.84(m，IH)，2.15(m，IH)，2.49-2.81(m，5H)，7.63(d，J=8Hz，2H)，7.92(d，J=8Hz，2H)，10.03(s，lH)。实施例S6-A:4-(l-甲氧基环丙基)-苯甲醛的制备a)l-溴-4-(l-曱氧基环丙基)-苯的制备将原甲酸三曱酯(2.75ml，2S.12mmo1)加至4-溴苯乙酮(5.00g，2S.12mmo1)，随后加入对甲^^酸(239mg,1.26mmo1)。在RT搅拌反应混合物30分钟。在85'C緩慢地蒸馏出此反应中形成的甲酸甲酯和甲醇，历时至少4小时，直至再没有甲醇形成。冷却反应混合物至室温，加入数滴三乙胺。然后通过快速柱色谦法(5。/。EtOAc，1。/。Et;jN/环己烷)纯化粗残渣，得到l-溴-4-(l-甲氧基乙烯基)-苯和l-溴-4-(l，l-二曱氧基乙基)-苯的1:1混合物。产物不经分离以混合物在下一步骤中反应。在—40"C将二乙基锌(9.64ml，1M己烷溶液，9.64mmol)加至2,4，6-三氯苯酚(l.卯g，9.64mmol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液。在-40"C搅拌混合物20分钟，然后加入CH2I2(778nl，9.64mmol)。再搅拌20分钟后，加入1-溴-4-(1-甲氧基乙烯基)-苯(l,37g，6.43mmo1)。緩慢将反应混合物温至RT,继续搅拌16小时。加入戊烷，混合物用1MHC1、饱和NaHCCb、饱和Na2S03和盐水洗涤。干燥(MgS04)有机层，过滤，在真空中浓缩，得到粗残渣，其经快速柱色镨法(2%乙酸乙酯/环己烷-10%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到l-溴-4-(l-曱氧基环丙基)-苯(880mg，60%),为黄色油状物。1HNMR(CDC13，300MHz):S7.46(d,J=8.5Hz，2H)，7.18(d，J-8.5Hz，2H)，3.21(s，3H)，1.21-1.17(m，2H)，0.95-0.91(m，2H)。b)4-(l-甲氧基环丙基)-苯甲醛的制备使用l-溴-4-(l-曱氧基环丙基)-苯(250mg,l.lOmmol)、n-BuLi(722|La，1.6M己烷溶液，1.16mmol)和DMF(171jil，2.20mmo1)，类似于4-环丙基苯甲醛(在实施例Sl-A中描述)合成标题化合物。通过快速柱色谱法(1:9乙醚/戊烷)纯化分离的残渣，得到4-(l-甲氧基环丙基)-苯曱醛(90mg，58。/。)，为无色油状物。1H醒R(CDCb,300MHz):510.0(s,1H)，7.79(d，J-8.5Hz，2H)，7.37(d,J=8.5Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.35-1.30(m，2H)，1.09-1.05(m，2H)。实施例S7-A:4-(l,2，2，2-四氟-l-三氟甲基-乙基)-苯曱醛的制备将3,5g4-(七氟异丙基)-甲苯(13.4mmol)在100ml四氯甲烷中的溶液加热至回流。然后以小份分批加入2.63gN-溴琥珀酰亚胺(14.8mmol)和326mg过氧化二苯甲酰(1.3411111101)。5小时后冷却混合物至0t:，过滤，蒸发溶剂。剩余的残渣溶解在15ml乙醇中，将其加至通过将2-硝基丙烷(1.4ml，15.5mmol)加至340mg钠(14.8mmol)在乙醇中的溶液而制备的悬液。搅拌混合物3天。然后将其过滤，除去溶剂，将剩余的残渣溶解于EtOAe，用1N氢氧化钠溶液、1NHC1溶液、饱和NaHC03溶液和盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥EtOAc层，过滤，浓缩.纯化残渣(>^;环己烷/EtOAcl0:l)，得到l.lg(30o/o)4-(l，2，2，2-四氟-l-三氟甲基陽乙基)-苯曱醛，为浅黄色油状物。H-NMR(CDCb，300MHz):S7.82(d，J=8Hz，2H)，8.03(d，J=8Hz，2H)，10.11(s，1H)。实施例S8-A:2-氯-4-环丙基-苯甲醛的制备a)4-溴-2-氯-苯甲酸曱酯的制备将3.0g4-溴-2-氯-苯甲酸(12.74mmol)溶解于60ml甲醇中，用0.6ml浓HC1处理。回流17h后，在真空中浓缩反应混合物，用DCM稀释，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁千燥，过滤，在真空中浓缩，生成2.7g(85。/。)4-溴-2-氯-苯甲酸甲酯，为浅黄色油状物。MS(+cEI):250.0(M)。b)2-氯-4-环丙基-苯甲酸甲酯的制备将2.1g粗4-溴-2-氯-苯曱酸曱酯(8.42mmol)溶解于38ml甲苯，用0.94g环丙基代硼酸(10.94mmo1)、6.25g磷酸钾(29.46mmo1)、236mg三苯基膦(0.84mmol)、94mg醋酸4巴(0.42mmol)和1.9ml水处理。于100X:、氩气下搅拌反应混合物17小时。冷却至RT后，用80ml水处理反应混合物，用2x80mlEtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。通过硅胶色i普法(100g硅胶，庚烷/AcOEt95:5)纯化剩余的残渣，生成1.17g2-氯-4-环丙基-苯甲酸甲酯(66%),为黄色油状物。MS(+cEI):210.1(M)。c)2-氯-4-环丙基-苯甲醛的制备在0'C历经30分钟将3.0ml1-曱基哌啶(26.8911111101)在16ml甲苯中的溶液加至7，01ml红铝(Red-Al)3.5M(24.54mmol)在甲苯中的溶液。然后在-5""C和or历经40分钟将所得溶液滴加至含l.lg2-氯-4-环丙基-苯甲酸曱酯(5.2mmol)的32ml甲苯。在此温度搅拌30分钟后，冷却反应混合物至-10'C，用30ml水逐滴处理。然后过滤混合物，用乙酸乙酯稀释，用1NHC1、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，再次过滤，在真空中浓缩，生成0.98g2-氯-4-环丙基-苯甲醛，为棕色油状物(100%)。MS(+cEI):l80.1(M)'实施例S9-A:4-五氟乙基-千腈的制备在160C将4-碘千腈(10.0g，43.7mmol)、五氟丙酸钠(15.4g，82.9mmo1)、和彿化酮(I)(16.6g，87.3mmo1)、DMF(160ml)和甲苯(60ml)的混合物加热16小时，从而蒸馏出大部分曱苯。冷却后，加入乙酸乙酯(200ml),通过珪藻土过滤混合物，使滤液在乙酸乙酯/庚烷和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),蒸发。经色谱法(SiCh，庚烷-乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(5.05g，52%)。黄色油状物，MS(EI)221.1(M+)。实施例S10-A:4-五氟乙基-苯甲酸的制备将4-五氟乙基-节腈(2.98g，13.5mmol)和氢氧化钾(3.03g，54.0mmol)在水(40ml)和乙醇(20ml)中的混合物加热至回流达16小时。冷却后，^使溶液在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色谘法(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)，产生标题化合物(2.76g，85%)。白色固体，MS(ISP)238.9(M—H)一。实施例S11-A:4-(l-氟-环丙基)苯曱酸的制备a)1-(2，2-二氯-1-氟-环丙基)-4-甲基-苯的制备在0X:将50。/。氢氧化钠水溶液(4.4ml，54mmol)滴加至l-(l-氟-乙烯基)-4-曱基-苯(J.Med.Chem.2004，47，5860;1.84g，13.5mmmol)和苄基三乙基氯化铵(123mg,0.54mmol)在氯仿(20ml)中的溶液，30分钟后移除水浴，继续搅拌16小时。加入冰水，随后有机层用0.1M盐酸水溶液、5%碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色谱法(Si02，庚烷)，提供标题化合物(2.54g,86%),浅黄色液体，MS(EI)218.0(M+)。b)l-(l-氟-环丙基)-4-甲基-苯的制备在0'C将l-(2，2-二氯-l-氟-环丙基)-4-曱基-苯(1.18g，5.39mmol)在THF(10ml)中的溶液加至氢化铝锂(1.64g，43.1mmol)在THF中的悬液。在RT搅拌反应混合物16小时，然后加入另一份氢4匕铝锂(613mg，16.1mmo1)，3小时后，加入1M酒石酸钾钠水溶液、甲醇和乙酸乙酯。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色谗法(Si02，庚烷)，提供标题化合物C702mg，87%)。无色液体，MS(EI)150.1(M+)。c)4-(l-氟-环丙基)苯甲酸的制备在100X:、历经16小时将氧鼓入l-(l-氟-环丙基)-4-甲基-苯(470mg,3.13mmo1)、乙酸钴(II)四水合物(117mg，0.46mmol)和乙醛(0.18ml，3.1mmo1)在乙酸(30ml)中的溶液。冷却后，蒸发反应混合物，在水中研磨残渣。过滤收集沉淀，产生标题化合物(257mg，46。/0)。浅绿色固体，MS(EI)180.1(M+)。实施例S12-A:4-环丙基-3-氟-苯甲醛的制备类似于实施例S8-A中描述的2-氯-4-环丙基-苯甲醛制备标题化合物。MS(ISP):165.2(M+H)+。实施例S13-A:4-环丙基-2-氟-苯甲醛的制备类似于实施例S8-A中描述的2-氯-4-环丙基-苯曱醛制备标题化合物。MS(ISP):165.2(M+H)+。实施例S14-A:4-三曱基甲硅烷基-苯曱醛的制备将l-溴-4-(三甲基甲珪烷基)苯(1.15g，5mmol)溶解于THF(30ml),冷却至-78X:。在氩气下滴加1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(3.13ml，5mmo1)，保持温度低于-70lC。在78X:搅拌透明的无色溶液15分钟，快速加入DMF(1.156ml，15mmol)'将反应温度升至-68"C。在78tl再搅拌反应物15分钟，用1N氯化氢水溶液淬灭，用乙醚萃取两次。合并的有机层用水洗涤两次、用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到产物，为无色油状物(920mg，100。/。)。该产物足够纯以直接用于下一步骤。MS(ISP)179.2(M+H+)。1HNMR(CDC13，300MHz):510.02(s，1H)7.84(d，2H)，7.69(d，2H)，0.31(s，9H)。伯胺(式IX化合物)实施例Sl-B:2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙胺盐酸盐的制备将3g(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙腈(14.5mmoI)溶解于23mlTHF，在氮气下冷却至O"C。然后历经30分钟滴加77ml1M硼烷-THF落合物在THF中的溶液，保持温度在0-2C之间。添加后，在RT再搅拌反应混合物45分钟，然后回流21小时。然后冷却反应混合物至OX:，在2至5"C之间历经30分钟用17ml曱醇处理。回流1小时后，浓缩反应混合物，将剩余的残渣溶解在DCM中，用INHC1水溶液萃取混合物两次。然后用浓NaOH处理合并的水相，以调节pH至12，然后用DCM萃取两次。然后用水洗涤合并的有才M目，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，产生2.1g黄色油状物残渣。将其溶解于50ml乙醚中，用5ml2.6NHCI的乙醚溶液处理，在RT再搅拌15分钟，蒸发至干，在真空下干燥，产生2，3^标题化合物，为白色固体(66V。)。MS(ISP)208.2(M+H)+。实施例S2-B:2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙胺盐酸盐的制备a)(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-乙腈的制备在氩气、搅拌下将3.94g4-溴曱基-l-氯-h三氟甲基-苯(H.4mmol)和1.06g氰化钠(21.6mmol)悬浮于12mlDMSO中，加热至50"C达1小时。然后将反应混合物倒入7K/冰中，用DCM萃取四次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，产生3.188g(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙腈，为暗红油状物，其直接用于下一步骤中。b)2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙胺盐酸盐的制备由3.188g粗(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-乙腈(14.5mmol)和76ml1M硼烷-THF络合物在THF(76mmol)中的溶液，类似于2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙胺盐酸盐(在实施例Sl-B中描述)合成标题化合物。获得产物，为白色固体(1.52g，40%)。MS(ISP)224.1(M+H)+。实施例S3-B:(R)-2-(扛氯-苯基)-2-羟基-乙胺盐酸盐的制备在氮气氛下将1.9g(R(4-氯-苯基)-羟基-乙腈(llmmol)溶解于18mlTHF，冷却溶液至0X:。然后滴加58ml1M硼烷-THF络合物在THF中的溶液，保持温度在0-2C之间。添加完成后，在RT再搅拌反应混合物45分钟，然后回流16小时。