作为cxcr3受体拮抗剂的哌啶衍生物的制作方法

专利名称：作为cxcr3受体拮抗剂的哌啶衍生物的制作方法
专利说明作为CXCR3受体拮抗剂的哌啶衍生物 发明领域 本发明涉及具有CXCR3受体拮抗性质的哌啶衍生物。本发明还涉及其制备方法及含有它们的药物组合物。本发明还涉及所述化合物在制备用于预防或治疗通过CXCR3受体的活化作用而介导的疾病的药物的用途。

背景技术：
US3,125,578描述了具有抗胆碱能活性的2，6-二酮基-哌啶衍生物。
WO95/11234涉及适用于毒蕈碱受体的PET研究及SPECT研究的右苄替米特的N-衍生物。
本发明化合物不同于现有技术化合物的结构、药理活性和/或药理功效。
发明描述 本发明的一个方面涉及下式化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物，其中 X代表N或CH； Y和Z各自独立地代表C(＝O)或CH2，条件是至少一个Y和Z代表C(＝O)； R1代表CH(R4)-芳基或CH(R4)-杂芳基； R2代表芳基2或杂芳基； R3代表氢；C1-4烷基羰基；任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基； R4代表氢或C1-4烷基； R5及R6各自独立地代表氢、或任选以羟基取代的C1-6烷基；或 R5及R6与和其连接的氮一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基的单环杂环，各所述环任选以C1-4烷基取代； R7代表氢或C1-4烷基； 芳基代表未经取代的萘基；或者苯基或萘基，各所述苯基或萘基经至少一个取代基取代，尤其是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-； 芳基1代表苯基或经1、2或3个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、胺基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基； 芳基2代表苯基或萘基，各所述环任选以至少一个取代基取代，尤其是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-； 杂芳基代表选自吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的单环杂环；或选自吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基的二环杂环，各所述单环或二环杂环任选以至少一个取代基取代，尤其是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基氨基； 条件是当Y和Z各代表C(＝O)，X代表CH，R3代表氢，R4代表氢且R2代表未经取代的吡啶基或任选以一个卤代或经一个C1-4烷氧基或经一个或两个C1-4烷基取代的苯基，则在R1定义中的芳基不是经一个卤代或一个或两个C1-4烷基取代的苯基；并且 条件是当Y和Z各代表C(＝O)，X代表CH，R3代表氢，且R2代表未经取代的吡啶基或任选以一个卤代或经一个C1-4烷氧基或经一个或两个C1-4烷基取代的苯基，则在R1定义中的杂芳基不是未经取代的噻吩基或未经取代的吡啶基。
本发明还涉及下式化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物，其中 X代表N或CH； Y和Z各自独立地代表C(＝O)或CH2，条件是至少一个Y和Z代表C(＝O)； R1代表CH(R4)-芳基或CH(R4)-杂芳基； R2代表芳基2或杂芳基； R3代表氢；C1-4烷基羰基；任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基； R4代表氢或C1-4烷基； R5及R6各自独立地代表氢、或任选以羟基取代的C1-6烷基；或 R5及R6与和其连接的氮一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基的单环杂环，各所述环任选以C1-4烷基取代； R7代表氢或C1-4烷基； 芳基代表未经取代的萘基；或者苯基或萘基，各所述苯基或萘基经至少一个取代基取代，尤其是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-； 芳基1代表苯基或经1、2或3个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、胺基羰基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基； 芳基2代表苯基或萘基，各所述环任选以至少一个取代基取代，尤其是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-； 杂芳基代表选自吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的单环杂环；或选自吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基的二环杂环，各所述单环或二环杂环任选以至少一个取代基取代，尤其是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基氨基； 条件是当Y和Z各代表C(＝O)，X代表CH，R3代表氢，且R2代表未经取代的吡啶基或任选以一个卤代或经一个C1-4烷氧基或经一个或两个C1-4烷基取代的苯基，则在R1定义中的杂芳基不是未经取代的噻吩基或未经取代的吡啶基且在R1定义中的芳基不是经一个卤代或一个或两个C1-4烷基取代的苯基。
本发明还涉及选自下面的化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物。
本发明还涉及式(I)化合物制备用于预防或治疗通过CXCR3受体的活化作用而介导的疾病的药物的用途，特别是用于治疗通过CXCR3受体的活化作用而介导的疾病，特别是用于预防或治疗，特别是用于治疗炎性疾病，其中式(I)化合物具有下式
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物，其中 X代表N或CH； Y和Z各自独立地代表C(＝O)或CH2，条件是至少一个Y和Z代表C(＝O)； R1代表CH(R4)-芳基或CH(R4)-杂芳基； R2代表芳基2或杂芳基； R3代表氢；C1-4烷基羰基；任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基； R4代表氢或C1-4烷基； R5及R6各自独立地代表氢、或任选以羟基取代的C1-6烷基；或 R5及R6与和其连接的氮一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基的单环杂环，各所述环任选以C1-4烷基取代； R7代表氢或C1-4烷基； 芳基代表未经取代的萘基；或者苯基或萘基，各所述苯基或萘基经至少一个取代基取代，尤其是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-； 芳基1代表苯基或经1、2或3个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、胺基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基； 芳基2代表苯基或萘基，各所述环任选以至少一个取代基取代，尤其是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-； 杂芳基代表选自吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的单环杂环；或选自吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基的二环杂环，各所述单环或二环杂环任选以至少一个取代基取代，尤其是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基氨基； 如在上文或下文中使用的，作为一个基团或基团的一部分的C1-4烷基定义为含有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作为一个基团或基团的一部分的C1-6烷基定义为含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-4烷基定义的基团以及戊基、己基、2-甲基丁基等。
如本文使用的，(＝O)一词当连接至碳原子时形成一个羰基。
卤代一词也泛指氟、氯、溴和碘。如上文或下文使用的，作为一个基团或基团的一部分的多卤代C1-6烷基定义为单-或多卤代取代的C1-6烷基，例如经一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟乙基等。在多卤代C1-6烷基的定义中，如果有一个以上的卤素原子连接至C1-6烷基时，其可以相同或不同。
杂芳基一词，例如在R1或R2定义中，是指包括杂环的全部可能的异构体形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基及2H-吡咯基。
在上文或下文中提到的式(I)化合物的取代基(见例如R1、R2和R3)定义中的芳基、芳基1、芳基2或杂芳基，如果没有特别说明，可通过任何适当的碳原子或杂原子连接至式(I)的其余分子。据此，例如当杂芳基是吡啶基时，其可以是例如3-吡啶基或4-吡啶基。
当任何变量在任何组成中出现一次以上时，各定义彼此独立。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐类是其中平衡离子是药学上可接受的那些。但是，不是药学上可接受的酸或碱的盐类也发现有用，例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。全部盐类，不论是否是药学上可接受，都包括在本发明的范围内。
上文或下文中提到的药学上可接受的盐类，是指包括式(I)化合物可形成的治疗活性无毒的酸加成盐形式。后者可方便地得自将碱形式用合适的酸处理，例如无机酸，例如氢卤酸如氢氯酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸类。相反地，盐形式可用碱处理而转化成游离碱形式。
含酸性质子的式(I)化合物通过用适当的有机和无机碱处理，可以转化成其治疗活性无毒的金属或胺加成盐形式。上文或下文中提到的药学上可接受的盐类是指还包括式(I)化合物可形成的治疗活性无毒的金属或胺加成盐形式(碱加成盐形式)。合适的碱加成盐形式包括例如铵盐、金属及碱上金属盐类，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等、有机碱的盐例如一级、二级及三级脂族与芳族胺例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四个丁基胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉及异喹啉、乙二苄胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、海巴胺盐、及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐类。
相反地，盐形式可用酸处理而转化成游离酸形式。
盐一词也包括式(I)化合物可形成的季铵盐(季胺)，通过式(I)化合物的碱性氮与合适的四元化剂例如任选以取代的C1-6烷基卤化物、芳基卤化物、C1-6烷基羰基卤化物、芳基羰基卤化物、或芳基C1-6烷基卤化物例如甲基碘或苄基碘反应。也可以使用具有良好离去基团的其它反应物，例如三氟甲基磺酸C1-6烷基酯、甲磺酸C1-6烷基酯及对甲苯磺酸C1-6烷基酯。季胺含有一个带正电的氮。药学上可接受的平衡离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲基磺酸根、硫酸根、磺酸根。选择的平衡离子可通过使用离子交换树脂引入。
溶剂化物一词包括式(I)化合物可形成的水合物及溶剂加成形式。此形式的实例是例如水合物、醇盐等。
本化合物的N-氧化物是指包括式(I)化合物其中一个或多个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
应当理解，部分的式(I)化合物及其N-氧化物、盐、立体化学异构体形式及溶剂化物可含一个或多个手性中心且以立体化学异构体形式存在。
如上文或下文中使用的，立体化学异构体形式一词定义为式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物或生理功能衍生物可能具有的全部可能的立体异构体形式。除非另外提到或指出，化合物的化学命名是指全部可能的立体化学异构体形式的混合物，该混合物含基本分子结构的全部非对映异构体及对映异构体以及式(I)及其N-氧化物、盐或溶剂化物的各异构体形式，基本上不含也就是混合低于10％，优选低于5％，特别是低于2％且最优选低于1％的其它异构体。据此，当式(I)化合物是例如称为R，其表示该化合物基本上没有S异构体。当式(I)化合物是例如称为RS，此表示该化合物是混合物，特别是R及S异构体的外消旋物。
特别地，立体中心可有R-或S-构型，在二价环状(部分)饱和基上的取代基可有顺-或反-构型。含双键的化合物在该双键可有E(entgegen)或Z(zusammen)-立体化学。顺、反、R、S、E及Z一词都是本领域技术人员公知的。式(I)化合物的立体化学异构体形式明显地是包含在本发明的范围内。
根据CAS-命名惯例，当已知绝对构型的两个立体中心存在分子中时，将R或S标记指定(根据Cahn-Ingold-Prelog序列规则)至最小编号的手性中心，参考中心。使用相对标记[R*，R*]或[R*，S*]指定第二个立体中心的构型，其中R*永远标示为参考中心且[R*，R*]标示具有相同手性的中心而[R*，S*]标示具有不同手性的中心。例如，如果分子中的最小编号手性中心具有S构型且第二个中心是R，立体标记是指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”，在具有最小环编号的环系统中的不对称碳原子上的最高优先取代基的位置，永远是在环系统决定的平面的“α”位置。在环系统中其它非对称碳原子上的最高优先取代基的位置相对于参考原子上的最高优先取代基的位置，如果是在环系统决定的平面的同侧则称为“α”，如果是在环系统决定的平面的另一侧则称为“β”。
式(I)化合物可以合成为对映异构体的外消旋混合物形式，其可根据本领域已知的解离方法彼此分离。式(I)的外消旋化合物可以通过与合适的手性酸反应而转化成对应的非对映异构盐形式。该非对映异构盐形式随后分离，例如通过选择性或逐步结晶并通过碱从其释出对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构形式的另一种方法是使用手性固相的液相色谱法。该纯的立体化学异构体形式也可以从适当起始物质的对应的醇立体化学异构体形式衍生，条件是反应以立体专一性进行。优选的，如果需要特定的立体异构体时，该化合物是通过立体专一性的制备方法合成，这些方法适宜使用对映异构纯的起始物质。
部分式(I)化合物也可存在其互变异构体形式，此种形式虽然没有在上式中明确指出，但也包括在本发明的范围内。
本发明的范围还包括式(I)化合物可形成的全部可能的多晶形形式。
下文不论何时，“式(I)化合物”一词或任何其子集是指还包括其N-氧化物形式、其盐类、其立体化学异构体形式及其溶剂化物。特别有价值的是纯立体化学的式(I)化合物。
在上文化下文中不论何时使用时，取代基可以各自独立地选自多个定义的名单，包括化学上可能的全部可能组合。
本发明的第一个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物，其中 X代表N或CH； Y和Z各自独立地代表C(＝O)或CH2，条件是至少一个Y和Z代表C(＝O)； R1代表CH(R4)-芳基或CH(R4)-杂芳基； R2代表芳基2或杂芳基； R3代表氢；任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基； R4代表氢或C1-4烷基； R5及R6各自独立地代表氢、或任选以羟基取代的C1-6烷基；或 R5及R6与和其连接的氮一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基的单环杂环，各所述环任选以C1-4烷基取代； R7代表氢； 芳基代表未经取代的萘基；或者苯基或萘基，各所述苯基或萘基经至少一个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-； 芳基1代表苯基或经1、2或3个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、胺基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基； 芳基2代表苯基或萘基，各所述环任选以至少一个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-； 杂芳基代表选自吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的单环杂环；或选自吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基的二环杂环，各所述单环或二环杂环任选以至少一个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基氨基； 条件是当Y和Z各代表C(＝O)，X代表CH，R3代表氢，R4代表氢且R2代表未经取代的吡啶基或任选以一个卤代或经一个C1-4烷氧基或经一个或两个C1-4烷基取代的苯基，则在R1定义中的芳基不是经一个卤代或一个或两个C1-4烷基取代的苯基；并且 条件是当Y和Z各代表C(＝O)，X代表CH，R3代表氢，且R2代表未经取代的吡啶基或任选以一个卤代或经一个C1-4烷氧基或经一个或两个C1-4烷基取代的苯基，则在R1定义中的杂芳基不是未经取代的噻吩基或未经取代的吡啶基。
本发明的第二个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，条件是当Y和Z各代表C(＝O)，X代表CH，R3代表氢，R4代表氢，R2代表未经取代的苯基，且在R1定义中的芳基代表任选以取代的苯基，则带有R1取代基的氮原子不是质子化或不是四元化。更优选的，本发明涉及式(I)的那些化合物，其中带有R1取代基的氮原子不是质子化或不是四元化。
本发明的第三个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中Y代表CH2。
本发明的第四个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中Z代表CH2。
本发明的第五个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中Y和Z都代表C(＝O)。
本发明的第六个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中X代表CH。
本发明的第七个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中X代表N。
本发明的第八个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中芳基代表未经取代的萘基；或者苯基或萘基，各该苯基或萘基经一、二或三个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-。
本发明的第九个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R1代表CH(R4)-芳基，特别是其中R1代表CH(R4)-芳基其中芳基代表未经取代的萘基；或者苯基或萘基，各该苯基或萘基经一或二个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-。
本发明的第十个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R1代表CH(R4)-芳基，其中芳基代表经至少一个取代基取代的苯基，优选一个或两个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-；更特别的是其中R1代表CH(R4)-芳基，其中芳基代表经一个或两个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基、硝基、芳基1或芳基1C1-4烷氧基；再更特别的是其中R1代表CH(R4)-芳基，其中芳基代表经一个或两个卤代取代的苯基。优选地，R1代表4-卤代苄基，特别是4-卤代苄基其中卤代代表溴或氯。
本发明的第十一个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R1代表CH(R4)-芳基，其中芳基代表任选以至少一个取代基取代的萘基，优选一个或两个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-；特别是其中R1代表CH(R4)-芳基，其中芳基代表未经取代的萘基。
本发明的第十二个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R1代表CH(R4)-芳基，其中芳基代表经取代的苯基，其中苯基当带有1个取代基时，优选在3或4位经取代，或当带有2个取代基时，优选在3和4位经取代。优选的取代基是卤代，特别是溴或氯。
本发明的第十三个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R1代表CH(R4)-杂芳基；特别是其中R1代表CH(R4)-杂芳基其中杂芳基代表选自吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的单环杂环；或选自吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基的二环杂环，各所述单环或二环杂环任选以至少一个取代基取代，特别是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基氨基；更特别是其中R1代表CH(R4)-杂芳基其中杂芳基代表选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的单环杂环；或选自吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基的二环杂环，各该单环或二环杂环任选以至少一个取代基取代，特别是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基氨基；再更特别的是其中R1代表CH(R4)-杂芳基其中杂芳基代表选自吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基的二环杂环，各该二环杂环任选以至少一个取代基取代，特别是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基氨基。
本发明的第十四个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R1代表CH(R4)-杂芳基且代表杂芳基的该环系统任选以一个或两个取代基取代，优选一个取代基。
本发明的第十五个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R2代表芳基2或杂芳基其中杂芳基是根据上述的定义且芳基2代表未经取代的萘基；或者苯基或萘基，各该苯基或萘基任选以至少一个取代基取代，优选是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-，或者其中R2代表芳基2其中芳基2代表任选以至少一个取代基取代的苯基，特别是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-；特别是其中R2代表芳基2其中芳基2代表未经取代的萘基；或者苯基或萘基，各该苯基或萘基任选以至少一个取代基取代，优选是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-；更特别的是其中R2代表芳基2其中芳基2代表任选以至少一个取代基取代的苯基，优选是一个或两个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-；再更特别的是其中R2代表芳基2其中芳基2代表经至少一个取代基取代的苯基，优选是一个或两个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、硝基、羧基、HO-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基或C1-4烷基羰基氨基；最特别的是其中R2代表芳基2其中芳基2代表经一个或两个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、C1-6烷氧基、羧基、HO-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、或氨基。
本发明的第十六个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R2代表经一个取代基取代的苯基，该取代基优选位于2、3或4位，或其中矿代表经两个取代基取代的苯基，该取代基优选位于2及4位。优选该取代基是卤代，特别是氟。
本发明的第十七个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R2代表杂芳基；特别是其中R2代表杂芳基其中杂芳基代表选自吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的单环杂环；各该单环杂环任选以至少一个取代基取代，特别是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基氨基；特别是其中R2代表杂芳基其中杂芳基代表选自吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的单环杂环；各该单环杂环任选以至少一个取代基取代，特别是一、二或三个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基氨基。
本发明的第十八个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R3代表C1-4烷基羰基；任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基。
本发明的第十九个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R3代表氢。
本发明的第二十个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R4代表氢。
本发明的第二十一个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R4代表C1-4烷基。
本发明的第二十二个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中芳基1代表苯基或经卤代取代的苯基。
本发明的第二十三个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R7代表氢。
本发明的第二十四个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中R7代表C1-4烷基。
本发明的第二十五个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中带有R2和