然后将反应混合物冷却至0"C，历经35分钟加入13ml甲醇，保持混合物的温度在2至5匸之间。回流反应混合物1小时，将其浓缩，将剩余的残渣溶解于DCM,用INHC1水溶液萃取混合物两次。然后用浓NaOH处理合并的水相以调整pH至12，然后用DCM萃取两次。然后合并的有才A^目用水洗涤，用石充酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，产生无色固体，将其溶解于100ml乙醚中，用4ml2.6NHC1的乙醚溶液处理。在RT1小时后，滤出沉淀，于高度真空下干燥，产生1.24g白色固体(54%)。MS(ISP)172.1(M+H)+。实施例S4-B:2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙胺(S4-Bl)的制备a)l-氯-2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯的制备将4-氯-3-氟苯甲醛(13g，82mmol)和乙酸铵(14.6g，189mmol)溶解于乙酸(150ml)，加入硝基曱烷(12.6ml，234mmo1)。将溶'胁热至回流达1.5小时。冷却至RT后，加入水(120ml)。固体沉淀。用二氯甲烷萃取反应物三次。合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷:l/4)纯化残渣。将粗产物悬浮于庚烷中，过滤，干燥，获得1-氯-2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(10.9g，66%),为浅黄色固体。m匪R(CDC13，300MHz):57.29(d，J=7.8Hz,1H),7.33(d，J=9.3Hz，IH)，7.50(t，J=7.5H，IH)，7.54(d，J=13.6Hz，IH)，7.92(d，J=13.6Hz,IH)'b)2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙胺的制备将硼氢化锂(2.1&，99mmol)悬浮在THF(50ml)中。滴加三曱基氯硅烷(21.6g，198mmol)。滴加l-氯-2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(5.0g，24.8mmol)在THF(加ml)中的溶液。观察到强烈的气体释放和泡沫生成。在RT搅拌白色悬液3天。小心地加入甲醇(80ml)。在真空中去除溶剂，通过快速柱色谱法(CH2CVMeOH+5。/。NH40H水4:1)纯化残渣，获得2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙胺(3.1g，73%)，为白色固体。MS(ISP)174.1(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):52.92(t，J=4.8Hz，2H)，3.02(仁J=6.3Hz，2H)，7.15(dd，J=6.0和1.2Hz,1H)，7.38(dd，J=1.2和7.8Hz),7,53(t，J=6.3Hz，1H)，7.93(br，2H)。—------实施例名称MS(ISP)(M+H)+S4-B22-(3-二氟甲#1^-苯基)-乙胺盐酸盐Sl-B188.3S4-B32-(3-氯-4-氟-苯基)-乙胺盐酸盐Sl-B174.1S4國B42-(3-三氟甲乙胺盐酸盐Sl-B206.2S4-B52-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙胺盐酸盐S1画B208.1—-S4画B62-(3-氯-2-氟-苯基)-乙胺盐酸盐S1陽B174.2*:类似于实施例制备仲胺(式III化合物)实施例Sl-C:(4-叔丁基-千基)-[2_(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺的制备在RT将0.38ml4-叔丁基苯甲醛(2.25mmol)和0.227ml2-(3，4-二氯-苯基)-乙胺(1.5mmol)溶解于4，5ml甲醇，在RT搅拌30分钟后，回流2小时。冷却至RT后，加入85mg(2.25mmol)硼氯化钠，在RT搅拌5分钟后，回流反应混合物2小时。冷却至RT后，用4滴INHC1处理反应混合物，在真空中浓缩。用水/EtOAc稀释残渣。分离有M目后，用EtOAc萃取水相，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，滤过，在真空中浓缩。通过柱色谱法(40g珪胶；EtOAc/庚烷l:2)纯化残渣，得到515mg无色粘稠油状物(97%)。MS(ISP)336.2(M+H)+。实施例S2-C:(4-叔丁基-千基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基-胺的制备在RT将0.62ml4-叔丁基苯曱醛(3.69mmo1)、600mg2-(4-氟-3-三氟-甲基-苯基)-乙胺盐酸盐(2.46mmol)和340mg碳酸钾(2.46mmol)悬浮于7ml曱醇中，在RT搅拌30分钟后，回流2小时。冷却至RT后，加入140mg(3.69mmol)硼氬化钠，在RT搅拌5分钟后，回流反应混合物3小时。冷却至RT后，用0.5mlINHC1处理反应混合物，在真空中浓缩。用水/EtOAc稀释残渣。分离有M目后，用EtOAc萃取水相，合并的有W目用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，滤过，在真空中浓缩。通过柱色镨法(40g硅胶；EtOAc/庚烷1:4然后l:2)純化残渣，得到784mg浅黄色油状物(卯％)。MS(ISP)354.3(M+H)+。实施例S3-C:2-(4-氯苯基)-乙基H4-环丙基苄基)-胺的制备在RT将4-环丙基苯甲醛(204mg，1.40mmo1)、2-(4-氯苯基)-乙胺(217mg，1.40mmol)和分子筛(500mg，4A)在乙醚(4ml)中的混合物搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，在真空中浓缩，得到相应的亚胺，将其溶解在甲醇中。加入硼氢化钠(79mg，2.09mmo1)，在RT搅拌反应混合物4小时。然后用0.1NNaOH水溶液淬灭反应混合物，用EtOAc稀释混合物，用盐水洗涤。干燥(MgS04)有机相，过滤，在真空中浓缩，得到所需[2-(4-氯苯基)-乙基卜(4-环丙基千基)-胺(317mg，79。/0),为无色油状物，未经进一步纯化。MS(ISP)285.9(M+H)+。实施例S4-C:(4-叔丁基-卡基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-乙基-胺的制备a)2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶的制备在RT将2.5g4-溴-2-氯吡咬(12.6mmo1)、2.2ml(三甲基甲硅烷基)乙炔(15.1mmol)、153mg^H匕酮(1)(0.79mmol)和287mg双(三苯基膦)氯化把(II)((Ulmmol)在三乙胺(15ml)中的混合物搅拌1小时然后在真空中除去三乙胺，加入水，用乙醚萃取混合物。然后用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2S04)，过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经柱色i普法(庚烷/EtOAc100:0至98:2)纯化，得到2-氯-4-三曱基甲硅烷基乙炔基-吡咬(2.394g，91%),为浅黄色液体。MS(ISP)210.1(M+H)+.b)2-氯-4-乙炔基-吡啶的制备在-78*€将11.39ml1MTBAF在THF中的溶液加至2.389g2-氯國4國三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶(ll,39mmoI)在THF(90ml)中的溶液，在0"C搅拌反应混合物45分钟。然后加入饱和NH4C1溶液，减压下去除THF。用乙醚萃取含水混合物，合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，在真空中浓缩。通过柱色谱法(戊^/乙醚100:0至4:1)纯化剩余的残渣，得到2-氯-4-乙炔基-吡梵(1.427g，91%)，为灰白色固体。1H-NMR(CDC13，300MHz):S3.36(s，1H)，7.27(dd，J=5和1Hz，2H)，7.40(brs，1H)，8,37(d，J=8Hz，2H)。c)(4-叔丁基-千基)-[2-(2-氯-吡咬-4-基)-乙基]-胺的制备在密闭管中将1.386g2-氯-4-乙炔基-吡啶(10.07mmo1)、2.65ml4-叔丁基-节基胺(15.11mmo1)、0.58ml乙酸(10.07mmol)和666mg氰基硼氬化钠(95%纯度，10.07mmol)在乙醇(12ml)中的混合物加热至105'C达2天。将反应混合物冷却至RT，用3NNaOH溶液稀释，用DCM萃取。合并的有机萃取液用饱和NaHCO;j溶液和盐水洗涤，干燥(Na;jS04)，过滤，在真空中浓缩。柱色镨法(庚烷/EtOAc100:0至0:100)后，分离1.68^(55%)标题化合物，为棕色液体。MS(ISP)303.2(M+H)+。实施例S5-C:(4-叔丁基-苄基)-(2，2-二氟-2-苯基-乙基)-胺的制备a)^(4-叔丁基-千基)-2，2-二氟-2-苯基-乙酰胺的制备在RT将(二乙泰J^)三氟化硫(1.71g，11.2mmol)加至纯苯甲酰甲酸乙酯(1.00g，5.61mmo1),16小时后，加入冰破坏过量的试剂。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，干燥(MgS04)，蒸发。将1M氢氧化钠水溶液(7ml)加至残渣，在RT搅拌浆液24小时，用1M盐酸水溶液(10ml)酸化，用叔丁基曱基醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。将残渣溶解在DMF(60ml)中，加入4-叔丁基千基胺(957mg，6.17mmo1)、4-甲基吗啉(1.62g，16.8mmol)和HBTU(3.03g，25.3mmol)后，在RT搅拌溶液16小时。然后使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色谦法(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(1.16g，690/。)。白色固体，MS(ISP)318.1(M+H)+。b)(4-叔丁基-千基)-(2，2-二氟-2-苯基-乙基)-胺的制备在0X:将硼烷-四氢吹喃^^物溶液(1MTHF溶液，1.89ml，1.89mmo1)加至N-(4-叔丁基-节基)-2，2-二氟-2-苯基-乙酰胺(200mg，0.63mmol)在THF(3.2ml)中的溶液，然后移除冰浴，加热溶液至回流达16小时。冷却后，小心加入1M盐酸水溶液以淬灭反应。用氢氧化钠水溶液中和反应混合物，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发，经色谦法处理(Si02,庚烷-乙酸乙酯梯度)。浓缩含有产物的级分，将残渣溶解于5%乙醇硫酸溶液(2ml)。将溶'^口热至回流达2小时，用2M氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),蒸发，产生标题化合物(74mg，39%)。浅黄色油状物，MS(ISP)304.3(M+H)+'实施例S6-C:[2-(4-氯-苯基)-乙基卜(4-五氟乙基-苄基)-胺的制备在0X:将氢化二异丁基铝溶液(1M己烷溶液，5.0ml，5.0mmol)加至4-五氟乙基-千腈(1.00g，4.52mmol)在DCM(5ml)中的溶液，2小时后，加入另一份二异丁基氬化铝溶液(5ml)，将反应物在RT搅拌16小时，然后小心地倒至50o/o硫酸水溶液(4ml)中。加入水(45ml)，用DCM萃取混合物三次。随后有机层用盐水和1M酒石酸钠钾溶液洗涤，干燥(MgS04),蒸发。经色镨法(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供粗4-五氟乙基-苯甲醛(390mg)，为黄色液体，在RT将其加至2-(4-氯苯基)乙胺(269mg，1.73mmol)在甲醇(2ml)中的溶液，18小时后，在0X:加入硼氢化钠(65mg，1.73mmo1)。l小时后，使反应混合物在乙醚和水之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色谱法(Si02,庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(431mg，26%)。浅黄色油状物，MS(ISP)364.1(M+H)+。实施例S7-C:(4-五氟乙基-苄基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)画乙基-胺的制备a)4-五氟乙基-千基胺的制备在RT将4-五氟乙基-千腈(1.00g，4.52mmol)在乙醚(6.5ml)中的溶液加至氢化铝锂的悬液(172mg，4.52mmo1)，然后30分钟后，小心地加入1M酒石酸钠钾水溶液终止反应。用叔丁基甲基醚萃取反应混合物三次，有机层用1M盐酸水溶液萃取，水层用50%氢氧化钠水溶液碱化，用叔丁基甲基醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色语法(Si02，DCM/曱醇/NH40H95:5:0.1)，提供标题化合物(489mg，48%)。黄色液体，MS(ISP)226.1(M+H)+。b)N-(4-五氟乙基-节基)-2-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺的制备在RT将4-五氟乙基-千基胺(485mg，2.16mmo1)、3-(三氟曱基)苯基乙酸(484mg，2.37mmo1)、4國甲基吗啉(654mg,6.46mmol)和HBTU(1.23g，3.23mmol)在DMF(30ml)中的溶液搅拌16小时，然后使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色谱法(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(692mg，78%)。浅黄色固体，MS(ISP)412.2(M+H)+。c)(4-五氟乙基-千基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基l-胺的制备在0t:将硼烷-四氬呋喃^^物溶液(lMTHF溶液，2.43ml,2.43mmol)加至N-(4-五氟乙基-千基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(200mg，0.486mmol)在THF(3.2ml)中的溶液，将均相溶液回流加热90分钟。冷却后，在0"C小心地加入甲醇以破坏过量的试剂。蒸馏去除挥发性物质，然后将残渣溶解于5。/。乙醇石克酸溶液(2ml)。回流溶液2小时，然后在2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色谱法(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(161rag，83%)。无色油状物，MS(ISP)398.2(M+H)+。实施例S8-C:[2-(3-曱氧基-苯基)-乙基]-(4-五氟乙基-千基)-胺的制备a)N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-4-五氟乙基-苯甲酰胺的制备在RT将4-五氟乙基-苯甲酸(500mg，2.08mmo1)、2-(3-曱氧基苯基)乙胺(361mg，2.29mmo1)、4-甲基吗啉(632mg，6.24mmol)和HBTU(1.19g，3.12mmol)在DMF(38ml)中的溶液搅拌16小时，然后使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色语法(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(746mg，96。/0)。浅黄色固体，MS(ISP)374.2(M+H)+。b)2-(3-甲氧基-苯基)画乙基卜(4-五氟乙基誦,基)-胺的制备在0X:将硼烷-四氢呋喃^^物溶液(1MTHF溶液，9.9ml，9.9mmol)加至N-[2-(3-甲氧基-苯基)曙乙基]-4-五氟乙基-苯甲酰胺(740mg，1.98mmol)在THF(12ml)中的溶液，将均相溶液加热回流3小时。冷却后，在0C小心地加入甲醇以破坏过量的试剂。蒸馏去除挥发性物质，然后将残渣溶解于5%乙醇硫酸溶液(8ml)中。将溶液回流2小时，然后在2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色傳法(Si02，DCM/甲醇/NH40H95:5:0.1)，提供标题化合物(600mg，84%),无色油状物，MS(ISP)360.1(M+H)+。实施例S9-C:(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-5-曱基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙基1-胺和(4-叔丁基节基)-[2-(4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-l-基)-乙基]-胺(S9-C1)的制备a)2-(4-叔丁基节基^J^)-乙醇的制备使用4-叔丁基苯甲醛(1000mg，6.17mmo1)、乙醇胺(371pl，6.17mmo1)和硼氬化钠(350mg，9.25mmo1)，类似于实施例S3-C合成标题化合物。分离所需产物(ll卯mg，93%)，未经进一步纯^ttl，为无色油状物。MS(ISP)208.3(M+H)+。b)3-(4-叔丁基千基)-[l，2，31噁噻唑烷2，2-二氧化物的制备在-15t:历经10分钟将亚硫酰氯(544nl，7.46mmol)在DCM(4ml)中的溶液加至2-(4-叔丁基千基氨基)-乙醇(1190mg，5.74mmol)和三乙胺(3200|^1，22.96mmol)在DCM(15ml)中的溶液。在-10"C搅拌反应混合物30分钟，过滤，在真空中浓缩滤液。通过快速柱色镨法纯化残渣，得到所需化合物(790mg，54%)，为白色固体。在0匸将NaI04(867mg，4.05mmol)加至3-(4陽叔丁基千基)-[l，2，3噁噻唑烷2-氧化物(790mg，3.12mmol)在DCM(20ml)、乙腈(8ml)和水(8ml)中的混合物，然后再加入Ru02(2mg)。在0。C搅拌反应混合物2小时。加入水，分离各相，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSCXO，在真空中浓缩。然后通过快速柱色谱法纯化残渣，得到所需产物(640mg，76%)，为灰白色固体。MS(ISP)287.0(M+NH4)+。c)(4-叔丁基节基)-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-l-基)-乙基-胺和(4-叔丁基节基)-[2-(4-氯-3-甲基-5-三氟曱基-吡唑-1-基)-乙基-胺的制备在OTC将4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-lH-吡唑(206mg，l.llmmol)在THF(5ml)中的溶液滴加至NaH(58mg，l.llmmol)在THF(10ml)中的悬液。在0r搅拌反应混合物30分钟，然后分批加入3-(4-叔丁基苄基)-[1，2，3噁噻唑烷2，2-二氧化物(300mg，l.llmmol)。加热反应混合物至RT，再搅拌3小时，然后用5ml20%(v/v)H2S04淬灭A^混合物。将反应混合物温至60。C过夜，再冷却至RT，倒入水中。用lNNaOH使水相呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。合并有树目，用盐水洗涤，经MgS04千燥，过滤，在真空中浓缩，得到区域异构体(4-叔丁基节基)-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙基-胺(223mg，54%)MS(ISP)374.3(M+H)+和(4-叔丁基苄基)國2-(4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-l-基)-乙基-胺(110mg，26%)MS(ISP)374.3(M+H)+的7:3混合物，其分别通过快速柱色谱法分离。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>*:类似于实施例制备酸、酯、苯并[d[l，3]噁嘹-2，4-二酮(式II和IV化合物)实施例Sl-D:6-氯-l-甲基-lH-苯并[dl[l，3I噁溱-2，4-二酮的制备在0'C将265mg氢化钠(55。/。在油中的^L体，6.07mmol)小心地加至lg6-氯-lH-苯并[d][l，31噁溱-2，4-二酮(5.06mmol)在DMF(20ml)中的溶液，在RT搅拌混合物30分钟。然后加入0.47ml碘代甲烷(7.60mmo1)，于RT继续搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，浓缩，通过从庚烷结晶纯化剩余的残渣。得到513mg6-氯-l-甲基-lH-苯并d]l，3噁参2，4-二酮(48。/。)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO画d6,300MHz):S3.45(s，3H)，7.47(d，J=8.9Hz,IH)，7.89(dd，J=8.9和2.7Hz，1H)，7.95(d，J=2.7Hz，1H)。实施例S2-D:5-氯-2-甲基M-苯曱酸的制备将3.955g6-氯-l-甲基-lH-苯并问[l，3噁嗪-2，4-二酮(18.69mmol)在37ml2NKOH中的悬液加热至100"C达4小时。然后将透明的溶液冷却至RT，加入3NHCl调整pH值至6-7。滤出形成的沉淀，干燥，得到3.31g标题化合物(95%)，为黄色固体。MS(ISP)183.9(M-H)-。实施例S3-D:6-氯-l-乙基-lH-苯并[d[l，3噁脊-2,4-二酮的制备类似于实施例Sl-D中描述的6-氯-l-甲基-lH-苯并[d[l，3噁唤-2，4-二酮，制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):S1.21(t，J=7.1Hz，3H),4.05(q，J=7.1Hz，2H),7.54(d，J-9.0Hz，1H)，7.88(dd，J=9.0和2.6Hz，m)，7.96(d,J=2.6Hz，1H)。实施例S4-D:5-氯-2-乙基絲-苯甲酸的制备类似于实施例S2-D中描述的5-氯-2-甲基^-苯甲酸，制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):51.13(t，J=7.2Hz，3H)，3.13(d，J=7.2Hz，2H)，6.69(d，J=8.9Hz,1H)，7.32(dd,J=8.9和2,7Hz，1H)，7,64(d，.1=2.7Hz，1H)。实施例S5-D:5-氯-2-异丙基氨基-苯甲酸的制备a)2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯的制备将DMAP(615mg,5.03mmol)加至6-氯-lH-苯并dll，3I噁唤-2，4-二酮(10g，50.61mmol)在甲醇(200ml)中的悬液，加热反应混合物至回流达3小时。冷却反应混合物至RT，在真空中浓缩。将残渣溶解在EtOAc中，用0.1MHCl溶液(3x)、盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤，在真空中浓缩，得到所需产物(9,25g，97%)，为白色固体，其无需进一步纯化。，hNMR(匪SO画d6，300MHz):S7.64(d，J=2.5Hz,1H)，7.30(dd，J=2.5和9.0Hz,1H)，6.82(d，J=9,0Hz，1H)，6.78(brs，2H)，3.79(s，3H)。b)5-氯-2-异丙基^J^-苯甲酸甲酯的制备将380^12-甲氧基丙烯(4.04mmo1)、154pl乙酸(2.69mmol)和951mg三乙酰氧基硼氢化钠(4.04mmol)緩慢地加至500mg2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(2.69mmol)的溶液。在RT搅拌反应混合物3.5天，然后加入1NNaOH溶液，用DCM萃取混合物。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，在真空中浓缩。通过柱色i脊法(珪胶；庚烷100。/。至庚烷/EtOAc9:l)纯化剩余的残渣，得到488mg(8(T/o)黄色液体。MS(ISP)228.1(M+H)+。c)5-氯-2-异丙基JL^-苯甲酸的制备将3.16ml1NNaOH溶液加至480mg5-氯-2-异丙基^J^-苯曱酸甲酯在甲醇(5ml)中的溶液，在RT搅拌混合物4小时。然后在真空中浓缩反应混合物，将剩余的残渣溶解在水中。所得溶液用乙酸乙酯洗涤，然后用1NHC1溶液调整pH至1,用乙酸乙酯萃取混合物。干燥(MgS04)合并的有机萃取液，过滤，浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(429mg，95。/。)。NMR(CDC13，300MHz):81.27(d，J-6.3Hz，6H)，3.70(七重峰，J=6.3Hz，1H)，6.65(d，J=9.1Hz，1H)，7.31(dd，J=9.1和2.7Hz，1H)，7.92(d，J=2.7Hz，1H)。实施例S6-D:5-氯-2-曱基M-烟酸的制备在160"C、微波辐射下，将2，5-二氯烟酸(1.76g,9.17mmo1)、41%甲胺水溶液(7ml)和1，4-二噁烷(6ml)的混合物加热20分钟。冷却后，蒸镏出挥发性物质，将残渣溶解在水(30ml)中，加入37。/。盐酸水溶液酸化至pH3。过滤收集沉淀，在DCM中研磨，产生标题化合物(1.60g，92。/。)。灰白色固体，MS(ISP):187.1(M+H)+。实施例S7-D:6-氯-3-甲基M-吡咬-2-甲酸的制备在125'C、微波辐射下，将2-氯-5-氟P比吱-6-甲酸(2.00g，11.4mmo1)、41。/。甲胺水溶液(8ml)和1，4-二噁烷(8ml)的混合物加热60分钟。冷却后，蒸馏出挥发性物质，将残渣溶解在水(20ml)中，加入37%盐酸水溶液酸化至pH3。过滤收集沉淀，产生标题化合物(1.85g，87%)。浅黄色固体，MS(ISP):185.1(M-H)。实施例S8-D:6-氯-3-甲基絲-峻溱-4-曱酸的制备在RT将41V。甲胺水溶液(2ml)加至3，6-二氯哒溱曱酸(500mg，2.59mmol)在1，4-二噁烷(2ml)中的溶液。在RT搅拌反应混合物5小时，然后蒸发至干。将残渣溶解于水(5ml)中，加入37。/。盐酸水溶液酸化至pH3。过滤收集沉淀，产生标题化合物(321mg，66%)。白色固体，MS(EI):187.1(M+)实施例S9-D:3-甲基M-峻秦-4-曱酸的制备在大气压下将6-氯-3-曱基^tJ^歧溱-4-甲酸(60mg,0.32mmo1)、氬氧化钠(50mg，1.3mmo1)、钯(10%在活性炭上，12mg)和乙醇(3ml)的混合物氬化48小时，然后加入37。/。盐酸水溶液酸化至pH7。