部分的碳原子具有R构型，也就是具有下式的化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物。
这些化合物组是优选的组，因为该化合物显示出较低的抗胆碱能副作用。
本发明的第二十六个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中一个或多个，优选全部，适用下列限定: a)R3代表氢；C1-4烷基羰基；任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基； b)芳基代表未经取代的萘基；或经至少一个取代基取代的苯基，特别是1、2或3个取代基，各取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、硝基、氨基、芳基1或芳基1C1-4烷氧基； c)芳基1代表苯基或经卤代取代的苯基； d)芳基2代表苯基，任选以至少一个取代基取代，特别是1或2个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、硝基、羧基、HO-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基或C1-4烷基羰基氨基； e)杂芳基代表噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基，各该环系统任选以卤代取代； f)R5和R6各自独立地代表氢、或任选以羟基取代的C1-6烷基；或R5和R6与和其连接的氮一起形成选自哌嗪基或吗啉基的单环杂环，各该环任选以C1-4烷基取代； g)Y和Z都是C(＝O)；Y是CH2且Z是C(＝O)；Y是C(＝O)且Z是CH2； h)X是CH或N； i)R7代表氢或甲基； j)该化合物是式(I-A)化合物。
本发明的第二十七个有价值的实施方案是式(I)的那些化合物或其上述作为有价值的实施方案的任何子集，其中一个或多个，优选全部，适用下列限定: a)R3代表氢；或任选以C1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基； b)芳基代表经1、2或3个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、多卤代C1-6烷基或多卤代C1-6烷氧基； d)芳基2代表任选以至少一个取代基取代的苯基，特别是1或2个取代基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷氧基、羧基、HO-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基或C1-4烷基羰基氨基；R5和R6各代表氢或R5和R6与和其连接的氮一起形成吗啉基； e)杂芳基代表经卤代取代的吡啶基、苯并噁二唑基或苯并呋喃基； f)Y和Z都是C(＝O)；Y是CH2且Z是C(＝O):Y是C(＝O)且Z是CH2； g)X是CH或N； h)R7代表氢或甲基； i)该化合物是式(I-A)化合物。
优选的式(I)化合物是选自下面的化合物:







其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物。
特别的，优选的化合物选自






其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物。
更特别的，优选的化合物选自

其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物。
通常，制备式(I)化合物可以通过使式(II)中间体与式(III)中间体，其中W1代表合适的离去基团例如卤代例如氯、溴等，在合适的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、醇例如甲醇等，及合适的碱例如N，N-二乙基乙胺、N，N-二异丙基乙胺、K2CO3或NaHCO3存在下反应。

上述反应也可在同一时间引入不同于氢且其包含在R1取代基的定义中的R3取代基。
式(II)中间体在带有R2取代基的碳原子上含一个手性中心。如果式(II)中间体是立体专一性的中间体，上述反应导致形成立体专一性的式(I)化合物。
式(I)化合物其中R3代表氢，其中Y和Z都代表C(＝O)，且其中X代表CH，该化合物用式(I-a-I)代表，也可通过式(IV)中间体与合适的酸例如乙酸及硫酸反应而制备。

式(I-a-1)化合物其中R1代表CH(R4)-苯基其中苯基是经硝基取代且R2代表经硝基取代的苯基，该化合物用式(I-a-1-1)代表，可通过式(XXXV)中间体与HNO3反应而制备。

式(I)化合物其中在R1定义中的R4取代基代表氢，该R1用R1a-CH2代表且该化合物用式(I-a-2)代表，可通过式(II)中间体与式(V)中间体其中R1a代表芳基或杂芳基，在合适的还原剂例如NaBH(OAc)3、合适的酸例如乙酸及合适的溶剂例如二氯甲烷存在下反应而制备。

如上文已说明的，式(II)中间体在带有R2取代基的碳原子上含一个手性中心。如果式(II)中间体是立体专一性的中间体，上述反应导致形成立体专一性的式(I-a-2)化合物。
式(I)化合物其中在R2取代基的环部分是经R6R5N-C(＝O)-取代的，该R2取代基用-R2a-C(＝O)-NR5R6代表且该化合物用式(I-b-1)代表，或者式(I)化合物其中在R1取代基的环部分是经R6R5N-C(＝O)-取代，该R1取代基用-R1a-C(＝O)-NR5R6代表且该化合物用式(I-b-2)代表，可通过式(VI-a)或(VI-b)中间体其中W2代表合适的离去基团例如卤代例如氯、或1H-咪唑基或迭氮化物等，与式R6R5NH的合适的碱在合适的溶剂例如二噁烷或醇例如乙醇、甲醇等存在下反应而制备。

式(I)化合物其中在R2取代基的环部分是经NH2取代，该R2取代基用-R2a-NH2代表且该化合物用式(I-c)代表，可通过式(VII)中间体其中P代表合适的保护基团例如叔BuOC(＝O)-，用合适的酸例如三氯乙酸在合适的溶剂例如二氯甲烷中去保护而制备。

式(I)化合物其中R1或R2取代基的环部分是经C1-6烷氧羰基取代，该R1取代基用-R1a-C(＝O)-O-C1-6烷基代表或该R2取代基用-R2a-C(＝O)-O-C1-6烷基代表且该化合物用式(I-d)或(I-e)代表，可通过式(VIII)中间体其中W3代表合适的离去基团例如卤代例如氯等，或者式(VI)中间体与式C1-6烷基-OH的合适的醇反应而制备。

式(I)化合物其中R3代表氢，该化合物用式(I-a)代表，可以转化成式(I)化合物其中R3代表任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基，该R3取代基用R3a代表且该化合物用式(I-f)代表，通过与W4-R3a其中W4代表合适的离去基团例如卤代例如氯、溴、碘等，在合适的碱例如K2CO3及合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应。

式(I)化合物还可以根据本领域已知的基团转化反应将式(I)化合物转化成另一个式(I)化合物而制备。
式(I)化合物可以根据本领域已知用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法转化成对应的N-氧化物形式。该N-氧化反应通常是通过使式(I)的起始物质与合适的有机或无机过氧化物反应而进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱上金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物包括过氧酸例如苯过氧甲酸或卤代取代的苯过氧甲酸例如3-氯苯过氧甲酸、过氧烷酸例如过氧乙酸、烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水、低级醇类例如乙醇等、烃类例如甲苯、酮类例如2-丁酮、卤化烃类例如二氯甲烷、以及这些溶剂的混合物。
式(I)化合物其中R1或R2取代基的环部分是经甲氧基取代，通过与合适的烷基化剂例如BBr3在合适的溶剂例如二氯甲烷存在下反应，可以转化成式(I)化合物其中R1或R2取代基的环部分是经羟基取代。
式(I)化合物其中R1或R2取代基的环部分是经羧基取代，通过与合适的胺HNR5R6在合适的溶剂例如二氯甲烷、合适的偶合剂例如二咪唑羰基或碳化二亚胺尖例如二异丙基碳化二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、N，N’-二环己基碳化二亚胺、及任选选用的碱例如N，N-二异丙基乙基胺存在下反应，可以转化成式(I)化合物其中R1或R2取代基的环部分是经-C(＝O)-N5R6取代。此转化也可任选在合适的溶剂例如甲苯、二氯甲烷存在下，与SOCl2反应先将羧酸转化成酰基卤化物，随后通过上述反应而达成。
式(I)化合物其中R1或R2取代基的环部分是经硝基取代，通过在合适的催化剂例如钯披碳、合适的催化毒剂例如噻吩溶液、V2O5及合适的溶剂例如四氢呋喃存在下，与合适的还原剂例如H2反应，可以转化成式(I)化合物其中R1或R2取代基的环部分是经氨基取代。
式(I)化合物其中R1或R2取代基的环部分是经硝基取代，可以从未经取代的化合物通过与HNO3反应而制备。
式(I)化合物其中R1或R2取代基的环部分是经氨基取代，通过在合适的溶剂例如二氯甲烷及合适的碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下，与合适的酐O(C(＝O)-C1-6烷基)2或合适的酰基氯C1-6烷基-C(＝O)-Cl反应，可以转化成式(I)化合物其中R1或R2取代基的环部分是经C1-6烷基羰基氨基取代。
式(I)化合物其中R3代表氢，通过与例如乙酸酐或乙酰氯反应而可转化成式(I)化合物其中R3代表C1-4烷基羰基。
本发明中的部分式(I)化合物及部分中间体含不对称的碳原子。该化合物及该中间体的纯的立体化学异构体形式可得自应用本领域已知的方法。例如，非对映异构体可通过物理方法分离，例如选择性结晶或色谱技术，例如逆流分布、手性液相色谱等方法。对映异构体可得自外消旋混合物，先用合适的拆分剂例如手性酸将该外消旋混合物转化成非对映异构盐或化合物的混合物，然后通过例如选择性结晶或色谱技术例如液相色谱等方法物理性分离该非对映异构盐或化合物的混合物；且最后将该分离的非对映异构盐或化合物转化成为对应的对映异构体。纯的立体化学异构性形式也可以得自合适的中间体及起始物质的纯的立体化学异构性形式，条件是转化反应是以立体专一性进行。
分离式(I)化合物和中间体的对映异构形式的替代方法包括液相色谱法或SCF(超临界流体)色谱法，特别是使用手性固相法。
部分中间体和起始物质是己知的化合物且可商业化获得或可根据本领域已知的方法制备。
式(II)中间体其中Y和Z代表C(＝O)且R3代表氢，该中间体用式(II-a)代表，可在H2、合适的催化剂例如钯披碳存在下，及在合适的溶剂例如醇例如甲醇等或在水中的乙酸存在下，通过式(IX)中间体的去苄基化而制备。式(IX)中间体的去苄基化也可在碳氯酸1-氯乙酯、合适的碱例如N，N-二异丙基乙基胺、及合适的溶剂例如二氯乙烷存在下进行，随后加入醇例如甲醇等，优选在高温下进行。

式(I-a-1)化合物也可通过与H2、合适的催化剂例如钯披碳、及合适的溶剂例如四氢呋喃或醇例如甲醇等反应，转化成式(II-a)中间体。
式(II-a)中间体其中X代表N，该中间体用式(II-a-1)代表，也可在合适的溶剂例如醇例如2-丙醇等存在下，通过式(X)中间体与合适的酸例如氢氯酸等反应而制备。

式(II)中间物其中Y和Z代表C(＝O)且R3代表任选取代的C1-6烷基，该中间体用式(II-b)代表，可在合适的催化剂例如钯披碳及合适的溶剂例如醇例如甲醇等存在下，通过式(XI)中间体与H2反应而制备。

式(II)中间体其中Z代表CH2，Y代表C(＝O)，X代表CH且R3代表氢，该中间体用式(II-c)代表，可在合适的还原剂例如H2、合适的催化剂例如钯披碳及合适的溶剂例如醇例如甲醇等存在下，通过还原式(XlI)中间体而制备。

式(II)中间体其中Y代表CH2，Z代表C(＝O)，X代表CH且R3代表氢，该中间体用式(II-d)代表，可在合适的催化剂例如钯披碳存在下，在合适的溶剂例如醇例如甲醇等存在下，通过式(XIII)中间体与H2反应而制备。用于去苄基化的最初氢化后，可以使用Raney Ni作为催化剂进一步进行反应而环化。或者是，反应也可以使用Raney Ni作为用于环化反应的第一种催化剂，随后在去苄基化中使用钯披碳作为催化剂。

式(IX)中间体其中X代表CH，该中间体用式(IX-a)代表，可通过式(XIV)中间体与合适的酸例如H2SO4与乙酸的混合物反应而制备。当式(XIV)中间体的R2取代基的环部分是经C1-6烷氧羰基取代时，该C1-6烷氧羰基取代基将在反应中转化成羧基。此反应也可导致在R2的环部分上引入-SO2-OH取代基。

或者是，式(IX-a)中间体也可通过使式(XIII)中间体与合适的酸例如H2SO4与乙酸的混合物反应而制备。

式(IX)中间体其中X代表N，该中间体用式(IX-b)代表，可在合适的溶剂例如四氢呋喃存在下，通过式(XV)中间体与合适的碱例如NaOtertBu反应而制备。

式(XIII)中间体可在合适的催化剂例如TritonB及合适的溶剂例如二噁烷存在下，通过式(XVI)中间体与CHR7＝CH-C(＝O)-O-C1-4烷基反应而制备。此反应也可在合适的碱例如NaOCH3及合适的溶剂例如二甲苯存在下进行。

式(XIV)中间体可在合适的催化剂例如TritonB、合适的溶剂例如二噁烷存在下，且任选在合适的碱例如叔丁酸钾存在下，通过式(XVI)中间体与CHR7＝CH-CN烷基反应而制备。

式(XVI)中间体可以在合适的催化剂例如钯披碳或Rh/C、任选选用的催化毒剂例如噻吩溶液、及合适的溶剂例如醇例如甲醇等或四氢呋喃存在下，通过用合适的还原剂例如H2还原式(XVII)中间体而制备。此反应也可在合适的溶剂例如醇例如2-丙醇等存在下，用NaBH4作为还原剂进行。

式(XVII)中间体可以在合适的碱例如NaOCH3或在CH3OH中的Na存在下，在合适的溶剂例如醇例如甲醇等存在下，通过使式(XVIII)中间体与式(XIX)中间体反应而制备。

式(XV)中间体可以在合适的偶合剂例如1，1’-羰基双-1H-咪唑存在下，以及在合适的溶剂例如二氯甲烷存在下，通过使式(XX)中间体与NH3反应而制备。

式(XX)中间体可以在合适的溶剂例如二噁烷存在下，通过用合适的碱例如NaOH将式(XXI)中间体水解而制备。

式(XXI)中间体可以在合适的碱例如NaH及合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，通过使式(XXII)中间体与式(XXIII)中间体其中W5代表合适的离去基团例如卤代例如溴等反应而制备。

式(XXII)中间体可以在合适的碱例如N，N-二乙基乙胺以及合适的溶剂例如二氯甲烷存在下，通过使式(XXIV)中间体与式(XXV)中间体其中W6代表合适的离去基团例如卤代例如溴等反应而制备。

式(X)中间体可以在合适的溶剂例如四氢呋喃存在下，通过使式(XXVI)中间体与合适的碱例如Na tertBuO反应而制备。

式(XXVI)中间体可以根据式(XV)中间体所述的方法制备。
式(XI)中间体可以在合适的碱例如K2CO3以及合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，通过使式(XXVII)中间体与合适的C1-6烷基卤化物例如甲基碘等反应而制备。