过滤去除不溶物质后，蒸发滤液，干燥，得到白色固体(76mg)，其包括标题化合物和氯化钠。MS(ISP):154.1(M+H)+。实施例S10-D:6-曱緣-3-甲基H^-峻溱-4-甲酸的制备在170X:将6-氯-3-甲基絲-歧溱-4-甲酸(80mg，0.43mmo1)、曱醇钠溶液(5.4M曱醇溶液，1.0ml，5.4mmol)在甲醇(lml)中的溶^口热20分钟。冷却后，蒸发溶液，将残渣溶解于水(2ml)中，加入37%盐酸水溶液酸化至pH3。过滤收集沉淀，提供标题化合物(17mg，22%)。白色固体，MS(ISP):182.1(M—H)—。实施例S11-D:2-氯-5-甲基^J-异烟酸的制备a)5-(叔丁氧羰基-甲基-iJ0-2-氯-异烟酸的制备在-78"C将正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，6.78ml,10.8mmol)加至(6-氯-4-碘-吡咬-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(根据WO20050025"合成；2.00g，5.43mmol)在THF(40ml)中的溶液。15分钟后，用二氧化碳气体清洗溶液15分钟，然后使其达到RT。使反应混合物在己烷和水之间分配，用1%氨水溶液萃取有机层。合并的水层用己烷/乙酸乙S旨1:1洗涤，加入1M盐酸水溶液调节pH至4。过滤收集沉淀，用水洗涤，提供5-(叔丁氧羰基-曱基-tJ+2-氯-异烟酸(1.28g，83。/。)。黄色固体，MS(ISP):287.1(M+H)+。b)2-氯-5-甲基^J^-异烟酸的制备通过在Kugelrohr仪器中于2糾"C加热10分钟，将5-(叔丁氧^1&-甲基-氨基)-2-氯-异烟酸(1.04g，3.63mmol)转化成2-氯-5-甲基氨基-异烟酸(625mg，92%)。黄色固体，MS(ISP):187.1(M+H)+。实施例S12-d:6-氯-3-甲基^J^-吡溱-2-甲酸的制备在OX:用1M氢氧化钠溶液(l.lml，l.lmmol)处理3，6-二氯-吡唤-2-甲酸曱酯(根据GB1082060合成；210mg，l,Olmmol)在甲醇(l.lml)中的溶液，在ox:搅拌i小时，然后在乙酸乙酯和im盐酸溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。将残渣溶解于1，4-二噁烷(0.78ml),用41%甲胺水溶液处理，在50X:加热混合物16小时，然后在乙酸乙酯和0.5M柠檬酸溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSCXO，蒸发。在水中研磨残渣，产生标题化合物(lllmg，58%)。黄色固体，MS(ISP):186.0(M-H)。实施例S13-d:5-溴-2-甲基#^-烟酸乙酯的制备将5-溴-2-甲基^J^-烟酸(1.00g，4.33mmol)在15%乙醇硫酸溶液(15ml)中的悬液回流加热16小时，然后倾在水上，用1m碳酸钠水溶液碱化至pH10，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),蒸发。经色i普法(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(9"mg，83%)。浅黄色固体，MS(ISP):259.2(M+H)+。实施例S14-d:2-甲基氨基-5-乙烯基-烟酸乙酯的制备在65C搅拌5-溴-2-甲基氨基-烟酸乙酯(100mg，0.39mmo1)、氯化锂(98mg,2.32mmoI)、氯化铜(I)(191mg，1.93mmol)、乙烯基三丁基锡(151mg，0.46mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(45mg，39pmol)在二曱亚砜(3,lml)中的溶液，4小时后加入另一份乙烯基三丁基锡(141mg，0.46mmo1)，继续搅拌18小时。冷却后，使反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙醚之间分配，有机层用水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色镨法(SK)2，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(72mg，91。/。)。黄色液体，MS(ISP):207.1(M+H)+。实施例S15-D:2-甲基氨基-5-苯基-烟酸乙酯的制备将5-溴-2-甲基氨基-烟酸乙酯(100mg，0.39mmo1)、碳酸钾(160mg，1.16mmo1)、二氯[l，l'-双(二苯基膦)二茂铁把(II)(28mg，39pmol)和苯基代硼酸(146mg，1.16mmol)、l，4-二噁烷(0.9ml)和水(0.1ml)的混合物回流加热3小时，然后在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色谱法(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(44mg,44%)。黄色液体，MS(EI):256.2(M+)。实施例S16-D:5-乙基-2-甲基^J^-烟酸乙酯的制备将5-溴-2-曱基^^-烟酸乙酯(400mg，1.54mmo1)、二乙基锌溶液(1M己烷溶液，3.1ml，3.1mmol)和二氯[l，l，-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(34mg，46jmiol)在1，4-二噁烷中的溶液回流加热2小时，然后在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，千燥(MgS04)，蒸发。经色谱法(SK)2，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(48mg，15。/。)。无色液体，MS(ISP):209.3(M+H)+。实施例S17-D:2-环丙基^J^-5-三氟甲基-苯甲酸的制备将lg2-氟-5-三氟曱基曙苯甲酸(4.81mmol)溶解在DCM(10ml)中，在RT加入1.03ml草酰氯(12.01mmol)和1滴DMF。搅拌混合物1小时，然后在真空中除去所有挥发性物质。再将剩余的残渣溶解于DCM(10ml)中，加入1.4ml乙醇。1小时后，用DCM稀释反应混合物，然后用10%KHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，浓缩。将剩余的物质溶解于DMSO(6ml)中，加入5.571111环丙胺(79.411111101),在密闭管中加热混合物至110。C过夜。然后冷却反应混合物至RT，用乙酸乙酯稀释，用稀HC1、10%KHC03水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，浓缩。然后加入THF(20ml)、甲醇(10ml)和8ml1NLiOH溶液，在RT搅拌所得溶液过夜，然后在真空中除去有机溶剂，用1NHC1酸化溶液，用乙酸乙酯萃取。干燥(MgS04)合并的有机萃取液，过滤，浓缩。用少量氯仿研磨剩余的固体。过滤，得到391mg(33。/。)标题化合物，为浅棕色晶体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):50.53(m，2H)，0.85(m，2H)，2.56(m，1H)，7.24(d，J=8.9Hz，1H),7.71(dd,J=8.9和2.1Hz，1H),8.02(s，1H)，8.30(brs,1H),13.21(brs,1H)。实施例S18-D:5-氯-2-环丙基M-苯甲酸的制备将3A分子筛、2.34ml[(l-乙氧基环丙基)緣三甲l^:烷(11.66mmo1)和1.67ml乙酸加至500mg2-氨基-5-氯-苯甲酸(2.91mmol)在甲醇中的溶液，在RT将混合物搅拌30分钟。然后加入916mg氰基硼氢化钠(14.57mmo1)，加热反应混合物至回流达16小时。将反应混合物冷却至RT,过滤，在真空中浓缩滤液。将剩余的固体溶解于乙酸乙酯，用1NHC1和盐水洗涤溶液，干燥(MgS04)，过滤，浓缩，得到312mg粗标题化合物，其未经进一步纯化即用于随后的步骤。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):S0.46(m，2H)，0.79(m，2H)，3.44(m，1H)，7.10(d，J=8.9Hz，1H)，7.44(d，J=8.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.89(brs，1H)，13.09(brs，1H)。实施例S19-D:3-甲基氨基-漆吩-2-甲酸钾的制备a)3-(2，2，2-三氟-乙酰嚴1^)-噢吩-2-甲酸曱酯的制备在-10。C将2.68ml三氟乙酸酐(18.9mmol)和3.04ml吡啶(37.8mmol)緩慢地加至2g3-t^-參吩-2-曱酸甲酯(12.6mmol)在DCM(20ml)中的溶液。在RT搅拌反应混合物1小时，倾倒至冰和INHC1的混合物中，然后用I)CM萃取。合并的有才几萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，在真空中浓缩。通过柱色镨法(硅胶；庚烷100o/。至庚烷/EtOAc9:l)纯化剩余的残渣，得到3.019g(95%)3-(2，2，2-三氟-乙酰#^)-嚷吩-2-甲酸甲酯，为白色固体。MS(ISP)252.1(M-H)-。b)3-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-絲1-噻吩-2-甲酸甲酯的制备将2g3-(2，2，2-三氟-乙酰^J^)-噻吩-2-甲酸曱酯(7.9mmo1)、1.31g碳酸钾(9.48mmol)和596)nl碘代曱烷(9.48mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物搅拌2天。然后将反应混合物倾倒至水中，用DCM萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，在真空中浓缩，得到2.055g(97V。)3-甲基-(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基I-噻吩-2-甲酸甲酯，为白色固体，MS(ISP)268.1(M+H)+。c)3-甲基Jl^-噻吩-2-曱酸甲酯的制备在RT将2.05g3-甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基卜噻吩-2-曱酸曱酯(7.67mmol)在曱醇(100ml)和1NNaOH(15.4ml)的混合物中的溶液搅拌过夜。然后在真空中去除甲醇，用水稀释剩余的混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，在真空中浓缩，得到1.236g(94。/。)3-甲基樣-瘗吩-2-甲酸曱酯，为浅棕色固体。MS(ISP)172.2(M+H)+。d)3-甲基氨基-噢吩-2-甲酸钾的制备将262mg氢氧化钾在322nl水中的溶液加至230mg3-曱基^J^-蓉吩-2-甲酸甲酯(1.3411111101)在甲醇(41111)中的溶液，加热混合物至回流达1.5天。然后在真空中浓缩反应混合物，干燥剩余的残渣。得到399mg含有粗标题化合物的浅棕色固体(被过量的氢氧化钾污染)，其未经进一步纯化用于随后的步骤。MS(ISP)156.0(M-H)-。实施例S20-D:5-环丙基^J^-噻唑-4-甲酸锂的制备a)5-环丙基M-噻唑-4-曱酸乙酯的制备在-2(TC将5ml300mg异絲乙酸乙酯(2.52mmol)和250mg异硫氰酸环丙酯(2.52mmol)的THF溶液緩慢地加至311mg叔丁醇钾(2.77mmol)在THF(5ml)中的剧烈搅拌的溶液。在-20C搅拌混合物15分钟，然后在1.5小时内温至0r，继而加入0,3ml乙酸。在真空中浓缩反应混合物，得到残渣，其经快速柱色i普法(庚烷/乙酸乙酯95:5至75:25)纯化，得到5-环丙基氨基-噻唑-4-曱酸乙酯(198mg，37%)，为黄色油状物。MS(ISP)213.1(M+H)+。b)5-环丙基絲-噻唑-4-甲酸锂的制备将198mg5-环丙基^J^噻唑-4-甲酸乙酯(0.93mmol)溶解在THF/甲醇3:1的混合物(2ml)中，加入1.4ml1NLiOH溶液。在RT搅拌反应混合物3天，然后在真空中浓缩，千燥剩余的残渣。得到191mg含有粗标题化合物的黄色固体0皮过量的氢氧化锂污染)，其未经进一步纯化用于随后的步骤。MS(ISP)182.9(M-H)。实施例S21-D:5-环丙^jL-3-曱基-异噻唑-4-曱酸乙酯的制备a)3-氨基-!2-环丙基硫代氨甲酰基(thiocarbamoyl)-丁-Z-烯酸乙酯的制备将2.03ml3-氨基巴豆酸乙酯(16mmol)和1.59g异硫氰酸环丙酯(16mmol)的混合物加热至IOO匸达5小时。然后冷却反应混合物至0匸，加入乙醚(5ml)和少量庚烷。油状沉淀形成，5分钟后，滗除溶剂。在0'C用少量乙醚研磨剩余的残渣。然后滤出沉淀，干燥，得到1.64g(45%)3-氨基-2-环丙基硫代氨甲酰基-丁-2-烯酸乙酯，为黄色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):50.60(m，2H)，0.76(m，2H)，1.11(t，J-7.1Hz，3H)，1.90(s，3H)，3.28(m，1H)，3.97(q，J=7.1Hz，2H)，7.24(brs，1H)，8.21(brs，1H)，9.79(d,,J=5.5Hz，IH)。b)5-环丙基絲-3-甲基-异噻唑-4-甲酸乙酯的制备在0X:将1.4g溴在氯仿(8ml)中的溶液滴加至lg3-^^-2-环丙基石危代氨甲酰基-丁-2-烯酸乙酯(4.4mmol)在氯仿(16ml)中的剧烈搅拌的溶液。添加完成后，在0"C再搅拌反应混合物5分钟。