式(XXVII)中间体可以通过使式(II-a)中间体与式(XXVIII)中间体其中W7代表合适的离去基团例如卤代例如氯等反应而制备。

式(XII)中间体可以在合适的催化剂例如Raney Ni及合适的溶剂例如四氢呋喃存在下，通过使式(XXIX)中间体与H2反应而制备。

式(XXIX)中间体可以在合适的催化剂例如Triton B以及合适的溶剂例如二噁烷存在下，通过式(XXX)中间体与CHR7＝CH-CN反应而制备。

式(XXX)中间体可以在合适的碱例如二异丙基酰胺化锂及合适的溶剂例如四氢呋喃存在下，通过使式(XXXI)中间体与式(XXXII)中间体反应而制备。

式(IV)中间体可以在合适的催化剂例如Triton B及合适的溶剂例如二噁烷存在下，通过使式(XXXIII)中间体与CHR7＝CH-CN反应而制备。

式(XXXIII)中间体可以在合适的碱例如N，N-二异丙基乙胺及合适的溶剂例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺存在下，通过使式(XXXIV)中间体与式(III)中间体反应而制备。

式(XXXIV)中间体可以在H2、合适的催化剂例如钯披碳以及合适的溶剂例如醇例如甲醇等存在下，通过将式(XVII)中间体去苄基化而制备。

式(I)化合物其中R2取代基的环部分是经COOH取代，该R2取代基用R2a-COOH代表，且该化合物用式(I-g)代表，可以在合适的溶剂例如二氯甲烷存在下，通过与SOCl2反应而转化成式(VI)中间体其中W2代表氯，该中间体用式(VI-a)代表。

式(I-g)化合物通过与磷叠氮酸二苯酯(phosphorazidic diphenylester)、2-甲基-2-丙醇及合适的碱例如N，N-二乙基乙胺反应(Curtius重排)，也可转化成式(VII)中间体其中P代表(CH3)3C-O-C(＝O)-，该中间体用式(VII-a)代表。

药理部分 式(I)化合物及其任何子集显示出CXCR3受体拮抗性质。此CXCR3拮抗剂可抑制一种或多种趋化因子(例如CXC-趋化因子例如IP-10、MIG和/或I-TAC)结合至CXCR3受体。
趋化因子(“趋化细胞因子”的简称)是白血球转运的最重要调节剂。此生物作用是在靶细胞上通过与偶合至杂三聚体G蛋白的七员结构域受体相互作用而发挥的。趋化因子主要分成四族(C-C、C-X-C、C以及C-X3-C族)，取决于靠近氨基末端的两个保护的半胱氨酸残基(以C代表)是否通过单一氨基酸(以X代表)隔离(C-X-C)，且相邻的(C-C)具有一个失去的半胱氨酸对(C)或经三个氨基酸隔开(C-X3-C)。
CXCR3趋化因子受体是一个G蛋白偶合的受体，也称为CD 183。CXCR3受体主要在活化或刺激的T淋巴细胞、天然杀伤细胞(NK细胞)、恶性B淋巴细胞、内皮细胞、胸腺细胞及浆细胞上表达。CXCR3受体的选择性表达使其介入中断不当的T细胞转运的合适靶标。
通过CXCR3受体作用的配体是CXC趋化因子I-TAC(干扰素可诱发的T细胞α-化学吸引剂)、IP-10(干扰素可诱发的蛋白质10)以及MIG(通过γ-干扰素引发的单核因子)；I-TAC具有最高的受体亲和力。
通过与CXCR3受体相互作用而介入尤其是抑制不当的T-细胞转运的临床指征是: (1)发炎或过敏性疾病例如全身性过敏症或过敏性反应、药物过敏(例如对青霉素、头孢菌素)、昆虫螫刺过敏；发炎性肠疾，例如Crohn氏病、结肠炎(例如溃疡性结肠炎)、回肠炎及肠炎；阴道炎；牛皮癣及发炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、异位性皮肤炎、过敏性接触皮肤炎、荨麻疹；血管炎(例如坏死、皮肤及过敏性血管炎)；脊椎关节病；硬皮病；呼吸过敏症例如气喘、过敏性鼻炎、阻塞性肺病(COPD)、过敏性肺病、过敏性肺炎、间质性肺病(ILD)(例如特发性肺纤维化、或与类风湿性关节炎相关的ILD、或其它自身免疫病况)、特发性肺炎等， (2)自身免疫病例如关节炎(例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年类风湿性关节炎、多关节炎、脊椎关节炎)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、重肌无力症、糖尿病(包括糖尿病及青少年型糖尿病)；Sjogren氏综合症、肾小球性肾炎及其它肾炎、自身免疫甲状腺障碍例如甲状腺炎等； (3)移植排斥(包括同种异体移植排斥(例如心脏、肾及肺排斥)、异种移植排斥及移植物抗宿主病)，以及 (4)其它疾病其中不希望的发炎反应被抑制(例如动脉粥样硬化症、再狭窄、细胞活素诱发的毒性、肌炎(包括多肌炎、皮肌炎)、神经变性病、阿耳茨海默氏症、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、败血病、类肉瘤病、结膜炎、耳炎、视网膜炎(例如早产儿视网膜炎、糖尿病性视网膜炎)、视网膜静脉闭合、黄斑变性(例如与年龄相关的黄斑变性)、血管瘤、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎及Behcet氏综合症)。
由此可参考Arimili et al，Immunological Reviews，2000，vol 177，43-51；Xanthou et al.，Eur.J.Immunol.，2003，vol33，2927-2936；WO01/16114以及WO 02/85861。其通过引用并入本文。
由于其CXCR3受体拮抗活性，式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的盐、立体化学异构体形式或溶剂化物可用于治疗或预防，尤其是治疗，通过CXCR3受体的活化作用介导的疾病或病况。
鉴于上述药理性质，式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的盐、立体化学异构体形式及溶剂化物可作为药物使用。具体地说，本发明化合物可用于制造用于治疗或预防通过CXCR3受体的活化作用介导的疾病的药物，尤其是用于治疗通过CXCR3受体的活化作用介导的疾病。更具体地说，本发明化合物可用于制造用于治疗或预防，优选是治疗，CXCR3介导的发炎或过敏性疾病、CXCR3介导的自身免疫疾病、CXCR3介导的移植排斥、其它CXCR3介导的疾病的药物，其中不希望的发炎反应被抑制。再更具体地说，本发明化合物可用于制造用于治疗或预防以下情况的药物:(1)发炎或过敏性疾病例如全身性过敏症或过敏性反应、药物过敏(例如对青霉素、头孢菌素)、昆虫螫刺过敏；发炎性肠疾，例如Crohn氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎及肠炎；阴道炎:牛皮癣及发炎性皮肤病例如皮肤炎、湿疹、异位性皮肤炎、过敏性接触皮肤炎、荨麻疹；血管炎(例如坏死、皮肤及过敏性血管炎):脊椎关节病:硬皮病；呼吸过敏症例如气喘、过敏性鼻炎、阻塞性肺病(COPD)、过敏性肺病、过敏性肺炎、间质性肺病(ILD)(例如特发性肺纤维化、或与类风湿性关节炎相关的ILD、或其它自身免疫病况)、特发性肺炎等；(2)自身免疫病例如关节炎(例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年类风湿性关节炎、多关节炎、脊椎关节炎)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、重肌无力症、糖尿病(包括糖尿病及青少年型糖尿病)、Sjogren氏综合症、肾小球性肾炎及其它肾炎、自身免疫甲状腺障碍例如甲状腺炎等；(3)移植排斥(包括同种异体移植排斥(例如心脏、肾及肺排斥)、异种移植排斥及移植物抗宿主病)，及(4)其它疾病其中不希望的发炎反应被抑制(例如动脉粥样硬化症、再狭窄、细胞活素诱发的毒性、肌炎(包括多肌炎、皮肌炎)、神经变性病、阿耳茨海默氏症、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、败血病、类肉瘤病、结膜炎、耳炎、视网膜炎(例如早产儿视网膜炎、糖尿病性视网膜炎)、视网膜静脉闭合、黄斑变性(例如与年龄相关的黄斑变性)、血管瘤、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎及Behcet氏综合症)。本发明化合物还可用于制造用于治疗或预防以下情形的药物:类风湿性关节炎、发炎性肠疾例如Crohn氏病及结肠炎、移植排斥(例如心脏、肾及肺同种异体移植排斥)、多发性硬化症、COPD、肾小球性肾炎、过敏性接触皮肤炎、狼疮、牛皮癣、动脉粥样硬化症、Sjogren氏综合症、自身免疫甲状腺障碍。本发明化合物优选可用于治疗或预防，尤其是治疗，类风湿性关节炎、发炎性肠疾例如Crohn氏病及结肠炎、移植排斥(例如心脏、肾及肺同种异体移植排斥)。
鉴于式(I)化合物的用途，提供一种在罹患通过CXCR3受体的活化作用介导的疾病的包括人类的温血哺乳动物的治疗方法或一种在将要罹患通过CXCR3受体的活化作用介导的疾病的包括人类的温血哺乳动物的治疗方法，特别是一种在罹患通过CXCR3受体的活化作用介导的疾病的包括人类的温血哺乳动物的治疗方法。该方法包括将有效量的式(I)化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其可能的立体化学异构体形式或其溶剂化物给予包括人类的温体哺乳动物。
本发明还提供了用于预防或治疗通过CXCR3受体的活化作用介导的疾病的组合物，尤其是用于治疗通过CXCR3受体的活化作用介导的疾病。该组合物包含治疗有效量的式(I)化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其可能的立体化学异构体形式或其溶剂化物，及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明化合物可配制成不同的药剂形式用于给药目的。合适的组合物可列举通常供全身性给药药物的全部组合物。制备本发明的药物组合物时，将作为活性成份的有效量特定化合物，任选以盐的形式，与药学上可接受的载体密切混合，取决于给药所需的制剂的形式，该载体可有多种不同的形式。这些药物组合物希望呈单位剂量形式，适用于特别是口服、直肠、皮下、或通过胃肠外注射给药。例如，在制备口服给药形式的组合物时，在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂及溶液剂的情形下，可以使用任何常用的药用介质，例如水、二醇、油、醇等；在粉剂、丸剂、胶囊剂及片剂的情形下，可以使用固体载体例如淀粉、糖、高岭上、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其给药方便，片剂及胶囊剂代表最有利的口服给药单元形式，在此情形下明显是使用固体药物载体。对于胃肠外的组合物，载体通常包括无菌的水，至少大部分，虽然可包括其它成份例如助溶。例如可以制备可注射的溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射的悬浮液，在此情形下可使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，其打算在使用前的短时间内转化成液体形式制剂。在合适皮下给药的组合物中，载体任选含有渗透促进剂和/或合适的湿化剂，任选结合少量天然的添加剂，该添加剂对皮肤不会引发明显的不良作用。该添加剂可以促进给药于皮肤和/或可以帮助制备所要的组合物。这些组合物可以在不同的方式下给药，例如作为经皮贴剂、点剂(spot-on)或作为软膏。
本发明化合物也可以通过吸入或吹入投药，通过经此方式给药的技术中使用的方法及配方进行。据此，通常本发明化合物可以溶液、悬浮液或干粉剂的形式给予肺。开发通过口服或鼻内吸入或吹入用于递送溶液、悬浮液或干粉剂的任何系统都合适用于本发明化合物的给药。
本发明化合物也可以以滴剂的形式局部给药，尤其是眼滴剂。该眼滴剂可以是溶液或悬浮液形式。开发眼滴剂以用于递送溶液或悬浮液的任何系统都合适用于本发明化合物的给药。
为了给药的容易性及剂量的一致性，配制上述药物组合物呈单位剂量形式是特别有利的。本文使用的单位剂量形式是指合适作为单位剂量的形体上分开的单元，各单元含有经计算的预定量的以产生所需治疗作用的活性成份以及需要的药物载体。此种单位剂量形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包、糯米剂、栓剂、可注射的溶液或悬浮液等、及其隔离的多重包装。
本领域技术人员公知，给药的确切剂量及频率取决于使用的特定式(I)化合物、被治疗的特定病情、被治疗的病情的严重性、特定病人的年龄、体重、性别、疾病程度及一般身体状况以及个体进行的其它医疗。此外，清楚的是，所述有效日剂量可能减少或增加，其取决于被治疗的受试者的反应和/或取决于本发明化合物的处方医生的评估。
根据给药方式，所述药物组合物优选含有0.05-99wt％，更优选0.1-70wt％，再更优选0.1-50wt％的活性成分，以及1-99.95wt％，更优选30-99.9wt％，再更优选50-99.9％的药学上可接受的载体，所有百分数是基于该组合物总重量计算的。
式(I)化合物也可以联合其它传统的抗炎或免疫抑制剂使用，例如类固醇、环氧化酶-2抑制剂、非类固醇的抗炎剂、TNF-α抗体，例如乙酰水杨酸、丁苯羟酸、双氯芬酸钾、舒林酸、双氯芬酸钠、酮洛酸胺丁三醇、多米亭(tolmetine)、布洛芬、萘普生、萘普生钠、泰普洛芬酸、氟比洛芬、甲芬那酸、尼福米酸(nifluminic acid)、甲氯胺苯酸盐(meclofenamate)、吲哚美辛、丙谷炎痛(proglumetacine)、酮洛芬、萘丁美酮、扑热息痛、吡罗昔康、替诺昔康、尼美舒利、分尼丁宗(fenylbutazon)、曲马多、倍氯米松二丙酸盐、倍他米松、倍氯米松(beclamethasone)、布地奈德、氟替卡松、莫米松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙(triamcinelone)、塞来考昔、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、英夫利昔单抗(infliximab)、来氟米特、依那西普、CPH82、甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、抗淋巴细胞的免疫球蛋白(antilymphocytory immunoglobulines)、抗胸腺细胞的免疫球蛋白(antithymocytory immunoglobulines)、硫唑嘌呤、环孢菌素(cyclosporine)、他克莫司物质(tacrolimus substances)、子囊霉素(ascomycin)、雷帕霉素(rapamycin)、莫罗单抗-CD3。
据此，本发明还涉及式(I)化合物与另一种抗炎或免疫抑制剂的组合。该组合可作为药物使用。本发明还涉及含有(a)式(I)化合物和(b)另一抗炎或免疫抑制化合物的产品，作为组合制剂用于同时、分开或依序使用以治疗通过CXCR3受体的活化作用介导的疾病。在此产品中的不同药物可以与药学上可接受的载体一起组合成单一制剂。或者，此产品可包含例如一个药盒，该药盒包括含有式(I)化合物的合适组合物的一个容器，以及含另一抗炎或免疫抑制化合物的组合物的另一个容器。此种产品的优点是，医生可以根据被治疗的病人的诊断选择适当量的各成份及其投药的顺序和时间。
下列实施例用于说明本发明。
试验部分 以下“THF”是指四氢呋喃，“DIPE”是指二异丙醚，“Triton-B”是指N，N，N-三甲基苯甲基氢氧化铵，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，并且“DCM”是指二氯甲烷。
多个化合物是使用下面方法通过反相高效液相色谱法纯化(在步骤中标示方法A)。
HPLC方法A 产物通过反相高效液相色谱法(RP18 BDS 8μm，250g；I.D.5cm)纯化。使用三种流动相(流动相A:0.25％ NH4HCO3溶液:流动相B:CH3OH；流动相C:CH3CN)。首先，75％ A和25％ B，流速是40ml/分钟，保持0.5分钟。然后在41分钟内以80ml/min的流速使用梯度至50％B和50％C。然后在20分钟内以80ml/min的流速使用梯度至100％C。
A、制备中间体化合物 实施例 1 a)制备中间体 1