然后加入乙醚和饱和NaHC03溶液，用乙醚萃取混合物。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经快速柱色谱法(100。/。DCM)纯化，得到5-环丙基氨基-3-甲基-异噻唑-4-甲酸乙酯(410mg，40%),为棕色液体。川NMR(CDC13，300MHz):S0.73(m,2H)，0,81(m，2H)，1.36(t，J=7.2Hz，3H)，2.50(s，3H),2,63(m，IH)，4.29(q,J=7.2Hz，2H)，7.80(brs，IH)。实施例S22-D:3-乙基氨基-5-甲基-异噁唑-4-甲酸钟的制备将0.46mlINKOH溶液加至46mg3-乙基M-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(0.23mmol)[如Synthesis1988，203所述合成]的溶液，加热混合物至80匸达2小时，然后至60"C过夜。真空去除所有挥发性物质，得到54mg含有粗标题化合物的白色固体(被过量的氩氧化钾污染)，其未经进一步纯化用于随后的步骤。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):51.12(t，J=7.1Hz，3H)，2.37(s，3H),3.07(m，2H)，6.83(t，J=5.5Hz，1H)。实施例S23-D:1，3-二甲基-5-甲基M-lH-吡唑-4-甲酸钾的制备a)3-甲基-5-曱基絲-111-吡唑-4-曱酸乙酯的制备在RT将lg4-甲基^J^l脲(9.51mmol)和1.565g2-氯乙酰乙酸乙酯(9.51mmol)在THF(20ml)中的混合物搅拌30分钟，然后加热至回流达1小时。滤出沉淀的黄色固体，用丙酮洗涤，然后溶解在热水(95X:)中。滤除沉淀的硫，冷却水溶液至0X:，剧烈搅拌，加入5ml氢氧化铵水溶液(25%)。白色沉淀形成，在RT再搅拌悬液1小时。然后滤出沉淀，干燥，得到1.04g(60。/。)3-甲基-5-甲基氨基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯，为白色固体。MS(ISP)184.1(M+H)+。b)1，3-二甲基-5-甲基M-111-他喳-4-甲酸乙酯的制备将52mg氢氧化钠(1.3111101)和77mg橫代甲烷(0.54mmol)加至100mg3-曱基-S-甲基氨基画lH-吡唑4陽甲酸乙酯(O.SSmmol)在甲醇(Sml)中的溶液，在RT搅拌混合物过夜。然后在低温、真空中浓缩反应混合物，通过HPLC(反相，MeCN/水20:80至50:50)从剩余的固体分离33mg(31%)1，3-二甲基-5画甲基#^画111-吡唑-4-甲酸乙酯。MS(ISP)198.2(M+H)+。c)1，3-二甲基-5-甲基絲-111-吡唑-4-甲酸钾的制备将330pl1N氢氧化钾溶^口至33mg(0.17mmol)l，3-二甲基-5-甲基氨基-lH-吡啖-4-甲酸乙酯在THF(0.5ml)中的溶液。加热混合物至50匸达3小时，然后至回流3小时。然后真空去除所有挥发性物质，得到含有粗标题化合物的固体(被过量的氢氧化钾污染)，其未经进一步纯化用于随后的步骤。MS(ISP)168.1(M-H)-。实施例S24-D:2-M-5-氯-3-碘-苯曱酸的制备a)2-絲-5-氯-3-碘-苯曱酸甲酯的制备将N-硤代琥珀酰亚胺(1.47g，6.52mmol)以小份分批加至2-tJ^5-氯苯甲酸甲酯(1.10g，5.93mmol)在乙酸(20ml)中的溶液，在RT搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1NNaOH溶液、Na2S20;j溶液和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经快速柱色谱法(EtOAc/环己烷1:9-1:4)纯化，得到所需硪化物(1.64g，89%),为奶油色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.93(d，J=2.5Hz，1H)，7.76(d，J=2.5Hz，1H)，6.73(brs，2H)，3.83(s，犯)。b)2-絲-5-氯-3-碘-苯甲酸的制备类似于实施例S5-D中描述的5-氯-2-异丙基M-苯甲酸制备标题化合物。1H-NMR(CDCI3，300MHz):S7.94(d，J=2.5Hz，1H)，7.83(d，J=2.5Hz，1H)，6.40(brs，2H)。实施例S25-D:5-氯-3-氟-2-曱基絲苯曱酸的制备a)3-氟-2-甲基氣基苯甲酸乙酯的制备将Na2C03(129mg，1.22mmol)加至8-氟-lH-苯并dl，31噁t2，4-二酮(200mg，1.10mmol)在DMF(2ml)中的溶液，随后加入碘代曱烷(104pl，1.66mmo1)，在RT搅拌反应混合物18小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤混合物。千燥(MgS04)有机层，过滤，在真空中浓缩，得到8-氟-l-甲基-lH-苯并[dl，3噁溱-:2，參二酮(l卯mg，88。/0)，其因溶解度差而未经纯化，直接用于随后的步骤。将DMAP(Umg，0.0Pmmol)加至残渣(190mg，0.97mmol)在乙醇(4ml)中的悬液，加热反应混合物至回流达3小时。冷却反应混合物至RT，在真空中浓缩，得到残渣，使其在乙酸乙酯和0，1MHC1溶液之间分配。有拟目用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤，在真空中浓缩。通过快速柱色谙法纯化残渣，得到所需产物(132mg，690/。)，为浅黄色油状物。，HNMR(CDC13，300MHz):7.69(aptd，J=8.0Hz，1H)，7.50(brds，1H)，7.08(ddd，J=14.0，8.0，1.5Hz，1H)，6.51(aptdt，J=8.0，4.5Hz，1H)，4.31(q,J-7.0Hz，2H)，3.12(m，3H)，1.37(t，J=7.0Hz，3H)。b)5-氯-3-氟-2-甲基絲苯甲酸乙酯的制备将1，3-二氯-5，5-二曱基乙内酰脲(93mg，0.47mmol)加至3-氟-2-甲基氨基苯甲酸乙酯(124mg，0.63mmol)在乙酸(4ml)中的溶液。在RT搅拌反应混合物3小时。用乙酸乙酯稀释混合物，然后用饱和NaHC03洗涤。然后有才几相用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经快速柱色谱法纯化，得到5-氯-3-氟-2-甲基氨基苯曱酸乙酯(135rag,93。/。)，为黄色油状物。，HNMR(CDC13，300MHz):7.67(dd，J=2.5，1.5Hz，1H)，7.52(brds，1H)，7.09(dd，J=13.5，2.5Hz，1H)，4.31(q，J=7.0Hz，2H)，3.11(m，3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。c)5-氯-3-氟-2-甲基M苯甲酸的制备将1NNaOH(1165nl，1.17mmol)加至5-氯画3-氟画2画甲基4J^苯曱酸乙酯(135mg，0.58mmol)在MeOH中的溶液，回流反应混合物2小时。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物，然后萃取。用INHC1酸化水层至pH3，用EtOAc萃取水层(2x)。干燥(MgS04)有机层，过滤，在真空中浓缩，得到所需产物(110mg，93%)，其无需进一步纯化。MS(ISP)202.1(M-H)-。实施例S26-D:2-乙酰氨基-5-氯-3-氟-苯甲酸的制备a)5-氯-2-二乙酰絲-3-氟苯甲酸乙酯的制备将乙酸酐加至2-氨基-5-氯-3-氟-苯甲酸乙酯(类似于实施例S"-D中所述方法合成)(230mg，1.06mmo1)，随后力口入p比咬(213ji1，2.64mmol)和DMAP(65mg，0.53mmo1)。加热反应混合物至65C达4小时。用INHC1淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和NaHC03和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经快速柱色谱法纯化，得到所需产物(185mg，580/。)，为无色液体。'HNMR(CDCb，300MHz):7,89(aptt,J=2,0Hz，1H)，7.43(dd，J=8.5，2.5Hz,1H)，4.33(q，J=7.0Hz，2H),2.30(s，6H)，1.35(t，J=7.0Hz，3H)。b)2-乙酰J^-5-氯-3-氟-苯曱酸的制备将1NNaOH(1288pl，1,29mmol)加至5-氯-2-二乙酰^J^-3-氟苯曱酸乙酯(185mg，0.61mmol)在MeOH(4ml)中的溶液，回流反应混合物2小时。冷却反应混合物至RT，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，用1NHC1使水相酸化至pH3，然后用乙酸乙酯萃取(2x)。干燥(MgS04)有机层，过滤，在真空中浓缩，得到所需产物(130mg，92%)，为白色固体，其无需进一步纯化。MS(ISP)230.1(M-H)-。实施例S27-D:5-氯-6-氟-l-甲基-lH-苯并dl[l，3噁溱-2，4-二酮的制备在RT将5-氯-6-氟-lH-苯并[d[l，3]噁t2，4-二酮(类似于EP59391所迷方法合成)(200mg，0.93mmol)在DMF(2ml)中的溶液加至NaH(49mg，1.nmmol)在DMF(2ml)中的悬液。在RT搅拌混合物1小时，然后加入珙代甲烷(87pl，1.39mmo1)。然后将反应混合物温至RT,继续搅拌过夜。用水淬灭混合物，用乙醚萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经快速柱色谱法(l:l乙酸乙酯:环己烷)纯化，得到所需化合物(83mg，39%)，为浅黄色固体。&NMR(CDC13,300MHz):7.56(dd,J=9.5，8.0Hz，1H)，7.10(dd，J=9.5，4.0Hz，1H)，3.59(s，3H)。实施例S28-D:6-氨基-3-氯-2-氟-苯甲酸和2-氨基-3-氯-6-氟-苯曱酸的制备在RT将lg(6.45mmo1)2-氨基-6-氟-苯甲酸和0.95g(7.09mmo1)N國氯琥珀酰亚胺在10ml乙酸中的溶液搅拌17小时。在真空中浓缩所得悬液，悬于水中，使用饱和NaHC03水溶液调整pH至3。用乙酸乙酯萃取悬液两次，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。通过硅胶色镨法(洗脱剂乙酸乙酯)纯化残渣，产生0.95g6-氨基-3-氯-2-氟-苯曱酸和2-^J^-3-氯-6-氟-苯甲酸的混合物。MS(ISP)187.9(M-H)-。实施例S29-D:2-#^-3，5-二氯-6-氟-苯甲酸的制备在RT将1.2g(6.33mmo1)2-#^-6-氟-苯甲酸和1.9g(14.23mmo1)N誦氯琥珀酰亚胺在10ml乙酸中的溶液搅拌17小时。加入0.55g1，3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(1.9mmo1)。搅拌两小时后，在真空中浓缩悬液，悬于水中，搅拌30分钟，过滤，高度真空干燥后，产生0.8g(54V。)2-^J^3，5-二氯-6-氟-苯曱酸，为浅黄色粉末。MS225(M)。实施例S30-D:6-氯-l-环丙基甲基-lH-苯并d][l，3I噁噪-2，4-二酮的制备类似于实施例Sl-D中描述的6-氯-l-曱基-lH-苯并[d[l，3]噁溱-2，4-二酮，制备标题^ft合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):S0.42-0.54(m，4H)，1.17(m，1H)，3.96(d，J=6.9Hz，2H)，7.63(d，J=9.0Hz，1H)，7.88(dd，J=9.0和2.5Hz，1H),7.97(d，J=2.5Hz，1H)。实施例S31-D:3-氯-2-氟-6-曱基絲-苯曱酸(S31-Dl)的制备a)(4-氯-3-氟-苯基)-曱基-胺的制备在0X:将曱酸(1.76ml)加至乙酸酐(0.91ml)。在此温度搅拌溶液10分钟。在氮气下加热反应至55"c达2小时。冷却反应混合物至ox:。加入溶解在THF(2ml)中的4-氯-3陽氟苯胺(1.07g)，在RT搅拌M过夜。真空蒸发溶剂。将残渣溶解于THF(4ml)中。冷却溶液至0"C，緩慢地加入1M在THF(16.2ml)中的硼烷四氢呋喃^^物。观察到强烈的气体释放。加热反应至回流达3小时，然后冷却至O"C，滴加MeOH(4ml)。搅拌反应1小时，加入1MHCl水溶液(6ml)。在RT搅拌反应过夜。真空去除溶剂，用2NNaOH水溶液将水层pH调节至9。用乙醚萃取反应混合物两次，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空去除溶剂，得到(4-氯-3-氟-苯基)-甲基-胺(1150mg，98。/。)，为浅棕色油状物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):52.65(d，J=5.1Hz，3H)，6.15(d，J=5,lHz，1H)，6,20(dd，J=3.0和J=8.4Hz,1H)，6.45(dd，J=2.4和12.3Hz，1H)，7.18(t,J-8.7Hz，1H),b)3-氯-2-氟-6-甲基#^-苯甲酸的制备于-78X:、氮气下将正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，4.95ml，8.0mmo1)加至THF(10ml)中。滴加(4-氯-3-氟-苯基)-曱基-胺(575mg，4.0mmol)在THFpml)中的溶液，保持温度在-70X:以下。在-75X:搅拌溶液5分钟。在15分钟内加入溶解在THF(2ml)中的叔丁醇钾(889mg，8mmo1)。