富马酸盐 将3-吡啶乙腈(0.117mol)在CH3OH(p.a.，150ml)中的溶液在N2气氛下搅拌。加入30％的CH3ONa/CH3OH溶液(5.5M，0.12mol)和1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(0.0588mol)，并将反应混合物搅拌并回流18小时。然后使混合物冷却至室温，倒入冰-水(300ml)中，并用DCM萃取产物2次。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(洗脱液:EtOAC/己烷60/40)。收集产物部分并蒸发溶剂。残余物从2-丙醇中结晶成其富马酸盐(5g，添加的)。产量:12.1g的中间体1(50.7％)。
b)制备中间体 2
将中间体1(0.0296mol)和K2CO3(饱和水溶液，125ml)在EtOAC(125ml)中的混合物激烈搅拌3小时。将有机层分离，并用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。产量:8.87g的中间体2。
c)制备中间体 3
在CH3OH中的噻吩溶液存在下，将中间体2(0.029mol)在CH3OH(p.a.，150ml)中的溶液用Pd/C10％(1g)作为催化剂在50℃下氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液，得到中间体3在下一个步骤中使用。

d)制备中间体 4
将中间体3(0.029mol)在2-丙烯腈(2.3ml)和1，4-二噁烷(p.a.；在分子筛上干燥；100ml)中的溶液在N2气氛下的冰浴中搅拌。当搅拌变成困难后，加入Triton-B(0.5ml)，并将反应混合物在没有冷却下再搅拌18小时。蒸发溶剂，得到中间体4在下一个步骤中使用。
e)制备中间体 5
将中间体4(0.029mol)溶解在乙酸(80ml)中。向该溶液中缓慢加入H2SO4(20ml)。将反应混合物置于预先加热的油浴(165℃)中，然后搅拌并回流3.5小时。使混合物冷却至室温，然后倒入含70ml 50％ NaOH水溶液的冰/冰-水混合物中。将此混合物用DCM/CH3OH 90/10萃取。层分离。向水层中加入饱和K2CO3水溶液以便使pH值为7。将此混合物再次用DCM/CH3OH 90/10萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。再次加入甲苯，并在旋转蒸发器上共同蒸发。将残余物在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 95/5)。收集所要的部分，蒸发溶剂。加入甲苯，并在旋转蒸发器上共同蒸发。将残余物在DIPE中搅拌，过滤所得的沉淀物，用DIPE洗涤，干燥(真空，55℃)。产量:6.2g的中间体5(58.8％)。

f)制备中间体 6
将中间体5(0.0168mol)在CH3OH(p.a.，200ml)中的溶液用Pd/C10％(1g)作为催化剂在50℃下氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液。将残留的固体在Et2O中研制，过滤，用Et2O洗涤，干燥(真空，55℃)。产量4.48g的中间体6(97.5％)。

实施例 A1A a)制备中间体 48
在N2气氛下反应。将3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(0.0314mol)在CH3OH(p.a.，60ml)中的溶液在室温下搅拌。加入NaOMe(30％，在CH3OH中，0.032mol)。加入1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(0.0157mol)，将反应混合物搅拌并回流18小时。使混合物冷却至室温。将混合物倒入冰-水(180ml)中。产物用DCM(2X)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物(7g)在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 99.5/0.5)。收集产物部分并蒸发溶剂。加入EtOAC，共同蒸发。产量:1.38g的中间体48。
b)制备中间体 49
在CH3OH中的噻吩溶液(1ml)存在下，将中间体48(0.04mol)在CH3OH(250ml)中的溶液用Pd/C 10％(3g)作为催化剂氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液，与1，4-二噁烷共同蒸发，得到中间体49在下一个步骤中使用。
c)制备中间体 50
将中间体49(0.04mol)和2-丙烯腈(3.2ml)在1，4-二噁烷(p.a.；在分子筛上干燥；150ml)中的溶液在N2气流下的冰浴中搅拌。当搅拌变成困难后，加入Triton-B(催化剂)(0.5ml)，并将反应混合物在冰浴上再搅拌2分钟，再在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，得到中间体50在下一个步骤中使用。
d)制备中间体 51
将中间体50(0.04mol)在乙酸(75ml)中的溶液搅拌。加入H2SO4(20ml)，并将反应混合物在预先加热至165℃的油浴中搅拌并回流150分钟。使反应混合物达到±60℃，缓慢倒入含NaOH(85ml，50％)的冰-水中。持续搅拌1小时。过滤固体部分，用H2O洗涤，干燥(空气气流真空，50℃)。产量:13.5g的A部分(主要为-COOH的反应产物)。将DCM/CH3OH 90/10溶液加入过滤液中，并将两相的溶液激烈搅拌1小时。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。产量:1.3g的B部分(主要为-COOCH3的反应产物)。将分离的水层用HCl(1N)中和至pH＝7。将形成的沉淀物过滤，与A部分合并，通过反相高效液相色谱法(NH4OAc)纯化。将产物部分合并，蒸发溶剂。将残余物在沸腾的H2O(125ml)中搅拌，在室温下过滤，并将固体干燥(真空，55℃)。产量:6.7g的中间体51(41.2％)。
将B部分通过反相高效液相色谱法(NH4OAc)纯化。将产物部分合并，蒸发溶剂。将残余物在H2O(20ml)中搅拌，用DCM/CH3OH 95/5萃取产物。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，与甲苯共同蒸发。产量:0.54g的C部分(-COOCH3的反应产物)。
e)制备中间体 52
将中间体51(0.016mol)在乙酸(250ml)中的溶液用Pd/C 10％(2g)作为催化剂氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，将过滤液在40℃蒸发，再与甲苯共同蒸发两次。将残留的油在Et2O中研制，过滤，洗涤，干燥(真空，50℃)。产量:5.5g的中间体52(100％)。
实施例 A2 a)制备中间体 7
在N2气氛下反应。将中间体45

(根据A1.c制备)(0.029mol)在2-丙烯腈(2.3ml，0.0348mol)和1，4-二噁烷(100ml)中的溶液在冰浴中搅拌并冷却。当搅拌变成困难时，加入Triton-B(0.2ml)，并将反应混合物搅拌20分钟，同时在融化的冰浴上冷却。然后，将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入更多的Triton-B(0.15ml)，并将混合物在室温下搅拌24小时。加入更多的Triton-B(1ml)。加入额外的2-丙烯腈(1ml)，并将混合物在室温下搅拌经过周末，然后在50℃下搅拌20小时。加入额外的2-丙烯腈(1.3ml)和Triton-B(0.25ml)并将混合物在50℃下搅拌20小时。再次加入2-丙烯腈(5ml)和Triton-B(0.2ml)。将混合物在50℃下搅拌20小时。在室温下加入CH3ONa(1.8g)，并将混合物在室温下搅拌5小时，然后在50℃下搅拌18小时，然后放置经过周末。加入更多的CH3ONa(1.8g)。加入额外的2-丙烯腈(5ml)，并将反应混合物在50℃下搅拌20小时。使混合物冷却至室温，然后倒入冰-水(500ml)中。加入EtOAc(300ml)，并将两相的混合物搅拌1小时。将两相的混合物通过硅藻土(dicalite)过滤。分离过滤液的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 98/2)。收集所要的部分，蒸发溶剂。加入1，4-二噁烷，然后再次共同蒸发。产量:11.7g的中间体7(起始物质A与目标化合物的混合物:70/30)。
b)制备中间体 8
将H2SO4(20ml)缓慢添加至中间体7(11.7g)在乙酸(p.a.，80ml)中的混合物中，在室温下搅拌。将反应混合物在油浴(油浴温度:165℃)中搅拌并回流4.5小时。使混合物冷却至+40℃。然后，将其缓慢倒入含50％ NaOH(75ml)的冰和冰-水的搅拌混合物中。加入DCM/CH3OH95/5(300ml)。然后通过温和地加入饱和的K2CO3水溶液将混合物中和(pH＝7)。持续搅拌过夜。过滤固体部分。将固体用水洗涤，用DCM洗涤，用水洗涤，再次用DCM洗涤，然后干燥(真空，55℃，温和的空气流)。产量:4.3g。将此部分在RP-18上通过高效液相色谱法纯化(洗脱液:(0.5％ NH4OAc在H2O中)/CH3CN/CH3OH梯度)。收集所要的部分并将有机溶剂蒸发。将残留的水相浓缩至250ml体积。将浓缩物放置过夜。过滤所得的沉淀物，用水洗涤，干燥(真空，55℃)。产量:1.98g的中间体8。
c)制备中间体 9
将中间体8(0.00211mol)在CH3OH(p.a.，50ml)中的溶液用Pd/C10％(0.5g)作为催化剂氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，用大量水洗涤，蒸发滤液。将残余物在乙醇中搅拌，过滤，用乙醇洗涤，干燥(真空，50℃)。产量:0.45g的中间体9。
实施例 A3 a)制备中间体 10
将3-氯-苯乙腈(0.094mol)在CH3OH(p.a.，175ml)中的溶液在N2气氛下搅拌。加入CH3ONa(30％，在CH3OH中；5.5M)(0.094mol；17.1ml)和1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(0.047mol)，将反应混合物搅拌并回流18小时。然后使混合物冷却至室温，倒入冰-水(250ml)中，用DCM萃取产物两次。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，与DIPE共同蒸发。将残余物在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH99/1)。收集产物部分，蒸发溶剂，与甲苯共同蒸发。产量:12.7g的中间体10(83.7％)。
b)制备中间体 11
在CH3OH中的噻吩溶液存在下，将中间体10(0.037mol)在CH3OH(150ml)中的溶液用Rh/C 5％(2g)作为催化剂在50℃下氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液。产量:12.2g的中间体11。
c)制备中间体 12
在N2气氛下反应。将中间体11(0.037mol)在2-丙烯腈(3ml，0.045mol)和1，4-二噁烷(在分子筛上干燥；125ml)中的溶液搅拌，并在冰浴上冷却。当搅拌变成困难时，加入Triton-B(0.25ml)，将反应混合物在中度冷却下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入更多的Triton-B(0.5ml)，并将反应混合物在室温下搅拌20小时(在水浴上)。将混合物放置3天。蒸发溶剂，得到中间体12在下一个步骤中使用。
d)制备中间体 13
将H2SO4(20ml)缓慢添加至中间体12(0.037mol)在CH3COOH(80ml)中的溶液中。将反应混合物在165℃下搅拌并回流210分钟，然后在室温下搅拌过夜。将混合物倒入含饱和NaOH水溶液(70ml)的搅拌冰-水混合物中。产物用DCM萃取两次。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，与甲苯共同蒸发。将残余物在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 97/3)。收集产物部分，蒸发溶剂，与甲苯共同蒸发。将残留的泡沫(8.3g)在热2-丙醇(50ml)中通过加入HCl/2-丙醇(10ml，6N)转化成其HCl-盐。立即发生沉淀并将产物热过滤，用热2-丙醇和DIPE洗涤，干燥(真空，55℃)。产量:7.8g的中间体13。
e)制备中间体 14
将中间体13(0.0055mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0055mol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在N2气氛和室温下搅拌。加入1-氯乙基碳氯酸酯(0.0165mol)。将反应混合物搅拌并回流18小时。使混合物冷却至室温。通过加入CH3OH(p.a.，10ml)将反应猝灭。将反应混合物搅拌并回流40分钟，使混合物冷却至室温，然后在室温下放置5小时。过滤沉淀物，用甲苯/CH3OH 2/1洗涤，然后用DIPE洗涤，干燥(真空，55℃)。产量:1.27g的中间体14(67.3％)。
实施例 A4 a)制备中间体 15
在N2气氛下反应。将二甲基苯(206L)倒入先用N2气体清洗的500-LRVS反应器内。加入α-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶乙腈(60kg)，并将此混合物加热至回流温度。使用水分离器将溶液共沸蒸馏，直到不含水。通入N2气体。将混合物冷却至±65℃。在±65℃下逐滴加入CH3ONa(30％，9.3kg，51.6mol)。在±65℃下历经30分钟逐滴加入2-丙酸甲酯(26.7kg，310mol)。用二甲基苯(20L)清洗添加容器。将反应混合物在±70℃下搅拌4.6小时，然后冷却至室温。加入NaCl(5.2kg)和水(133L)，并将混合物搅拌至少15分钟。使液层缓慢分离。将有机层分离，用在水(67L)中的NaCl(2.6kg)处理并搅拌至少15分钟。使液层缓慢分离。将有机层分离，干燥(Na2SO4，5kg)，通过棉花袋过滤，并将过滤液的溶剂蒸发(真空，容器温度:100℃)。产量:71.7kg的中间体15(92％)。
b)制备中间体 16
将中间体15(最多0.01mol)溶解在CH3OH(200ml)中，并将此溶液用Pd/C10％(q.s.)作为催化剂在室温下氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，将过滤液(含去苄基化的起始物质中间体15)用Raney Nickle(1g)作为催化剂在室温下进一步氢化。消耗H2(2当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液。加入甲苯，在旋转蒸发器上共同蒸发。加入甲醇，然后共同蒸发。产量:1.45g的中间体16(56.1％)。
实施例 A4A a)制备中间体 56
将1-苄基-α-(对氟苯基)-4-哌啶乙腈(0.0233mol)在丙烯酸甲酯(2.5ml)和1，4-二噁烷(p.a.；在分子筛上干燥；80ml)中的溶液在N2气氛和冰浴冷却下搅拌。当搅拌变成困难时，加入Triton-B(0.3ml)，并将所得的反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物(11g)在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 99/1)。收集所要的部分，蒸发溶剂。加入甲苯，并在旋转蒸发器上共同蒸发。产量:9.18g的中间体56。
b)制备中间体 57
在压力容器内，将中间体56(0.023mol)在CH3OH(100ml)中的溶液用Raney Nickle(q.s.)作为催化剂在50℃下(125kg压力)氢化3天。消耗H2(2当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液。产量:8.5g的中间体57。
c)制备中间体58和中间体 16
中间体 58 中间体 16 将中间体57(0.023mol)在CH3OH(p.a.，150ml)中的溶液用Pd/C10％(2g)作为催化剂氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液，然后与甲醇共同蒸发，得到粗品部分(所要的部分与副产物部分即去氯化部分的混合物)。将此部分分离，并通过反相高效液相色谱法((NH4HCO3在H2O中)/CH3CN梯度)纯化。将所要的产物部分合并，蒸发溶剂，然后与甲醇共同蒸发(2x)。将残余物在乙醚中研制，然后过滤，用乙醚洗涤，干燥(真空，50℃)。产量:1.7g的中间体58(26.7％)。将副产物部分合并，蒸发溶剂，然后与甲醇共同蒸发。将残余物在乙醚中研制，然后过滤，洗涤，干燥(真空，50℃)。产量:0.83g的中间体16(14％)。
实施例 A5 a)制备中间体 17
将NaH(60％，在石蜡中)(0.0323mol)溶解在DMF(p.a.，通过分子筛上干燥，30ml)中，并将混合物在室温下和N2气氛下搅拌。逐滴加入α-苯基-4-(苯基甲基)-4-哌嗪乙酸乙酯(0.0269mol)在DMF(p.a.；在分子筛上干燥，70ml)中的溶液。将所得的混合物在45-50℃下搅拌5小时。然后在冰浴上冷却。逐滴加入3-溴丙酸甲酯(0.03mol)在DMF(p.a.；在分子筛上干燥，10ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下激烈搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物在水中搅拌，产物用DCM萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 98/2)。收集所要的部分，蒸发溶剂。加入甲苯，并在旋转蒸发器上共同蒸发。产量:7.8g的中间体17。
b)制备中间体 18
将中间体17(0.0162mol)在1，4-二噁烷(p.a.，25ml)中的溶液搅拌。加入NaOH(1N)(25ml)，并将反应混合物在室温下搅拌65小时。然后加入HCl溶液(25ml，1N)，并用DCM萃取产物。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。得到中间体18在下一个步骤中使用。
c)制备中间体 19
在N2气氛下反应。将中间体18(0.016mol)溶解在DCM(p.a.，125ml)中，并在室温下搅拌。加入1，1’-羰基双-1H-咪唑(3.25g)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。加入更多的1，1’-羰基双-1H-咪唑(3g)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用NH3(过量的气体)处理35分钟。然后在室温下持续搅拌18小时。将反应混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。加入甲苯，并在旋转蒸发器上共同蒸发。产量:6.7g的中间体19。
d)制备中间体 20
在N2气氛下反应。将中间体19(0.0163mol)溶解在THF(p.a.，通过分子筛干燥，80ml)中，并在室温下搅拌。加入2-甲基-2-丙醇钠盐(1.9g)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入更多的2-甲基-2-丙醇钠盐(0.4g)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将混合物倒入水(200ml)中。加入DCM(200ml)。在激烈搅拌下，逐滴加入乙酸直到产生澄清的二相混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物与类似得到的部分(0.37g)合并，然后在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 97/3)。收集所要的部分，蒸发溶剂。加入甲苯，并在旋转蒸发器上共同蒸发。产量:3.2g的中间体20(54％)。
e)制备中间体 21
将中间体20(0.00853mol)在CH3OH(p.a.，150ml)中的溶液用Pd/C10％(1g)作为催化剂氢化数小时。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液。将油性残余物在乙醚/乙醇9/1(30ml)中研制，然后过滤沉淀物，洗涤，干燥(真空，55℃)。将此部分在水(10ml)中搅拌2小时，然后过滤，用水洗涤，用DIPE洗涤，然后将其干燥(真空，60℃)。产量:0.44g的中间体21(18.9％)。
实施例 A6 a)制备中间体 22
将1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.0279mol)和Et3N(0.03mol)在DCM(80ml)中的溶液搅拌。加入α-溴-苯乙酸乙酯(0.028mol)，并将反应混合物在室温下进一步搅拌18小时。将混合物用H2O洗涤，再用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，并与甲苯共同蒸发，得到中间体22在下一个步骤中使用。
h)制备中间体 23
将NaH(0.0323mol)在DMF(p.a.；通过分子筛干燥；30ml)中的混合物在N2气流下搅拌。逐滴加入中间体22(0.027mol)在DMF(p.a.；通过分子筛干燥；70ml)中的溶液，并将所得的混合物在45-50℃下搅拌5小时。使反应混合物在冰浴上冷却至0℃，逐滴加入3-溴-丙酸乙酯(0.0297mol)在DMF(p.a.；通过分子筛干燥；10ml)中的溶液。将混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物在H2O中搅拌。将此混合物用DCM萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 99/1)。收集产物部分，蒸发溶剂，与CH3CH2OH共同蒸发。产量:4.3g的中间体23(35.5％)。
c)制备中间体 24
将中间体23(0.00959mol)在1，4-二噁烷(p.a.，15ml)中的溶液搅拌。加入NaOH(1N溶液)(0.015mol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入HCl(1N，15ml)，产物用DCM萃取(2x)。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，并与甲苯共同蒸发。得到中间体24在下一个步骤中使用。
d)制备中间体 25
将中间体24(0.0095mol)在DCM(p.a.，80ml)中的溶液在N2气流下搅拌。加入1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.015mol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入额外量的1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.0123mol)，并将反应混合物在室温下持续搅拌70小时。然后在室温下将混合物用NH3气流(过量)处理45分钟。发生沉淀，并将反应混合物在室温下再搅拌1小时。加入H2O(60ml)，将所得的二相溶液激烈搅拌1小时。层分离。水层用DCM/CH3OH 95/5萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残留的固体在Et2O中搅拌，过滤，干燥(真空，55℃)。产量:3.5g的中间体25(87.8％)。
e)制备中间体 26

.Na盐 将中间体25(0.0081mol)在THF(p.a.；通过分子筛干燥；60ml)中的混合物在N2气流下搅拌。加入2-甲基-2-丙醇钠盐(0.0105mol)，并将反应混合物在室温下再搅拌3天。过滤固体部分，并用THF洗涤，得到中间体26。沉淀物立即在下一个反应步骤(A6.f)中使用。
f)制备中间体 27
将中间体26(0.008mol)在6N HCl/2-丙醇(30ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。过滤固体部分，用2-丙醇洗涤，干燥(真空，60℃)。产量:3.0g的中间体27。
实施例 A7 a)制备中间体 28
将α-苯基-4-吡啶乙酸乙酯(0.182mol)在2-丙烯腈(12.6ml)和1，4-二噁烷(p.a.；通过分子筛干燥；300ml)中的溶液在N2气氛下和冰浴中搅拌。当搅拌变成困难时，加入Triton-B(4ml)，并将反应混合物在冷却下搅拌30分钟，再在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 99/1)。收集产物部分，蒸发溶剂，并与甲苯共同蒸发。产量:44g的中间体28。
b)制备中间体 29
将中间体28(0.136mol)在THF(p.a.，400ml)中的混合物用RaneyNickle(3g)作为催化剂氢化。消耗H2(2当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液(水浴温度:70℃)。将残余物放置经过周末。将液体层倾析。将固体残余物在乙醚中搅拌，过滤，用乙醚洗涤，然后干燥(真空，55℃)。产量:11.4g的中间体29。
c)制备中间体 30
在75℃和90atm下，将中间体29(0.0448mol)在CH3OH(150ml)中的溶液用Pd/C10％(1g)作为催化剂氢化。消耗H2(3当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液。将油性残余物在乙醚中研制，过滤，洗涤，然后干燥(真空，55℃)。产量:9.3g的中间体30(80.4％)。
实施例 A8 a)制备中间体 31
将碳氯酸苯基甲酯(0.116mol)逐滴添加至3-苯基-[3，4’-双哌啶]-2，6-二酮(0.1mol)、DMF(p.a.，300ml)和Et3N(0.3mol)的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入冷水(1L)中中。用乙醚(2 x 1L)萃取产物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物在乙醚(200ml)中搅拌，过滤，洗涤，然后干燥(真空，50℃)。产量:29g的中间体31。
b)制备中间体 32
将中间体31(0.0123mol)在DMF(p.a.，100ml)中的溶液搅拌。加入K2CO3(0.0135mol)和CH3I(0.0135mol)，并将反应混合物在室温下再搅拌18小时。然后将反应混合物缓慢倒入冷水(600ml)中，搅拌15分钟。过滤沉淀物，用H2O洗涤，干燥(真空，55℃)。将产物置于DCM中，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，并与甲苯共同蒸发。产量:6.0g的中间体32。
c)制备中间体 33
将中间体32(0.014mol)在CH3OH(p.a.，100ml)中的溶液用Pd/C10％(2g)作为催化剂氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液，得到中间体33在下一个步骤中使用。

实施例 A9 a)制备中间体34和中间体 34a
中间体 34中间体 34a 将NaHCO3(0.5mol)溶解于H2O(350ml)。将此溶液添加至苄替米特盐酸盐(0.209mol)在DCM(400ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。加入乙醇，共同蒸发。在OJ柱上通过手性柱色谱法(洗脱液:乙醇/庚烷60/40)将残余物分离成其对映异构体。收集两个产物部分，并将其溶剂部分蒸发(至±150ml浓缩物)。在各浓缩物中出现结晶。将各沉淀物过滤，用乙醇洗涤，干燥(真空，50℃)。产量:21.2g的中间体34a(S构型)以及27.0g的中间体34(R构型)。
b)制备中间体 35
将中间体34(0.074mol)在CH3OH(p.a.，250ml)中的溶液用Pd/C10％(3g)作为催化剂氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液。将残余物在乙醚中搅拌，然后过滤，用乙醚洗涤，干燥(真空，50℃)。产量:18.8g的中间体35(93.3％)。
实施例 A10 a)制备中间体 36
在N2气氛下反应。将3-氰基甲基苯甲酸甲酯(0.0314mol)在CH3OH(p.a.，60ml)中的溶液在室温下搅拌。加入CH3ONa(30％，0.032mol)。加入1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(0.0157mol)，并将反应混合物搅拌并回流18小时。使混合物冷却至室温。将混合物倒入冰-水(180ml)中。用DCM萃取产物(2x)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物(7g)在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 99.5/0.5)。收集产物部分并蒸发溶剂。加入EtOAc并共同蒸发。产量:1.38g的中间体36。
b)制备中间体 37
将中间体36(0.004mol)在CH3OH(p.a.，50ml)中的溶液用Pd/C10％(0.5g)作为催化剂氢化。消耗H2(2当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液。产量:0.87g的中间体37(84.2％)。
c)制备中间体38和中间体 38a
中间体 38 中间体 38a 将中间体37(0.00337mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.00337mol)在DCM(p.a.，20ml)和DMF(p.a.，10ml)中的混合物在室温下搅拌。加入1-溴-4-(氯甲基)苯(0.00337mol)，并将反应混合物在室温下搅拌65小时。将反应混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物溶解在2-丙醇(20ml)中，并用6N HCl/2-丙醇(1.5ml)将其转化成盐酸盐(1:1)。蒸发溶剂，得到中间体38a。将残余物(油)在乙醚中搅拌。蒸发溶剂。将残余物再次转化成游离碱，然后通过快速色谱法(洗脱液:DCM/CH3OH 99.7/0.3)。收集产物部分并蒸发溶剂。加入1，4-二噁烷，共同蒸发。产量:0.92g的中间体38(63.9％)。
d)制备中间体 39
在N2气氛下反应。将中间体38(0.00213mol)在2-丙烯腈(0.17ml，0.00256mol)和1，4-二噁烷(p.a.；在分子筛上干燥；15ml)中的溶液搅拌，并在冰浴上冷却。当搅拌变成困难时，加入Triton-B(0.05ml)，并将反应混合物在熔融的冰浴上冷却并搅拌15分钟。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。得到的中间体39在下一个步骤B6中使用。
实施例 A11 a-1)制备中间体 40
在氩气下，将CH3ONa(0.0170mol)添加至1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(0.0163mol)和2，4-二氟苯乙腈(0.0327mol)在CH3OH(无水，50ml)中的溶液中，并将混合物在回流下搅拌4小时。然后，使反应混合物冷却至室温，再倒入冰(200g)中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并将溶剂在真空中蒸发。产量:5.3g的中间体40。
a-2)制备中间体 40
在N2气氛下，将CH3ONa(47.2ml，0.26mol；30％，在CH3OH中)添加至2，4-二氟苯乙腈(39.7g，0.259mol)和1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(24.5g，0.129mol)在CH3OH(250ml；p.a.)中的溶液中。将反应混合物搅拌并回流18小时。蒸发溶剂，并将残余物在250ml冰-H2O中搅拌。用DCM萃取产物两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过硅胶过滤(洗脱液:DCM/MeOH 99.5/0.5)。将纯化的部分合并，蒸发溶剂，与甲苯共同蒸发。产量:27.6g的中间体40。
b-1)制备中间体 41
将NaBH4(0.0245mol)添加至中间体40(0.0163mol)在2-丙醇(20ml)中的溶液中。将混合物在回流下搅拌4小时，冷却至室温。然后，加入水和冰的混合物(200ml)，并用二氯甲烷萃取。将萃取液通过Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法(洗脱液:己烷/乙酸乙酯4/1)。收集产物部分并蒸发溶剂。产量:3.464g的中间体41(65％；2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-(2，4-二氟苯基)乙腈)。
b-2)制备中间体 41
将中间体40(27g，0.083mol)在噻吩溶液(2ml)和CH3OH(250ml；p.a.)中的溶液通过Pd/C10％(3g，催化剂)氢化。消耗计算量的H2(1当量)后，过滤催化剂。，蒸发滤液，并与1，4-二噁烷共同蒸发。残余物在下一个步骤中使用。产量:中间体41(残余物)。
c-1)制备中间体 42
在0℃下和氩气压下将2-丙烯腈(0.0149mol)添加至中间体41(0.0106mol)在二噁烷(25ml)中的搅拌的溶液中。二噁烷冷冻(在20分钟内)后加入Triton B(0.0149mol)。将混合物在室温下搅拌约4小时。然后，将混合物在氩气流下放置过夜。蒸发溶剂。产量:3.652g的中间体42。
c-2)制备中间体 59
在N2气氛和冰浴中，将中间体41(0.083mol；残余物)和丙烯酸甲酯(9ml，0.1mol)在1，4-二噁烷(250ml；p.a.；在分子筛上干燥)中的溶液搅拌。当搅拌变成困难时，加入Triton-B(1ml；催化剂)，并将反应混合物在冰浴上持续搅拌5分钟后在室温下搅拌3天。加入更多的丙烯酸甲酯(3ml)和Triton-B(0.5ml)，并将反应混合物在室温下持续搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物通过硅胶过滤(洗脱液:DCM/CH3OH 99/1)。将所要的部分合并，蒸发，与甲苯共同蒸发。产量:32g的中间体59(93.5％)。
d-1)制备中间体 43
在搅拌和冷却下将H2SO4(8.7ml)添加至中间体42(0.010mol)在乙酸(36ml)中的混合物中。将反应混合物在回流下搅拌4小时。然后，将混合物倒入冰中，加入NaOH的50％溶液(30ml)。将所得的混合物用DCM萃取。层分离。水层用K2CO3中和，并再次用DCM萃取。将有机萃取液合并，通过Na2SO4干燥，过滤，将过滤液的溶剂在真空蒸发。将残余物放入快速柱中(洗脱液:DCM)。收集产物部分并蒸发溶剂。产量:1.454g的中间体43(34％)。
d-2)制备中间体 43
将H2SO4(30L)添加至中间体59(20g，0.0485mol)在CH3COOH中的搅拌的溶液中，并在170℃的油浴中搅拌3小时。使反应混合物到达55℃，然后缓慢倒入冰(400g)与NaOH(50％，115ml)的搅拌的混合物中。将NaHCO3逐份添加至混合物中，直到pH＝8-9。然后用DCM萃取此混合物。将分离的有机层干燥(MgSO4)，并将过滤液的溶剂蒸发。将残余物通过硅胶过滤(洗脱液；DCM/CH3OH 97/3)。收集所要的部分并蒸发溶剂，与EtOH共同蒸发。产量:16.8g的中间体43(86.9％)。
e)制备中间体 44
将中间体43(0.00427mol)在CH3OH(p.a.，150ml)中的溶液用Pd/C10％(0.5g)作为催化剂氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液，与CH3OH共同蒸发，得到的中间体44在下一个步骤中使用(B19)。
f)制备中间体 60和61
中间体 60 中间体 61 将中间体43通过手性柱色谱法(AD-手性PACK Diacel柱，洗脱液:EtOH/己烷50/50)手性分离。收集两个所要的产物部分，再都浓缩至100ml的最终体积。将两份沉淀物过滤，并用DIPE洗涤。最后，将两份沉淀物干燥(50℃，真空)。产量:3.3g的中间体60(S构型，旋光性＝-)，产量:4.3g的中间体61(R构型，旋光性:+)。
g)制备中间体 62
将中间体60(3.2g，0.008mol)在CH3OH(150ml；p.a.)中的溶液用Pd/C 10％(1g，催化剂)在50℃下氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂。将过滤液的溶剂蒸发，并与2-丙醇共同蒸发。将残余物在CH3OH中搅拌，过滤沉淀物，洗涤，干燥(真空，50℃)，产量:0.69g的中间体62。将过滤液的溶剂蒸发。将残余物在EtOH中搅拌，过滤沉淀物，用EtOH洗涤，干燥(50℃，真空)，产量:0.84g的中间体62(总产量:49.4％)。
h)制备中间体 63
将中间体61(4.2g，0.0105mol)在CH3OH(150ml)中的溶液用Pd/C10％(1g，催化剂)在室温下氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂。将过滤液的溶剂蒸发。将残余物在EtOH中重结晶。过滤沉淀物，用EtOH洗涤，干燥(真空，50℃)，产量:1.68g的中间体63(51.9％)。
实施例 A12 制备中间体 53
区域异构体的混合物 将化合物188(根据B17c制备)(0.002mol)在THF(100ml)中的混合物用Pd/C 10％(0.3g)作为催化剂在室温下氢化过夜后在50℃下再次过夜。将混合物过滤，加入新鲜量的Pd/C 10％(0.3g)。将混合物在50℃下氢化过夜。然后加入额外新鲜量的Pd/C 10％(0.5g)，再将混合物在50℃下氢化过夜。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液。产量:1.140g的中间体53。
实施例 A13 制备中间体 54
将化合物23(根据B6制备)(0.0001mol)在SOCl2(1ml)中的混合物在室温下搅拌4小时。加入DCM(1ml)，并将反应混合物在室温下再搅拌4天。蒸发溶剂，所得的中间体在下一个步骤中使用(B9a)。