在-75匸搅拌反应2小时，用大量过量的干冰处理。在30分钟内将溶液温至RT。加入水，用乙醚萃取反应物两次。用1NHCl水溶液将水层酸化至pHl，用乙醚萃取两次。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空去除溶剂，得到3-氯-2-氟-6-甲基^J^苯曱酸(83mg，11。/。)。浅黄色固体，1HNMR(DMSO-d6，300MHz):581(s，3H)，6.52(d，J=9.2Hz，1H)7.45(t，J=9.1Hz，1H)。___<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>200780004778.8说明书第54/96页*:类似于实施例制备酰胺(式VI化合物)实施例Sl-E:N-(4-叔丁基-苄基)-2，5-二氯-N-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基I-烟酰胺(S1-E1)的制备在RT将2,5-二氯烟酸(300mg，1.56mmo1)、(4-叔丁基-节基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(578mg，1.72mmo1)、4-甲基吗淋(474mg，7.81mmol)和HBTU(889mg，2.34mmol)在DMF(9ml)中的溶液搅拌16小时，然后在庚烷、乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色谱法(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(761mg,95%)。白色泡沫状物，MS(ISP)509.0(M+H)+。___<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>*:类似于实施例制备最终化合物(式I化合物)实施例1:5-氯-N-(4-环戊基-千基)-2-异丙基氨基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜苯甲酰胺的制备将75mgTBTU(0.23mmoI)和0.2ml(1.17mmo1)N，N-二异丙基乙胺加至50mg5-氯-2-异丙基#^-苯甲酸(0.2311111101)和81mg(0.23mmol)(4-环戊基-苄基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-胺在4mlDMF中的溶液。在RT搅拌反应混合物过夜后，用50ml水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有W目用10"/nKHCO3水溶液、0.1MHC溶液和盐水洗涤，用石危酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。通过柱色i普法(硅胶；庚烷100o/。至庚烷/EtOAc4:l)纯化剩余的油状物，得到90mg(71。/。)无色油状物。MS(ISP)543.5(M+H)十。实施例2:N-(4-叔丁基-卡基)-N-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-2-曱基^J^-烟酰胺的制备于100"C、微波辐射下将N-(4-叔丁基-节基)-N-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙基J-2-氟-烟酰胺(100mg，0.22mmo1)、41。/。甲胺水溶液(lml)和THF(lml)的混合物加热l小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发，产生标题化合物(102mg，95%)。无色胶状物，MS(ISP)470.4(M+H)+。实施例3:6-甲基陽3-甲基氨基國吡咬-2-甲酸2-(4國氯-苯基)國乙基-(4-环丁基画爷基)-酰胺的制备在50'C将3-#^-6-甲基-0比咬-2-曱酸[2-(4-氯-苯基)-乙基1-(4-环丁基-千基)-酰胺(151mg，0.348mmol)、37o/。甲醛水溶液(0.16ml，2.09mmol)和乙醇(2ml)的混合物搅拌3小时，蒸馏去除挥发性物质后，加入硼氬化钠(55mg，1.39mmo1)，在50。C继续搅拌3小时。冷却后，使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，千燥(MgS04)，蒸发。经色谱法(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(126mg，81%)。无色胶状物，MS(ISP)448.3(M+H)+o实施例4:N-(4-叔丁基-苄基)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基l-5-乙基-2-甲基氨基-烟酰胺的制备在60。C将5-乙基-2-曱基^^-烟酸乙酯(40mg，0.19mmol)、2M氢氧化钾水溶液(0.19ml，0.38mmol)和THF的混合物加热16小时，然后蒸发至干。将残渣置于DMF(3.2ml)中，用(4-叔丁基-节基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-胺(71mg,0.21mmo1)、HBTU(109mg，0.29mmol)和4-曱基吗啉(58mg，0.57mmol)处理。在RT搅拌均质溶液16小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。经色傳法(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(77mg，80%)。浅黄色油状物，MS(ISP)498.4(M+H)+。实施例5:N-(4-叔丁基苄基)-2-氯-N-[2-(3，4-二氯苯基)-乙基]-3-氟-6-甲基氨基苯甲酰胺将5-氯-6-氟-l-曱基-lH-苯并d]l，3]噁唤-2，4-二酮(83mg,0.36mmol)和(4-叔丁基千基)-[2画(3，4-二氯-苯基)-乙基l-胺(122mg，0.36mmo1)在DMF(2ml)中的混合物加热至140匸达2小时，然后在110匸过夜。然后将反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤。千燥(MgS04)有机层，过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经快速柱色谱法纯化，得到所需产物(51mg，27。/。)，为白色固体。MS(ISP)521.9(M+H)+。实施例6:2-乙酰氨基-N-(4-叔丁基-苄基)-5-氯-N-p-P-三氟甲基-苯基)-乙基-苯曱酰胺将2-氨基-N-(4-叔丁基-苄基)-5-氯-N-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-苯甲酰胺(140mg，0.286mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)。加入乙酸酐(32mg,0.315mmol)和乙基-二异丙胺(41mg，0.315mmo1)，在RT搅拌反应过夜。进一步加入乙酸酐(30|^1)，在RT搅拌反应再次过夜。用乙酸乙酯萃取反应物，在真空中浓缩合并的有机层，通过快速柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯7/3)纯化残渣，得到所需产物(110mg，72%),为灰白色固体。MS(ISP)529.2(M-H)—。实施例7:5-氯-1\-(4-环丙基-苄基)-2-曱基氨基-]\-[2-(3-三氟曱氧基-苯基)-乙基-苯曱酰胺将171mgHBTU(0.45mmol)和0.1ml(0.9mmo1)4-曱基-吗淋加至53mg2-氨基-5-氯-苯甲酸(0.3311111101)和105mg(0.33mmo1)(4-环丙基-节基)-[2画(3-三氟曱基-苯基)-乙基1-胺在4.51111DMF中的溶液。在RT搅拌反应混合物过夜后，将其用50ml水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用10%KHC03水溶液、0.1MHC1溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。通过柱色谱法(珪胶；庚烷/EtOAc6:l)纯化剩余的油状物，得到127mg(88%)2-氨基-5-氯-N-(4-环丙基-千基)-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-苯甲酰胺，为黄色油状物。MS(ISP)473(M+H)+。在氩气下将全部量(127mg，0.27mmol)溶解于2.5mlDCM中，冷却至-IO'C。然后加入0.057ml三氟乙酸酐(0.4mmol)和0.065ml吡啶(0.8mmo1)，在RT搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倒入至1.5mlINHC1水溶液，分离有机相，用盐水洗涤。7jC相用DCM反萃取，用确*酸镁干燥合并的有机相，过滤，在真空中浓缩，得到151mg(98。/。)5-氯-N-(4-环丙基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙酰M)-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-苯甲酰胺，为浅黄色固体。MS(ISP)569.2(M+H)+.在氩气下将50mg5-氯-1^-(4-环丙基-苄基)-2-(2，2,2-三氟-乙酰氨基)-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-苯甲酰胺(0.09mmol)溶解于lmlDMF和0.1mlDMPU(l,3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-吡啶酮)中，冷却至0"C。然后加入6mg氢化钠(55%在油中的^:体，0.135mmo1)，在RT搅拌15分钟后，再冷却反应混合物至0"C。加入0,008ml碘代甲烷(0.135mmo1)，在RT搅拌4小时后，加入第二份的相同量。在RT搅拌20小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水相，合并的有机相经硫酸镁干燥，滤出，在真空中浓缩。通过柱色谦法(硅胶；庚烷/EtOAc9:1)纯化残渣，得到36mg(70。A)5-氯-N-(4-环丙基-苄基)-2-[甲基-(2，2，2-三氟画乙酰基)-氨基-N-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基-苯甲酰胺，为无色粘稠油状物。MS(ISP)583,2(M+H)+0将35mg5-氯-N-(4-环丙基-苄基)-2-曱基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基l-N-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺溶解于lml甲醇和0.06ml1NNaOH水溶液中，加热至55'C达5小时。然后在真空中浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有树目经硫酸镁干燥，滤出，在真空中浓缩，得到28mg(96%)5-氯-N-(4-环丙基-苄基)-2-甲基^-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基I-苯甲酰胺，为浅黄色粘稠油状物。(ISP)503.1(M+H)+。实施例8:(2画{(4隱叔丁基-苄基)國[2-(3画三氟甲氧基-苯基)画乙基]-氨甲酰基}陽4-氯-苯基氨基)-乙酸将33mg(2-{(4-叔丁基-苄基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基卜氨曱酰基卜4画氯-苯基^J0-乙酸乙酉旨(0.06mmol)在0.5ml甲醇和0.11ml1NNaOH水溶液中的溶液加热至501C达2小时。冷却至RT后，用0.11mlINHC1水溶液中和混合物，用少量水处理，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有M目用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到26mg(79y。)标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)563.4(M+H)+。实施例9:5-氯-2-甲基氨基-N-[4-(3,3，3-三氟-2-羟基-丙^J+苄基l-N-2-(3画三氟甲基-苯基)-乙基-苯甲,在RT将930mg(1.68mmo1)]\-(4-苄氧基-苄基)-5-氯-2-甲基氨基-^|2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺(211111101)在30ml乙酸乙酯中的溶液经300mg5。/。Pd-C氩化4小时。反应结束后，过滤悬液，用另外的乙酸乙酯洗涂催化剂，在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc3:1)纯化残渣，得到339mg5-氯-N-(4-羟基-苄基)-2-甲基JL^-N-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜苯甲酰胺(75%),为白色泡沫。MS(ISP)463(M+H)+。在RT将80mg(0.1711111101)5-氯-1\-(4-羟基-苄基)-2-曱基絲-]^-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基l-苯甲酰胺、40mg(0.21mmo1)3-溴-l，l，l-三氟-2-丙醇和57mg(0.41mmol)碳酸钾在3mlDMF中的悬液搅拌65小时。