实施例 A14 制备中间体 55
将化合物23(根据B6制备)(0.000107mol)、磷叠氮酸二苯酯(0.00011mol)和Et3N(0.016mol)在2-甲基-2-丙醇(2ml)中的混合物在密封试管内在85℃下搅拌18小时。然后加入额外量的磷叠氮酸二苯酯(0.00011mol)，并将反应混合物在85℃下搅拌20小时。蒸发溶剂，所得的中间体55在下一个步骤中使用(B10)。
实施例 A15 a)制备中间体 64
在N2气流下反应。将4-氰基甲基苯甲酸甲酯(35.0g，0.2mol)、1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(18.9g，0.1mol)和30％NaHCO3/CH3OH溶液(37.3ml)在CH3OH(300ml；p.a.)中的溶液搅拌并回流18小时。然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入冰水(750ml)中。将此混合物用DCM萃取2次。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过硅胶过滤(洗脱液:DCM/CH3OH 99.5/0.5)。收集产物部分。蒸发溶剂，并与甲苯共同蒸发。产量:12.1g的中间体64(34.9％)。
b)制备中间体 65
在CH3OH中的噻吩溶液(1ml)存在下，将中间体64(12g，0.034mol)在CH3OH(250ml)和THF(50ml)中的混合物用Pd/C 10％(2g)作为催化剂在50℃下氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂。将过滤液的溶剂蒸发，并与1，4-二噁烷共同蒸发。产量:中间体65(在下一个反应步骤中使用)。
c)制备中间体 66
在N2气流下反应。将中间体65(粗品，约0.033mol)和2-丙烯腈(2.63ml，0.04mol)在1，4-二噁烷(125ml，在分子筛上干燥)中的溶液在冰浴上搅拌。将Triton B(0.4ml)添加至反应混合物中，并在冰浴上搅拌1分钟。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂。产量:中间体66(在下一个反应步骤中使用)。
d)制备中间体 67
将H2SO4(15ml)添加至中间体66(粗品，约0.032mol)在CH3COOH中的溶液中，然后在油浴中加热至165℃。将反应混合物搅拌并回流3.5小时。使反应混合物到达50℃，再倒入冰水(750ml)中。将K2CO3逐份添加至反应混合物中直到pH＝5。用DCM/CH3OH(90/10)萃取此混合物，导致分离的水层和分离的有机层。将K2CO3逐份添加至分离的水层中直到pH是7。然后将DCM/CH3OH(3050ml；90/10)添加至该混合物中，再搅拌1小时。过滤沉淀物，用H2O洗涤。将此沉淀物在沸腾的CH3CN(60ml)中搅拌45分钟。将沉淀物热过滤，洗涤，干燥(50℃，真空)。将残余物在沸腾的H2O(200ml)中搅拌1小时。将沉淀物热过滤，洗涤，干燥(55℃，空气气流真空)。产量:6.1g的中间体67(46.9％)。
e)制备中间体 68

乙酸盐 将中间体67(6.1g，0.015mol)在CH3COOH(150ml)中的溶液用Pd/C10％(1g)作为催化剂氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂。将过滤液的溶剂蒸发，并与甲苯共同蒸发。将残余物在Et2O中搅拌。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥(55℃，真空)。产量:4.8g的中间体68(85％)。
实施例 A16 a)制备中间体 69
将Na(1.158g，0.0503mol)溶解在CH3OH(20ml；无水)中。在室温下和氩气氛下，将此溶液添加至3，4-二氟苯乙腈(7.578g，0.0495mol)在CH3OH(80ml；无水)中的溶液中。然后加入1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(5.882ml，0.033mol)，将混合物搅拌并回流8小时。然后，使反应混合物冷却至室温，再倒入冷H2O中。将所得的混合物用DCM(2 x 70ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物(12.9g，棕红色油)通过快速色谱法(Merck硅胶60，230-400筛目，洗脱液:DCM)纯化。收集所要的部分，蒸发溶剂。产量:11.4g的中间体69(棕-黄色油；在下一个步骤中使用)。
b)制备中间体 70
将NaBH4(1.994g，0.0527mol)添加至中间体69(11.4g，0.0351mol)在2-丙醇(200ml)中的溶液中。将混合物回流并搅拌2小时，然后冷却至室温。加入水和冰的混合物(300ml)，并用DCM(2 x 300ml)萃取所得的混合物。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物(10.465g的棕-红色油)通过快速色谱法(洗脱液:MerCk硅胶60，230-400筛目，洗脱液:DCM)纯化。收集所要的部分，蒸发溶剂。产量:7.58g的中间体70(70％产率；以A16a的起始物质为基准)。
c)制备中间体 71
在0℃下和氩气下，将3-丙烯腈(

156ml，0.03251mol)添加至中间体70(7.58g，0.02322mol)在二噁烷(80ml，无水)中的溶液中。经10分钟后，在0℃下和氩气压下加入Triton B(0.392mol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解在DCM中，再通过硅胶层过滤。蒸发溶剂。产量:8.81g的中间体71(黄色油；不再纯化而用在下一个步骤)。
d)制备中间体 72
在搅拌和冷却下，将H2SO4(15.8ml；96％)逐滴添加至中间体71(9.55g，0.02013mol；80％纯度)和CH3COOH(52ml)的混合物中(放热)。将反应混合物在回流温度下搅拌4小时。然后，将该混合物倒入冰中，并加入NaOH水溶液(30％)调节pH＝7。将所得的混合物用DCM和CH3OH的混合物(10:1)萃取。将萃取液用K2CO3水溶液(10％)洗涤。将原来的水层用K2CO3水溶液(10％)中和，直至pH＝8-9，然后用DCM/CH3OH的混合物(10:1)萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物用乙醚研制。过滤沉淀物，并用乙醚洗涤。产量:4.825g的中间体72(52％产率，以A16c的起始物质为基准)。
e)制备中间体 73
将中间体72(4.7g，0.0118mol)在CH3OH(150ml；p.a.)中的混合物用Pd/C 10％(0.5g)作为催化剂氢化。消耗H2(1当量)后，过滤催化剂。在过滤液中加入CH3OH并搅拌。过滤沉淀物，然后干燥(50℃，真空)。产量:2.1g的中间体73(57.7％)。
实施例 A17 a)制备中间体 74
在氩气氛下和冰浴冷却下，将α-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶乙腈(2.00g，0.0069mol；CAS[7254-21-9])和2-丁烯腈(0.647g，0.00966mol)在二噁烷(30ml；无水)中混合。经20分钟后，加入Triton B(0.116ml)，并将冰浴移开。将反应混合物在室温下搅拌2天。然后将额外量的2-丁烯腈(0.647g，0.00966mol)和Triton B(0.116ml)加入反应混合物，将其在50-60℃下加热24小时。然后将叔丁酸钾(0.007mol)加至反应混合物，并将混合物在室温下搅拌24小时。然后将反应混合物浓缩，残余物不再纯化而在下一个步骤中使用。
b)制备中间体 75
将H2SO4(5.7ml；96％)加至中间体74(2.394g，从先前步骤的浓反应混合物)和CH3COOH(23.5ml)的混合物中，同时将该混合物搅拌和冷却。将反应混合物在165℃下搅拌4小时。然后，将混合物用冰处理，并加入50％的NaOH溶液(30ml)。将所得的溶液用DCM萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法(洗脱液:二氯甲烷)纯化。收集所要的部分，蒸发溶剂。产量:0.15g的中间体75。
c)制备中间体 76
将中间体75(0.00133mol，0.5g)在CH3OH(50ml；p.a.)中的溶液用Pd/C 10％(0.3g)作为催化剂氢化。消耗计算量的H2(1当量)后，过滤催化剂。，蒸发滤液。将残余物在Et2O中研制，过滤。然后用Et2O洗涤，在50℃下干燥(真空)。产量:0.05g的中间体76(13.1％)。
B、制备化合物 实施例 B1 a)制备化合物 1
将1-溴-4-(1-氯乙基)苯(0.00035mol；1M在DCM中)添加至3-苯基-[3，4’-二哌啶]-2，6-二酮(0.000275mol)在Et3N(0.2ml)和DMF(p.a.；在分子筛上干燥；5ml)中的摇动混合物中，然后将反应混合物在室温下摇动18小时，再在55℃下摇动5小时。蒸发溶剂，将所得的残余物通过反相高效液相色谱法(方法A)纯化。收集产物部分，蒸发溶剂，与CH3OH共同蒸发。产量:0.034g的化合物1。
b)制备化合物 2
将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.0002mol)添加至

(根据A1.f制备)(0.000183mol)在Et3N(0.2ml)和DMF(p.a.；在分子筛上干燥；6ml)中的摇动溶液中。将反应混合物在室温下再摇动18小时，然后在55℃下摇动50分钟。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分合并，蒸发溶剂。加入甲醇，并在旋转蒸发器上共同蒸发。产量:0.007g的化合物2。
c)制备化合物 3
将1-溴-4-(1-氯乙基)苯(0.0002mol)添加至2-(对-氟苯基)-2-(4-哌啶基)戊二酰胺(0.00014mol)在Et3N(0.2ml)和DMF(p.a.，无水，5ml)中的摇动溶液中。将反应混合物在室温下再摇动18小时，然后在55℃下摇动15分钟。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:XterraPrep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分合并，蒸发溶剂。加入甲醇，在旋转蒸发器上共同蒸发。产量:0.007g的化合物3。
d)制备化合物 4
将1-氯-4-(氯甲基)苯(0.00028mol)添加至中间体6(根据A1.f制备)(0.00019mol)在Et3N(0.2ml)和DMF(5ml)中的摇动溶液中。将反应混合物在室温下再摇动18小时，然后在55℃下摇动20分钟。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分合并，蒸发溶剂。加入甲醇，在旋转蒸发器上共同蒸发。将所得的残余物通过Flash Tube(洗脱液:DCM/CH3OH 84/16)进一步纯化。分离产物部分，并在DCM/甲醇90/10中搅拌，然后过滤去除硅胶，蒸发滤液。产量:0.014g的化合物4。化合物177、178和180据此制备。对于化合物179和184，没有进行此额外的纯化步骤。
e)制备化合物 5
将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.00035mol)添加至中间体16(根据A4.b制备)(0.00019mol)在Et3N(0.2ml)和DMF(p.a.，4ml)中的摇动溶液中。将反应混合物在室温下再摇动18小时，然后在55℃下摇动40分钟。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O在)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分合并，蒸发溶剂。加入甲醇，在旋转蒸发器上共同蒸发。产量:0.025g的化合物5。
f)制备化合物 6
将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.00129mol)添加至中间体9(根据A2.c制备)(0.00117mol)在Et3N(0.56ml)和DMF(p.a.，10ml)中的搅拌的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌65小时。加入H2O(20ml)以改善起始物质中间体9的溶解。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入H2O(20ml)并将混合物用乙醚洗涤。将水层用NaCl饱和。将产物用DCM/甲醇90/10(2x)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。加入甲苯，并在旋转蒸发器上共同蒸发。将残余物(0.37g)通过高效液相色谱法用RP-18(洗脱液:(0.5％NH4OAc在H2O中)/CH3CN90/10)纯化。收集产物部分，蒸发溶剂。将残余物在DCM/水(2ml/2ml)中搅拌18小时。过滤沉淀物，用DCM洗涤，再用水洗涤，再次用DCM洗涤，干燥(真空，50℃)。产量:0.13g的化合物6。
g)制备化合物 7
将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.00023mol)添加至中间体21(根据A5.e制备)(0.00019mol)在Et3N(0.2ml)和DMF(6ml)中的搅拌的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.5％ NH4OAc在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。收集所要的部分，蒸发溶剂。产量:0.044g。对于释出游离碱，将该部分在DCM(4ml)和饱和NaHCO3水溶液(1ml)的两相溶液中激烈搅拌2小时。将混合物通过Isolute HM-N滤器过滤，蒸发滤液。产量:0.040g的化合物7。
h)制备化合物 8
将中间体47(根据A8c制备)(0.00033mol)、1-溴-4-(氯甲基)苯(0.00049mol)和Et3N(2ml)在DMF(15ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂。将残余物通过HPLC(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。收集产物部分并蒸发溶剂。产量:0.0469g的化合物8。
i)制备化合物 9
将2-(4-哌啶基)-2-间-甲苯基戊二酰胺(0.0014mol)、1-溴-4-(氯甲基)苯(0.0019mol)和Et3N(5ml)在DMF(20ml)中的混合物在室温下搅拌7小时。蒸发溶剂。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液:DCM/CH3OH95/5)纯化。收集产物部分并蒸发溶剂。将残余物用HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1:1)，过滤并干燥。产量:0.180g的化合物9(26.1％)。
j)制备化合物10和化合物 87
化合物 10 化合物 87 将1-溴-4-(溴甲基)苯(0.044mol)在DMF(30ml)中的溶液逐滴添加至3-苯基-[3，4’-二哌啶]-2，6-二酮(0.0367mol)在Et3N(25.8ml)和DMF(125ml)中的混合物中(中度放热温度上升)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。留下部分起始物质，由此加入额外的1-溴-4-(溴甲基)苯(3.0g)，并将所得的反应混合物在室温下搅拌44小时。将混合物倒入冰-水中。加入DIPE(100ml)，再持续搅拌15分钟。将油性沉淀物过滤，用水洗涤，然后溶解在DCM中。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，得到化合物87。将化合物87在沸腾的2-丙醇(200ml)中搅拌，并用6N HCl/2-丙醇(80ml，缓慢加入)转化成盐酸盐(1:1)。在室温下持续搅拌30分钟。然后，将混合物放置2小时。过滤沉淀物，用DIPE洗涤，干燥(真空，50℃)。产量:13.1g的化合物10(74.7％)。
k)制备化合物 11
将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.00025mol；0.25ml的1M/DCM)添加至中间体30(根据A7.c制备)(0.000174mol)在Et3N(0.2ml)和DMF(p.a.，6ml)中的摇动溶液中。将反应混合物在室温下摇动18小时，然后在55℃下摇动1小时。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:XterraPrep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分合并，蒸发溶剂。加入甲醇，在旋转蒸发器上共同蒸发。产量:0.051g的化合物11。
l)制备化合物12和化合物 12a
化合物 12化合物 12a 将3-苯基-[3，4’-二哌啶]-2，6-二酮(0.019mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.076mol)在DMF(p.a.，50ml)中的混合物搅拌。逐滴加入1-氯-4-(氯甲基)-2-硝基苯(0.02mol)在DCM(p.a.，25ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物倒入含NaHCO3(10g)的H2O(300ml)中，搅拌15分钟，用DCM萃取混合物。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，与甲苯共同蒸发。将残余物放在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 98/2)。收集产物部分并蒸发溶剂，得到化合物12a。将残余物在CH3OH中用HCl/2-丙醇(5ml；6N)转化成HCl-盐。蒸发溶剂并将残余物在Et2O中研制。将产物过滤并用Et2O和少量的CH3CH2OH洗涤。将产物干燥(真空，50℃)，产量:4.2g。将少量此部分(0.2g)从CH3CH2OH(30ml)中重结晶。将产物过滤，用CH3CH2OH洗涤，干燥(真空，50℃)。产量:0.11g的化合物12。
实施例 B2 a)制备化合物 13
将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.031mol)在DMF(p.a.，30ml)中的溶液逐滴添加至(R)-3-苯基-[3，4’-二哌啶]-2，6-二酮(0.0257mol)和Et3N(18.1ml)在DMF(p.a.，100ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌65小时。将混合物倒入冷水(500ml)中并搅拌。将所得的混合物搅拌30分钟。过滤沉淀物，用大量的水洗涤，然后从乙醇(180ml沸腾的乙醇)中重结晶，热过滤，干燥(真空，50℃)。产量:8.36g的化合物13(73.7％:m.p.(Buchi，目视):179-180℃)。
b)制备化合物 14
将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.0424mol)添加至(R)-3-苯基-[3，4’-二哌啶]-2，6-二酮(0.0385mol)和Et3N(2.7ml)在DMF(p.a.，30ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物在水中搅拌，过滤，用水和DIPE洗涤，然后干燥(真空，55℃)。将产物在沸腾的CH3CN(30ml)中搅拌，热过滤，并将过滤液残余物用CH3CN洗涤，然后干燥(真空，55℃)。产量:1.0g的化合物14。
实施例 B3 a)制备化合物 15
将中间体58(根据A4A.C制备)(0.000174mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.2ml)在DMF(p.a.，4ml)中的混合物在室温下摇动。加入4-溴-1-(氯甲基)-2-氟苯(0.0002mol；0.2ml在DCM中的1M溶液)，并将所得的反应混合物在室温下摇动18小时。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。收集产物部分并蒸发溶剂。加入甲醇，在旋转蒸发器上共同蒸发(2x)。产量:0.016g的化合物15。
b)制备化合物16a和化合物 16b
化合物 16a 化合物 16b 将(R)-3-苯基-[3，4’-二哌啶]-2，6-二酮(0.000246mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.2ml)在DMF(6ml；p.a.)中的混合物搅拌。加入1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(0.0003mol)，并将反应混合物在室温下搅拌4天。蒸发溶剂，并将残余物在H2O中搅拌。将此混合物用DCM/CH3OH 90/10萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物在DCM/CH3OH 90/10(1.5ml)中搅拌，过滤，洗涤，干燥(真空，50℃)。产量:0.0074g的化合物16a。将过滤液通过Flash Tube(洗脱液:DCM/CH3OH 90/10)纯化。分离产物部分，并在DCM/CH3OH 90/10中搅拌。将硅胶过滤，并用DCM/CH3OH 90/10洗涤。蒸发溶剂。产量:0.027g的化合物16b。
c)制备化合物17和化合物 18
将(R)-3-苯基-[3，4’-二哌啶]-2，6-二酮(0.00092mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.00276mol)在DMF(p.a.，25ml)中的混合物在室温下搅拌。加入1-溴-4-(1-溴甲基)苯(0.001mol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂。加入2-丙醇并共同蒸发。将残余物在半饱和的NaHCO3水溶液中搅拌，并用DCM萃取产物。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物在DIPE中研制，并将所得的沉淀物过滤，洗涤，干燥(真空，55℃)。产量:0.22g。在AD柱上通过手性柱色谱法(洗脱液:100％乙醇)将此部分分离成其对映异构体。收集两个产物部分，将其溶剂蒸发，得到第一洗脱部分的残余物A和第二洗脱部分的残余物B。将残余物A在DIPE中搅拌，过滤，洗涤，干燥(真空，55℃)。产量:0.011g的化合物18(R，**)。将残余物B在甲醇中研制，过滤，洗涤，干燥(真空，55℃)。产量:0.055g的化合物17(R，*)。
(对于化合物17和18，第二个手性中心的绝对构型没有测量。*是指其可以是R或S，**是指其可以是S或R，据此如果*是R则**是S；如果*是S则**是R)。
d)制备化合物 192
1-氯-4-(氯甲基)-2-氟苯(0.0002mol:1M在DCM中)添加至中间体73(0.0002mol)(见A16e)在N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0024mol)和DMF(3ml；p.a.)中的摇动混合物中。将反应混合物在室温下摇动68小时。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(方法A)纯化。收集所要的部分并蒸发溶剂，并与CH3OH共同蒸发2次，得到化合物192。
实施例 B4 a)制备化合物19、19a、21和21a
化合物 19 化合物 21
化合物 19a 化合物 21a 将(S)-3-苯基-[3，4’-二哌啶]-2，6-二酮(0.0018mol)、1-氯-4-(氯甲基)苯(0.0025mol)和K2CO3(0.5g)在DMF(25ml)中的混合物在60℃下搅拌4小时。蒸发溶剂。将残余物通过HPLC纯化。将产物部分收集并处理。将残余物干燥(真空，过夜)，得到化合物19a。用HCl/2-丙醇将化合物19a转化成盐酸盐(1:1)，过滤，干燥。产量:0.0429g的化合物19(5.5％)。
将含另一种化合物的柱部分收集，蒸发溶剂，得到化合物21a。用HCl/2-丙醇将该游离碱转化成盐酸盐(1:1)，过滤，干燥。产量:0.287g的化合物21。
b)制备化合物20、20a、189和189a
化合物 20化合物 189
化合物 20a 化合物 189a 化合物20、20a、189、189a根据化合物19、19a、21、21a所述方法制备，但是从(R)-3-苯基-[3，4’-二哌啶]-2，6-二酮(0.0018mol)开始。产量:0.032g的化合物20；0.0164g的化合物189。
实施例 B5 制备化合物 22
将中间体52(根据A1A.e制备)(0.00015mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.2ml)在DMF(p.a.，5ml)中的混合物在室温下摇动。加入1-氯-4-(氯甲基)-2-氟苯(0.0002mol；0.2ml在DCM中的1M溶液)，并将所得的反应混合物在室温下摇动18小时。加入NaHCO3半饱和水溶液(2ml)，并将反应混合物在室温下摇动24小时。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。收集所要的部分，蒸发溶剂直到余留±3ml浓缩物。将固体过滤，用水洗涤，干燥(真空，50℃)，得到化合物22。
实施例 B6 制备化合物 23
将中间体39(根据A10.d制备)(0.0021mol)在乙酸(10ml)中的溶液搅拌。加入H2SO4(2.5ml)，并将反应混合物在165℃下搅拌并回流100分钟。使混合物冷却至室温。将混合物倒入含10ml NaOH 50％的冰-水中。将混合物持续搅拌20分钟。过滤沉淀物，干燥(真空，60℃)。产量:0.53g的A部分(52％)。用NaHCO3将过滤液中和(pH＝约7)，加入DCM(20ml)。将混合物搅拌30分钟。过滤沉淀物，用H2O洗涤，干燥(真空，60℃)。将此部分与A部分合并，并将产物(0.82g)通过高效液相色谱法(NH4OAc)纯化。收集产物部分，再部分蒸发直至±80ml。将浓缩物放置18小时，并将形成的沉淀物过滤，用H2O洗涤，干燥(真空，55℃)。产量:0.33g的化合物23(32.4％)。
实施例 B7 制备化合物 24和25
化合物 24 化合物 25 将中间体53(根据A12制备)(0.000698mol)和THF(5ml)的悬浮液加热并逐滴加入CH3OH(2ml)。将获得的均匀溶液冷却至室温。然后加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.001047mol)和1-溴-4-(氯甲基)苯(0.000733mol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在60℃下加热1小时。蒸发溶剂，得到残余物。产量:0.249g。将残余物通过反相高效液相色谱法(NH4OAc/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。分离两个产物部分，蒸发溶剂，用H2O/EtOAC萃取产物。将分离的EtOAC层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。产量:0.035g的A部分(对位取代)。产量:0.015g的B部分(邻位取代)。将两部分再次通过反相高效液相色谱法(NH4HCO3梯度)纯化。产量:0.022g的化合物25(6.3％:对位取代)。产量:0.007g的化合物24(2％；邻位取代)。
实施例 B8 a)制备化合物 26
将2-(对-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-戊二酰胺(0.000128mol)、4-氯-3-氟苯甲醛(0.00022mol)和NaBH(OAc)3(0.00064mol)在DCM(p.a.，8ml)中的混合物在室温下摇动。加入乙酸(p.a.，0.00022mol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4OAc在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将所要的部分合并，收集，蒸发溶剂。产量:A部分(仍然是盐，因为在色谱中使用NH4OAc)。将此部分在DCM(4ml)和NaHCO3饱和水溶液(1ml)的二相混合物中激烈搅拌2小时。将混合物过滤，通过Isolute HM-N滤器干燥，蒸发滤液。产量:0.0423g的化合物26。
b)制备化合物 27
将中间体21(根据A5.e制备)(0.000164mol)、4-氯-3-氟苯甲醛(0.000197mol)和NaBH(OAc)3(0.00049mol)在DCM(p.a.，6ml)中的混合物在室温下搅拌。加入乙酸(p.a.，0.000197mol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入更多的4-氯-3-氟苯甲醛(0.2ml)和乙酸(p.a.，0.015ml)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将所要的部分合并，收集，蒸发溶剂。加入甲醇，共同蒸发。产量:0.0375g的化合物27。
c)制备化合物 28
将3-苯基-[3，4’-双哌啶]-2，6-二酮(0.000191mol)、2-萘甲醛(0.000191mol)和NaBH(OAc)3(0.00057mol)在DCM(p.a.，8ml)中的混合物在室温下搅拌。加入乙酸(0.000191mol)。将反应混合物在室温下搅拌经过周末，然后在室温下放置7天。加入6N HCl/2-丙醇(3滴)。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将所要的部分合并，收集，蒸发溶剂。加入甲醇，共同蒸发。产量:0.031g的化合物28(39.3％)。
d)制备化合物 29
将中间体

(根据A1.f制备)(0.000227mol)、4-氯-3-氟苯甲醛(0.00034mol)和NaBH(OAc)3(0.00068mol)在DCM(p.a.，4ml)中的混合物搅拌。加入乙酸(0.00034mol)，并将反应混合物在室温下搅拌3天。加入HCl(2ml；1N)，持续搅拌1小时。然后加入NaHCO3直到pH≥8(起泡沫)。将分离的水层用DECM/CH3OH 98/2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分合并，蒸发溶剂，与CH3OH共同蒸发两次。产量:0.027g的化合物29(28.5％)。
e)制备化合物 30
将中间体

(根据A1.f制备)(0.000227mol)、4-溴苯甲醛(0.00034mol)和NaBH(OAc)3(0.00068mol)在DCM(p.a.，4ml)中的混合物搅拌。加入乙酸(0.00034mol)，并将反应混合物在室温下搅拌3天。加入HCl(2ml；1N)，持续搅拌1小时。然后加入NaHCO3直到pH≥8(起泡沫)。将分离的水层用DECM/CH3OH 98/2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过Flash Tube(洗脱液:DCM/CH3OH 90/10)纯化。收集产物部分，在DCM/CH3OH 90/10中搅拌，过滤去除硅胶，蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分合并，蒸发溶剂，与CH3OH共同蒸发两次。产量:0.0247g的化合物30(24.5％)。
f)制备化合物 31
将3-苯基-[3，4’-双哌啶]-2，6-二酮(0.00019mol)、4-氯-3-氟苯甲醛(0.0002mol)和NaBH(OAc)3(0.121g)在DCM(p.a.，8ml)中的混合物在室温下摇动。加入乙酸(0.0002mol)。将反应混合物在室温下摇动40小时，然后用2滴6N HCl/2-丙醇猝灭。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分收集并蒸发溶剂。加入甲醇，共同蒸发。产量:0.004g的化合物31(5％)。
g)制备化合物 76
将3-苯基-[3，4’-双哌啶]-2，6-二酮(0.03mol)、4-氯-3-氟苯甲醛(0.032mol)和NaBH(OAc)3(0.09mol)在DCM(p.a.，200ml)中的混合物在室温下搅拌。缓慢加入乙酸(0.032mol)。将反应混合物在室温下搅拌65小时。加入水(150ml)。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物放在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液:DCM/CH3OH 98/2)。收集所要的部分，蒸发溶剂。将残余物溶解在2-丙醇(100ml)中，并用6N HCl/2-丙醇(13ml)转化成盐酸盐(1:1)。过滤沉淀物(在室温下)，用2-丙醇洗涤，干燥(真空，60℃，经过周末)。产量:11.7g的化合物76(86.4％)。
实施例 B9 a)制备化合物 32
将中间体54(根据A13制备)(0.000113mol)在CH3CH2OH/CH3NH28M(2.5ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸(2ml)中，并加入H2SO4(0.1ml)。将溶液在165℃的微波炉中加热10分钟。然后，将溶液倒入20ml H2O中，并逐份加入NaHCO3直到pH8-9。将产物用DCM/CH3OH 95/5萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。产量:0.042g的化合物32(74.5％)。
b)制备化合物 33
将中间体54(根据A13制备)(0.00065mol)在CH3OH/NH3 7N(25ml)中的混合物搅拌。反应混合物搅拌21小时后变成溶液。蒸发溶剂。将残余物在H2O中搅拌，加入NaHCO3直到碱性pH。然后加入DCM/CH3OH(10ml)，并将混合物搅拌18小时。过滤沉淀物，用H2O和DCM洗涤，干燥(真空，60℃)。产量:0.078g的化合物33(24.5％)。
c)制备化合物 34
将中间体54(根据A13制备)在1，4-二噁烷(p.a.；在分子筛上干燥，3ml)中的混合物搅拌。加入1-甲基哌嗪(0.1ml)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物在DCM中搅拌，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分收集，蒸发溶剂，与CH3OH共同蒸发两次。产量:0.0365g的化合物34。
d)制备化合物 91
将中间体54(根据A13制备)(0.0001mol)在1，4-二噁烷(p.a.；在分子筛上干燥，3ml)中的混合物搅拌。加入3-胺基-1-丙醇(0.2ml)，并将溶液在室温下搅拌3小时。将溶液倒入H2O(20ml)中，加入DCM(10ml)。然后加入NH4Cl饱和水溶液直到形成透明的两相溶液。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分收集，蒸发溶剂，与CH3OH共同蒸发。产量:0.0305g的化合物91。
实施例 B10 制备化合物 35
将中间体55(根据A14制备)(0.0001mol)和CF3COOH(0.2ml)在DCM(2ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物在NaHCO3饱和水溶液中搅拌。将溶液用DCM/CH3OH 90/10萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.2％ NH4HCO3在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分合并，蒸发溶剂，与CH3OH共同蒸发两次。产量:0.010g的化合物35(21.9％)。
实施例 B11 制备化合物 36
将中间体