然后用15ml水和15ml盐7JC稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。通过柱色谱法(硅胶；DCM/EtOAc97:3)纯化残淦，得到58mg5-氯-2-甲基M-N-[4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-节基卜N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-苯甲酰胺(55%)，为浅黄色粘稠油状物。MS(ISP)575.3(M+H)+。实施例10:画(4画叔丁基-苄基)-5-氯-2誦(3-羟基國丙氨基)國]\-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基-苯甲酰胺和3-(2-{(4-叔丁基-千基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基I-氨甲酰基}-4-氯-苯基#^)-丙酸将150mg(0.31mmol)2-氨基-N-(4-叔丁基-节基)-5-氯-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺和76mg(0.46mmol)甲酰丙酸乙酯(通过在RT搅拌3，3-二乙氡基丙酸乙酯与1NHC1、继而用乙醚萃取、在真空中浓缩来制备)在3mlEtOH中的溶液回流2小时。冷却反应混合物至RT，与17mg(0.46mmol)硼氢化钠反应。在RT5分钟和回流30分钟后，加入另夕卜9mg(0.29mmol)硼氢化钠，继而在RT5分钟并回流30分钟。然后浓缩反应混合物，用乙醚和2滴1NHC1处理，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。通过柱色傳法(珪胶；庚烷/EtOAc90:10至50:50)纯化残渣，得到53mg(28%)3-(2-{(4-叔丁基-节基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基I-氨甲酰基}-4-氯-苯基#^)-丙酸乙酯，为浅黄色粘稠油状物[MS(ISP)489.4(M+H)+，和12mg(7%)N-(4-叔丁基誦苄基)-5-氯-2-(3-羟基-丙氨基)-N-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基l-苯曱酰胺，为浅黄色无定形固体[MS(ISP)547.4(M+H)+j。在50。C将42mg(0.07mmol)3-(2-((4-叔丁基-千基H2-(3-三氟甲基國苯基)-乙基-氨曱酰基}-4-氯-苯基氨基)-丙酸乙酯在lmlEtOH和0.14ml1N-NaOH中的溶液搅拌17小时。在真空中浓缩反应混合物，用水处理，用1NHCl调节pH至3。混合物用乙醚萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到39mg(93%)3-(2-{(4-叔丁基-苄基H2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-氨甲酰基}-4-氯-苯基氨基)-丙酸，为灰白色泡沫。MS(ISP)561.5(M+H)+。实施例11:2-絲-3-溴-N-(4-叔丁基-苄基)-5-甲基-N-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基]-苯曱St^将Z-i^-N-H-叔丁基-苄基)-5-曱基-N-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺(60mg，0.128mmol)溶解于乙腈(2ml)中，加入N-溴琥珀酰亚胺(23mg,0.128mmo1)。加热反应物至75。C达4小时。冷却反应混合物至RT,在水和二氯甲烷之间分配。用二氯曱烷萃取水层，干燥(MgS04)合并的有;feM目，过滤，在真空中浓缩，得到所需产物(50mg，71%)，为浅棕色油状物。MS(ISP)547.3(M+H)+。实施例12:2-#^-^(4-叔丁基-千基)-3-氯-5-甲基-1\-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基卜苯甲酰胺将2-^^画N-(4陽叔丁基-苄基)画5画曱基-N國2-(3-三氟曱基画苯基)画乙基]-苯甲酰胺(60mg，(U28mmol)溶解于乙腈(2ml)中，加入N-氯琥珀酰亚胺(23mg，0.128mmo1),加热反应物至95'C达4小时。冷却反应混合物至RT，在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取，干燥(MgS04)合并的有;IM目，过滤，在真空中浓缩，得到残渣，其经快速柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯7:3)纯化，得到所需产物(18mg，28%)，为棕色胶状物。MS(ISP)503.3(M+H)+。实施例13:豚(4-叔丁基-节基)-5-氯-2-(氰基甲基-氨基)-]^[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基-苯甲酰胺(13.1)将2-M-N-(4-叔丁基-苄基)-5-氯-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺(80mg，0.164mmo1)、溴-乙腈(21mg，0.172mmol)和碳酸氢钠(17mg，01.96mmol)悬浮于乙醇(2ml)中，加热至100X:达3天。冷却反应混合物至RT，过滤，用乙醇洗涤沉淀。在真空中浓缩滤液的溶剂，得到残渣，其经快速柱色语法(庚烷/乙酸乙酯7:3)纯化，得到所需产物(26mg，30%)，为黄色固体。MS(ISP)526.2(M國H)。_<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>**:!H-NMR(CDC13，300MHz):0.24(q，2H)，0.53(q，2H)，0.87(q，1H)，1.31(s，9H)，2.91(m，4H),3.56(brs，2H)，4,50(brs，2H)，6.57(d，1H)，6.95(d，1H)，6.96-7.18(m，2H)，7.26-7.50(6H，m)。式I化合物是胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。动脉粥样硬化及其相关的冠心病在工业化世界中是主要的死亡原因。已显示罹患冠心病的风险与某些血浆脂质水平密切关联。脂质通过脂蛋白在血液中转运。脂蛋白的一般结构是中性脂质核(甘油三酯和胆固醇酯)和极性脂质包膜(磷脂类和非酯化胆固醇)。有三种不同类别的具有不同核脂质内容物的血浆脂蛋白富含胆固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL);同样富含胆固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL);和富含甘油三酯(TG)的极低密度脂蛋白(VLDL)。基于它们不同的浮选密度(flotationdensity)和大小，可以分离不同的脂蛋白。高LDL-胆固醇(LDL-C)与甘油三酯水平呈正相关，而高水平的HDL-胆固醇(HDL-C)的罹患心血管疾病的风险呈负相关。血浆脂蛋白代谢可以被描述为胆固醇在肝和其他組织之间的流动。LDL通路对应于由肝脏分泌VLDL以通过LDL递送胆固醇至组织。LDL分解代谢的任何变化可以导致过量胆固醇在血管壁中摄取，形成泡沫细胞和动脉粥样硬化。相对的通路是由HDL活化外周组织的游离胆固醇以递送胆固醇至肝脏、最终随胆汁分泌。人类胆固醇酯(CE)的重要部分从HDL被转移至VLDL，LDL通路。这种转移通过70,000道尔顿血浆糖蛋白介导，即胆固醇酯转移蛋白(CETP)。与CETP缺乏相关的CETP基因突变的特征在于高HDL-胆固醇水平(〉60mg/dL)和降低的心血管风险。这些发现与药理学介导的家兔CETP抑制的研究一致，所述研究强烈主张支持CETP抑制作为有效的治疗方法[LeGoff等，Pharmacology&Therapeutics101:17-38(2004);Okamoto等，Nature406:203-2072000)。不存在完全令人满意的HDL升高疗法。烟酸可以显著地增加HDL,但有严重的降低顺应性的耐受问题。贝特类(Fibrates)和HMGCoA还原酶抑制剂仅仅适度提高HDL-胆固醇(10-12。/。)。因此，对于能显著提高血浆HDL水平、具有良好耐受性的药剂，存在明显未能满足的医疗需求。CETP活性的净结果是降低HDL-C,增加LDL-C。据信这种对脂蛋白分布的效应具有致动脉粥样硬化作用，特别是在脂质分布造成冠心病风险增加的受试者中。因此，通过抑制CETP活性，有可能逆转该关系朝向低风险，最终防止冠心病和相关的死亡率。因而，CETP抑制剂用作药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高p脂蛋白血症、低a脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术(angioplastic)再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。此外，CETP抑制剂可以与另一种化合物组合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂。如上所述，本发明的式I化合物可以用作药物用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病。此类疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高(5脂蛋白血症、低a脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术再狹窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选用作治疗和/或预防血脂异常的药物。因而本发明还涉及包含如上所定义的化合物和药学上可接受的载体和/或佐剂的药物組合物。此外，本发明涉及用作治疗活性物质的如上所定义的化合物，特别是作为用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病的治疗活性物质。此类疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高(5脂蛋白血症、低a脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心M死、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由CETP介导的疾病的方法。此类疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高卩脂蛋白血症、低a脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选治疗和/或预防血脂异常的方法。本发明进一步涉如上所定义的式I化合物在治疗和/或预防由CETP介导的疾病中的用途。此类疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高P脂蛋白血症、低a脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选如上所定义的式I化合物用于制备治疗和/或预防血脂异常的用途。此外，本发明涉及如上所定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病的药物中的用途。此类疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高P脂蛋白血症、低a脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心I/L缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选如上所定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防血脂异常的药物中的用途。此外，CETP抑制剂可用于与另一种化合物组合，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂。因而，本发明还涉及药物组合物，其包含如上所定义的式I化合物与以下药物的组合，以及药学上可接受的栽体和/或佐剂HMG-CoA还原酶抑制剂、微:粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂。本发明进一步涉及如上所定义的式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂的组合用于治疗和/或预防疾病如动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高P脂蛋白血症、低a脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症的用途；以及涉及该组合在制备相应药物中的用途。式I化合物及其药学上可接受的盐具有有价值的药理学特性。特别是，已发现本发明的化合物是胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂。为了测定式I化合物的活性，进行下述试验。使用緩冲测定系统测定抑制剂的活性。部分纯化的CETP将放射标记的胆固醇酯从HDL供体颗粒转移至生物素标记的LDL受体颗粒。通过添加链霉抗生物素蛋白偶联的闪烁亲近测定法(SPA)珠粒终止反应。这些珠粒捕获生物素化的受体颗粒，测量转移的放射活性。购买测定系统，根据制造商的建议(AmershamBiosciences)进行测定。化合物的抑制活性被测定为包含CETP以及供体和受体颗粒的阳性对照活性的百分比。为了测定IC50值，对化合物进行连续稀释。随后，在血浆存在下使用与上文所勤目同的测定法测量化合物的活性，不同的是CETP的来源是除去脂蛋白的/ok清(LPDS)。化合物的抑制活性了测定ICso值，对化合物进行连续稀释。在后者的测定条件下，本发明的化合物显示IC知值在约lnM至约100nM的范围内，例如约lnM至约lfiM，例如约lnM至约200nM。下表显示某些本发明所选化合物的测量值。<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>使用下述试验方案，在仓鼠中测定式I化合物的体内活性通过口服管詞、使用适当的赋形剂，使标准膳食下的雄性叙利亚仓鼠(goldenSyrianhamster)(6周龄，100-130g)于晨间接受化合物，2小时后在异氟烷麻醉下通过眼眶后出血#，7小时后处死动物^UfiL。利用低速离心从血液分离血浆，使用如上所述的放射活性CETP测定法测量血浆中CETP活性，不同的是稀释的血浆代替LPDS。体内CETP抑制表示为与安慰剂处理动物的血浆CETP活性相比的受处理动物血浆中剩余的CETP活性化合物调节血浆脂质水平的效应可以在7天每日施用化合物后于仓鼠中测定。使雄性仓鼠适应3-4天，每天接受由10g食物和10g水组成的糊料食物。然后将化合物混合在该糊料内，每天早晨给予含有适当量化合物的部分，连续7天。作为替代选择，化合物可以使用适当的赋形剂通过口腔管饲给予。在化合物处理前通过眼眶后出血及在处理结束时对处死的动物取血。通过低速离心从血液分离血浆，并取所选器官(例如肝、脂肪、脑等)。4吏用酶显色定量测定法(RocheDiagnosticGmbH,Mannheim,德国)，通过测量总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯，测定化合物对血浆脂质水平的效应。例如，使用SMART系统(Pharmacia)、在superpose-6柱上利用尺寸排阻色谱法，定量HDL-C、LDL-C和VLDL-C。假定对于每个峰都为高斯(Gaussian)分布，计算脂蛋白分布，使用非线性、最小二乘法曲线拟合程序计算曲线下面积。血浆样品还用于定量上文所述的CETP活性。还检测了血浆和所选组织如肝、脂肪、心、肌肉和脑中的化合物浓度。化合物调节血浆脂质水平的效应还在胆固醇/脂肪喂养的仓鼠中测定。试验方案与上文所i^目同，不同的是动物喂饲富含10。/。(w/w)饱和脂肪和0.05。/。(w/w)胆固醇的食物。动物接受此高脂肪膳食2周，然后开始化合物施用，在整个研究期间继续此膳食。2周的预处理诱导了血浆胆固醇和甘油三酯水平的增加，允许更好地评价LDL-C和甘油三酯的降低。化合物急剧升高HDL-C的能力效应可以在短尾猴(cynomolgusmonkey)中评价。动物喂饲以标准灵长类维持膳食。化合物用适当的赋形剂配制，通过口腔管饲法施用至动物。在化合物施用之前和之后数个时间点(通常30分钟、lh、2h、4h、7h和24h)取血。通过低速离心从血液分离血浆，定量血浆脂质和CETP活性。通过测量单剂量施用后HDL-C的增加，可以评价化合物功效和效力。在该药物动力学模型中，可以评价药理学效应的范围以及动力学。式I化合物及其药学上可接受的盐和酯可以用作药物，例如用于肠内、胃肠外或局部施用的药物制剂形式。它们的施用可以例如经口，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明皿嚢、溶液、乳剂或悬液的形式；经直肠，例如以栓剂的形式；经胃肠外，例如以注射液或输液的形式；或经局部，例如以软膏、乳骨或油的形式。药物制剂的制备可以以任何本领域技术人员熟知的方式、通过将所述式I化合物和其药学上可接受的盐和酯与适合的、非毒性、惰性、治疗上相容的固体和液体载体材料和需要时的常用的药物佐剂一起制成盖仑施用形式而实现。适合的栽体材料不仅是无机载体材料，也可以是有机载体材料。因而，例如乳糖、玉米淀粉或其^f生物、滑石、>埂脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶嚢的载体材料。用于软明胶胶嚢的适合栽体材料是例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(但是，取决于活性成分的特性，在软明胶胶嚢的情况下不需要载体)。用于制备溶液和糖浆的适合的载体材料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。用于注射溶液的适合的载体材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适合的栽体材料是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的适合的载体材料是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氬化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。常用的稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、稠度改善剂、调味剂、改变渗透压的盐、緩冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂考虑作为药物佐剂。式I化合物的剂量可以在宽P艮度内改变，取决于待控制的疾病、患者的年龄与个体条件和施用方式，且当然将适于每一特定情况下的个体需要。对于成年患者，考虑约lmg至约1000mg、特别是约lmg至约100mg的日剂量。取决于所述剂量，可方^f更地以若干剂量单位施用日剂量。药物制剂适宜地含有约0.1-500mg、如0,5-100mg的式I化合物。下述实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不旨在以任何方式限制本发明的范围。实施例A:薄膜包衣片<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>将活性成分溶解在其他成分的温热熔化物中，将混合物填充至适当大小的软明胶胶嚢。按照通常方法处理经填充的软明胶胶嚢。权利要求1.式I化合物其中R1、R2、R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；R3是C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Si(C1-C6烷基)3、-OR12，其中R12是C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基或S(O)2-C1-C6烷基，或五氟硫烷基；或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成5元或6元碳环或含有一个或两个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂环；R6是氢或C1-C6烷基；R7和R8独立地是氢、C1-C6烷基、羟基或卤素；R9是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素-C1-C6烷基、杂环基、杂芳基、苯基、萘基、-OR13，其中R13是C1-C6烷基或苯基；-NR14R15，其中R14和R15独立地是氢、C1-C6烷基或苯基；或-C(O)-OR16，其中R16是氢或C1-C6烷基；R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或苯基；或一起是C1-C6亚烷基；A是CR17或N，其中R17是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；B是CR18或N，其中R18是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；D是CR19或N，其中R19是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或苯基；E是CR20或N，其中R20是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；或E是CR20，且-A-B-D-是-N-O-、-NR21-N-、-S-N-、-S-CH-或-CH-S-，其中R21是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6链烯基；或E是N，且-A-B-D-是-N-O-、-S-N-、-S-CH-、-CH-CH-或-CH-S-；或E是S，且-A-B-D-是-CH-CH-；和n是1、2或3；及其所有药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中烷基和亚烷基被1至13个取代a代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、C3-C6环烷基、M、COOH、COOC广C6烷基和d-C6烷IL基；且苯基被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自C广C6烷基、C广C6烷氧基、离素画C广C6烷基、卣素-C广C6烷氧基、氨基和卣素。3.权利要求l的化合物，其中W是C广C6烷基、卣素-C广C6烷基、CVC6环烷基、被1至11个卤素或C广C6烷lL^取代的QrC6环烷基；Si(C广C6烷基)3、-OR12，其中1112是未被取代或被1至6个取代基取代的C,-C6烷基，所述取代基选自卤素、COOC广C6烷基、羟基、C3-Ce环烷基和未被取代或被囟素或^J^取代的苯基；苯基；或S(0)2-C广C6烷基；或五氟硫烷基。4.权利要求1的化合物，其中W是氢；未被取代或被1至5个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、d-C6烷基、卤素-C，-C6烷基和苯基；未被取代或被1至5个取代M代的苯基，所述取代基选自卤素、CrC6烷基、卤素-C,-C6烷基和卤素-d-C6烷氧基；萘基；-OR13，其中R"是d-C6烷基或苯基；或-NR"R15，其中R"和R"独立地是氢、C广C6烷基或未被取代或被囟素取代的苯基。5.权利要求l的化合物，其中R"是氢、d-C6烷基、被羟基、氰基、CVC6环烷基、COOH或COO-d画C6烷基取代的d-C6烷基；COR，其中R是CrC6烷基、卣素-C广C6烷基、d-C6烷氧基或C3-C6环烷基；S(0)2-d-C6坑基或C3-C6环烷基。6.权利要求l的化合物，其中R"是氢或d-C6烷基。7.权利要求1的化合物，其中E是CR2Q，且-A-B-D-是—CR17-CR18CR19-、—N-CR18-CR19-、—CR17-N-CR19-、—CR17-CR18-N-、-N-CR18-N-、-N-N-CR19-、-N-O-、-NR21-N-、-S画N-、-S-CH-或-CH-S画，其中R17、R'8和R加独立地是氢、卤素、C广C6烷基、C广C6烷氧基或C2-C6链烯基，且R"是氢、卣素、C广C6烷基、C广C6烷氧基、CVC6链烯基或苯基。8.权利要求1的化合物，其中E是N，且-A-B-D-是-CR"-CR"-CR1、-N-CR18-CR19-、-CR17-N-CR19-、國N國O-、画S画N-、画S國CH-、-CH-CH-或-CH-S画，其中R17、R"和R加独立地是氢、卤素、C广C6烷基、CVC6烷氧基或C2-C6链烯基，且R"是氢、面素、d-C6烷基、CrC6烷lt^、C2-C6链烯基或苯基。9.权利要求l的化合物，其中E是S，且-A-B-D-是-CH-CH-。10.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括使酸衍生物式n4t合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R"是氢、Li、Na、K或d-C6烷基；和R1G、R11、A、B、D和E具有权利要求1所定义的含义;与仲胺f汙生物式III4匕合物反应，(III)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n具有权利要求1所定义的含义，任选将所得化合物转化为药学上可接受的盐。11.药物组合物，包含根据权利要求1至9任一项的化合物和药学上可接受的载体和/或佐剂。12.根据权利要求11的药物组合物，用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病。13.根据权利要求1至9任一项的化合物，用作治疗活性物质。14.根据权利要求1至9任一项的化合物，用作治疗活性物质以用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病。15.治疗和/或预防由CETP介导的疾病的方法，该方法包括对人类或动物施用根据权利要求1至9任一项的化合物。16.根据权利要求1至9任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病的药物中的用途。17.基本上如本文以上所述的新化合物、工艺和方法以及这类化合物的用途。全文摘要式I化合物它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。文档编号C07D261/18GK101379036SQ200780004778公开日2009年3月4日申请日期2007年1月29日优先权日2006年2月7日发明者A·康特,C·莫吉埃斯,H·屈内,P·菲列格尔,P·马泰,T·吕贝斯,W·玛埃勒尔申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司