(根据A13制备)(最大0.00011mol)保持在N2气氛下。加入CH3OH(p.a.，2ml)。将混合物搅拌5分钟。蒸发溶剂。产量:0.0488g的化合物36。
实施例 B12 制备化合物 37
将化合物23(根据B6制备)(0.000115mol)在DCM(p.a.，10ml)中的混合物搅拌。加入1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.00015mol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后加入Et3N(1ml)，并将反应混合物在室温下持续搅拌3小时(经30分钟后成为溶液)。然后加入第二份量的1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.000154mol)，并将反应混合物在室温下再搅拌20小时。然后加入额外量的新制1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.000154mol)，并将反应混合物在室温下再搅拌20小时。加入吗啉(1ml)并蒸发溶剂。将残余物通过高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.5％NH4OAc在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将产物部分合并，蒸发溶剂。产量:0.0443g的残余物(69.5％；含盐)。将残余物在DCM(5ml)和NaHCO3(1ml饱和水溶液)的两相溶液中搅拌。将两相溶液过滤，并通过ISOLUTEHM-N滤器过滤。蒸发滤液。产量:0.0263g的化合物37(41.2％)。
实施例 B13 制备化合物 38
将K2CO3(0.000356mol)、然后将溴(甲硫基)甲烷(0.000214mol)添加至化合物10(根据B1.j制备)(0.000178mol)在DMF(p.a.，4ml)中并在室温下搅拌的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌7小时。加入更多的溴(甲硫基)甲烷(0.02ml)，并将反应混合物在70℃下搅拌18小时。使混合物冷却至室温。加入水。用乙醚萃取此混合物。将乙醚萃取液蒸发。将残余物通过高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒子大小:5μm；洗脱液:(0.5％ NH4OAc在H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度)纯化。将所要的部分合并，蒸发溶剂。加入甲醇，然后共同蒸发。产量:0.006g的化合物38。
实施例 B14 制备化合物 39
将化合物8(根据B1.h制备)(0.000127mol)在DCM(p.a.，3ml)中的溶液在0℃下的冰浴上搅拌。加入在DCM中的BBr3(1M)(0.4ml)，并将反应混合物先在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。加入更多的在DCM中的BBr3(1M)(0.2ml)，同时将反应混合物冷却至0℃。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。然后加入CH3OH(3ml)，其导致形成溶液并持续搅拌30分钟。蒸发溶剂。将残余物在2ml H2O中搅拌并加入NaHCO3(1.5ml)。用DCM萃取产物两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过FlashTube(洗脱液:DCM/CH3OH 85/15)纯化。分离产物部分，在DCM/CH3OH90/10中搅拌，过滤，洗涤，蒸发滤液。产量:0.022g的化合物39(37.8％)。
实施例 B15 制备化合物40和化合物41
化合物 40 化合物 41 将化合物31(根据B8.f制备)(0.00553mol)在NaHCO3饱和水溶液(100ml)和DCM(150ml)中的混合物在室温下激烈搅拌2小时。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。加入甲醇，共同蒸发。产量:2.3g(外消旋混合物的游离碱)。通过手性柱色谱法用OJ柱(洗脱液:100％ CH3OH；80ml/分钟)将此部分分离成其对映异构体。收集两个产物部分，并将其溶剂蒸发。各残余物(白色泡沫:各±1.1g)从2-丙醇(15ml)中结晶。将各沉淀物过滤，用2-丙醇洗涤，干燥(真空，60℃)。产量:0.90g的化合物40(S对映异构体)和0.74g的化合物41(R对映异构体)。
实施例 B16 制备化合物 42
在CH3OH中的噻吩溶液(1ml)存在下，将化合物12(根据B1.1制备)(0.0088mol)在CH3OH(p.a.，100ml)中的溶液用Pt/C 5％(2g)作为催化剂氢化。消耗H2(3当量)后，过滤催化剂，蒸发滤液。将残余物在Et2O中搅拌，过滤，用Et2O洗涤，干燥(真空，50℃)。产量:3.15g的化合物42(86.9％)。
实施例 B17 a.制备化合物185和化合物 186
将含发烟HNO3(0.196mol)的烧杯在冰/盐浴中冷却至-9℃。以小份的方式加入3-苯基-1’-(苯基甲基)-[3，4’-双哌啶]-2，6-二酮(0.00276mol)以使温度不超过0℃。添加后，将反应混合物搅拌17分钟并逐渐倒入含Na2CO3(0.142mol)和少量DCM的冰中。加入额外量的Na2CO3使水层变成碱性。用DCM萃取混合物(3x)。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。产量:1.124g的残余物。将残余物通过反相高效液相色谱法(NH4HCO3)纯化。纯化导致2个不同产物部分:(I)和(II)。将两个部分的溶剂蒸发，并与CH3OH/CH3CN共同蒸发。部分(I)得到0.757g的化合物185(60.6％；区域异构体的混合物)。部分II得到0.051g的化合物186(4.1％)。
b.制备化合物 187
区域异构体的混合物 ＊NH2可以在邻位/间位/对位 ＊＊NH2可以在邻位/对位 在V2O5(0.1g)和噻吩溶液(1ml)存在下，将化合物185(0.00574mol)在THF(100ml)中的悬浮液用Pt/C 5％(1g)作为催化剂在室温下氢化12小时，然后在50℃下氢化12小时。消耗H2后，过滤催化剂，蒸发滤液。产量:2.355g的化合物187(100％)。
c.制备化合物 188
区域异构体的混合物 ＊乙酰基氨基可以在邻位/间位/对位 ＊＊乙酰基氨基可以在邻位/对位 将化合物187(0.00298mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.00626mol)在DCM(p.a.，50ml)中的溶液搅拌。加入乙酸酐(0.00611mol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入Na2CO3水溶液(10％)，分离DCM层。用DCM第二次萃取水层并将有机层合并。在分离烧瓶的侧边发现部分沉淀物。用EtOAc萃取水层并也将此层分离。去除溶剂后，在烧瓶侧边的沉淀物部分萃取在CH3OH中。加入少量的CH3CN或DCM没有改善CH3OH的萃取。将分离的DCM层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，得到油性残余物。产量:0.837g的A部分。将EtOAC层也干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。产量:0.733g的B部分。将CH3OH/CH3CN/DCM混合物的溶剂也去除。产量:0.484g的C部分。将B部分和C部分在THF中合并，蒸发溶剂。产量:0.991g的化合物188(69.7％)。
实施例 B18 制备化合物 193
将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.18ml，0.0002mol，在DCM中的1M溶液)添加至中间体68(0.042g，0.0001mol)(见A15e)在H2O(2ml)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.2ml)和DMF(4ml)中的摇动溶液中。将反应混合物在室温下摇动18小时。蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法(方法A)纯化。将所要的部分收集，蒸发溶剂，并与CH3OH共同蒸发。产量:0.008g的化合物193。
实施例 B19 制备化合物 194
将中间体44(0.00019mol)(见A11e)在N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.25ml)、DMF(3.5ml，p.a.)和DCM(0.5ml)中的溶液摇动。加入1-溴-4-(氯甲基)苯(0.00022mol，0.22ml在DCM中的1M溶液)，并将反应混合物再摇动18小时。蒸发溶剂，并将残余物通过反相高效液相色谱法(方法A)纯化。将所要的部分收集，蒸发溶剂，并与CH3OH共同蒸发，得到化合物194。
实施例 B20 a.制备化合物 203
将CH3COOH(0.22ml，0.0037mol)添加至中间体63(0.75g，0.0024mol)(见A11h)、4-氯-3-氟苯甲醛(0.578g，0.0037mol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.55g，0.0073mol)和DCM(20ml，p.a.)的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将HCl水溶液(1N，10ml)加入反应混合物中，然后激烈搅拌25分钟。将反应混合物放置24小时。过滤沉淀物，用DCM和H2O洗涤，干燥(真空，55℃)。将残余物从H2O/HCl(35ml/(1ml，1N))中重结晶。将沉淀物热过滤，用H2O洗涤，干燥(真空，55℃)。将残余物从EtOH(35ml)中重结晶。过滤沉淀物，用EtOH洗涤，干燥(真空，55℃)。产量:0.455g的化合物203(38.4％)。
b.制备化合物 204
将CH3COOH(0.25ml)添加至中间体62(0.84g，0.0027mol)(见A11g)、4-氯-3-氟苯甲醛(0.65g，0.0041mol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.73g，0.0082mol)和DCM(20ml，p.a.)的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将HCl水溶液(1N，10ml)加入反应混合物，然后搅拌20分钟。过滤沉淀物，用DCM和H2O洗涤，干燥(真空，50℃)。将残余物从H2O/HCl(30ml/1ml)中重结晶。将沉淀物热过滤，用H2O洗涤，干燥(真空，55℃)。产量:0.765g的化合物204(57.7％)。
c.制备化合物 195
将CH3COOH(0.2ml)添加至中间体62(0.68g，0.0022mol)(见A11g)、4-溴苯甲醛(0.61g，0.0033mol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g，0.0066mol)和DCM(15ml，p.a.)的搅拌混合物中，然后在室温下搅拌18小时。将HCl水溶液(1N，10ml)加入反应混合物，再搅拌1小时。然后将NaHCO3逐滴加至混合物中直到pH＝8-9。层分离，并将分离的有机层用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将过滤液的溶剂蒸发，并与2-丙醇共同蒸发。将残余物在HCl/2-丙醇(6N)中搅拌。将沉淀物热过滤，用2-丙醇洗涤，干燥(真空，55℃)。产量:1.00g的化合物195。
实施例 B21 制备化合物 209
将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.00018mol，0.18ml)添加至中间体76(0.000167mol，0.048g)(见A17c)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.00115mol，0.2ml)和DMF(4ml，p.a.)的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下再搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物在DCM/CH3OH(1.5ml，90/10)中搅拌，并通过Acrodisc过滤器过滤。将过滤液在硅胶上通过快速柱色谱法(DCM/CH3OH 90/10)纯化。将所要的部分收集，蒸发溶剂。产量:0.0203g的化合物209(26.7％)。
实施例 B22 制备化合物 210
将化合物5(0.00037mol，0.16g)和乙酸乙酰酯(2.5ml)的混合物在100℃的密封试管内反应1小时。然后使反应混合物到达室温。蒸发溶剂。将残余物通过RediSEP筒(DCM/CH3OH从100/0至99/1至98/2至97/3)过滤。将所要的部分合并，蒸发。产量:0.037g的化合物210(21.3％)。
表1至7列出根据其中一个上述实施例(实施例编号，Ex.No.)制备的式(I)化合物。
表1


表2


表3


表4



表5

表6

表7

C、分析部分 LCMS 条件 通用方法A HPLC梯度是通过包括有除气的四元泵、自动注射器、柱温炉(设定在40℃)和DAD检测器的Alliance HT 2790(waters)系统提供。
将来自柱的液流分流至MS检测器。MS检测器是装配电子雾化游离源。质谱是通过使用0.1秒的采样时间在1秒内从100扫描至1000而获取。毛细管针电压是3kV，源温度维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。数据获取是使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行。
通用方法B LC梯度是通过包括二元泵、样品管理器、柱加热器(设定为55℃)和二极管阵列检测器(DAD)的Acquity UPLC(Waters)系统提供。将来自柱的液流分流至MS检测器。MS检测器是装配电子雾化游离源。质谱是通过使用0.02秒的采样时间在0.18秒内从100扫描至1000而获取。毛细管针电压是3.5kV，源温度维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。数据获取是使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行。
方法1 除了通用方法A之外:反相HPLC是用3ml/分钟的流速在Chromolith(4.6x25mm)进行。使用三种流动相(流动相A:95％ 25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B:乙腈；流动相C:甲醇)，以运行以下梯度条件:从96％A、2％B和2％C，在0.9分钟内到49％B和49％C，在0.3分钟内到100％B，再维持0.2分钟。使用的注射体积是2μl。正电离模式的锥电压是10V，负电离模式的锥电压是20V。
方法2 除了通用方法A之外:反相HPLC是用1.6ml/分钟的流速在XterraMS C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上进行。使用三种流动相(流动相A:95％ 25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B:乙腈；流动相C:甲醇)，以运行以下梯度条件:从100％A，在6.5分钟内到50％B和50％C，在1分钟内到100％B，100％B经1分钟，再用100％A再平衡1.5分钟。使用的注射体积是10μl。正电离模式的锥电压是10V，负电离模式的锥电压是20V。
方法3 除了通用方法A之外:反相HPLC是用3ml/分钟的流速在Chromolith(4.6 x 25mm)上进行。使用三种流动相(流动相A:95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B:乙腈；流动相C:甲醇)，以运行以下梯度条件:从100％A，在0.9分钟内到50％B和50％C，在0.3分钟内到100％B，再维持0.2分钟。使用的注射体积是2μl。正电离模式的锥电压是10V，负电离模式的锥电压是20V。
方法4 除了通用方法A之外:反相HPLC是用1.6ml/分钟的流速在XterraMS C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上进行。使用三种流动相(流动相A:95％ 25mM 乙酸铵+5％乙腈；流动相B:乙腈；流动相C:甲醇)，以运行以下梯度条件:从100％A，在3分钟内到30％A、35％B和35％C，在3.5分钟内到50％B和50％C，在0.5分钟内到100％B。使用的注射体积是10μl。正电离模式的锥电压是10V。
方法5 除了通用方法A之外:反相HPLC是用1.6ml/分钟的流速在XterraMS C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上进行。使用两种流动相(流动相A:70％甲醇+30％H2O；流动相B:0.1％甲酸在H2O/甲醇95/5中)，以运行以下梯度条件:从100％B在12分钟内到5％B+95％A。使用的注射体积是10μl。正电离模式的锥电压是10V，负电离模式的锥电压是20V。
方法6 除了通用方法A之外:反相HPLC是用1.6ml/分钟的流速在XterraMS C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上进行。使用三种流动相(流动相A:95％ 25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B:乙腈；流动相C:甲醇)，以运行以下梯度条件:从100％A，在6.5分钟内到1％A、49％B和50％C，在1分钟内到1％A和99％B，再保持这些条件经1分钟，再用100％A再平衡1.5分钟。使用的注射体积是10μl。正电离模式的锥电压是10V，负电离模式的锥电压是20V。
方法7 除了通用方法B之外:反相UPLC是用0.8ml/分钟的流速在桥接的乙基硅氧烷/硅胶(BEH)C18柱(1.7μm，2.1 x 50mm)上进行。使用两种流动相(流动相A:0.1％甲酸在H2O/甲醇95/5中；流动相B:甲醇)，以运行以下梯度条件:从95％A，在1.3分钟内到5％A、95％B，再维持0.2分钟。使用的注射体积是0.5μl。正电离模式的锥电压是10V，负电离模式的锥电压是20V。
旋光性 旋光性(OR)是在旋光计(Perkin Elmer)上进行。测量用的波长、浓度、溶剂和温度表示在OR值之后。
熔点 对于一些化合物，熔点是用Buchi熔点装置B-545(在开口的毛细管中)获得。加热介质是金属包(metal block)。样品的熔化是通过放大镜及大光对比目视观察。使用3或10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最高温度是300℃。
表8 分析数据(R(t)是指以分钟表示的保留时间；MH+是指化合物质子化的质量；方法是指用于LCMS的方法)。
(当化合物是异构体的混合物(该混合物在LCMS方法中得到不同的峰)时，在LCMS表中只列出主要成份的保留时间)





D、药理学实施例 在[35S]GTPγS交换测试法中测试CXCR3受体抑制作用 鸟苷5’-[35S]三磷酸盐的交换是在人类CXCR3-转染的CHO细胞的膜上测量的。[35S]GTPγS交换测试法是使用碱性闪烁盘(Perkin Elmer)在含10μg膜蛋白质/孔的96-孔平板中进行。将化合物溶解在DMSO，并用培养缓冲液稀释到含9％ DMSO的所需浓度。培养缓冲液是由20mM HEPES、100mM NaCl、3μM GDP和1mM MgCl2，pH 7.4组成。膜培养缓冲液是补充了14.3μg/ml皂角苷的培养缓冲液。化合物、膜、hI-TAC(干扰素诱导的T-细胞α化学引诱剂)和[35S]GTPγS是在200μl的总体积下加入。首先，将20μl适当的化合物稀释液和来自CXCR 3-CHO细胞的140μl膜溶解在膜培养缓冲液中，并在30℃预先培养30分钟。然后，将20μl在30nM浓度下溶解在培养缓冲液中的hI-TAC添加至膜中，再将含1％的DMSO的混合物在30℃下再培养30分钟。最后，加入20μl以2.5nM浓度溶解在培养缓冲液中的[35S]GTPγS(～1119Ci/mmol，Amersham)。经1分钟摇动并在30℃下培养30分钟后，将闪烁盘以2500rpm并在室温下离心5分钟。通过液体闪烁计数测定闪烁盘键结的放射活性。将膜在相同体积用有1％ DMSO但无I-TAC培养的8孔内测量基底GTPγS-结合。
在用1％DMSO和3nM的I-TAC培养的8个含膜孔内测量最大GTPγS-结合。以测试化合物的摩尔浓度计算IC50值，其抑制50％的特定I-TAC诱导的GTPγS-结合。使用非线性回归在Graphpad Prism中计算IC50值。
表9报告了式(I)化合物在上述测试中得到的pIC50值。pIC50值定义——log IC50，其中IC50是测试化合物抑制50％的特定I-TAC诱导的GTPγS-结合的摩尔浓度。
权利要求
1.下式化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物，其中
X代表N或CH；
Y和Z各自独立地代表C(＝O)或CH2，条件是至少一个Y和Z代表C(＝O)；
R1代表CH(R4)-芳基或CH(R4)-杂芳基；
R2代表芳基2或杂芳基；
R3代表氢；C1-4烷基羰基；任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基；
R4代表氢或C1-4烷基；
R5及R6各自独立地代表氢、或任选以羟基取代的C1-6烷基；或
R5及R6与和其连接的氮一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基的单环杂环，各所述环任选以C1-4烷基取代；
R7代表氢或C1-4烷基；
芳基代表未经取代的萘基；或者苯基或萘基，各所述苯基或萘基经至少一个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-；
芳基1代表苯基或经1、2或3个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、胺基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基；
芳基2代表苯基或萘基，各所述环任选以至少一个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-；
杂芳基代表选自吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的单环杂环；或选自吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基的二环杂环，各所述单环或二环杂环任选以至少一个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基氨基；
条件是当Y和Z各代表C(＝O)，X代表CH，R3代表氢，R4代表氢且R2代表未经取代的吡啶基或任选以一个卤代或经一个C1-4烷氧基或经一个或两个C1-4烷基取代的苯基，则在R1定义中的芳基不是经一个卤代或一个或两个C1-4烷基取代的苯基；并且
条件是当Y和Z各代表C(＝O)，X代表CH，R3代表氢，且R2代表未经取代的吡啶基或任选以一个卤代或经一个C1-4烷氧基或经一个或两个C1-4烷基取代的苯基，则在R1定义中的杂芳基不是未经取代的噻吩基或未经取代的吡啶基。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R3代表氢；任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基；
R7代表氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Y代表CH2。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中Z代表CH2。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中Y和Z都代表C(＝O)。
6.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中X代表CH。
7.根据权利要求1至5任意一项的化合物，其中X代表N。
8.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中R1代表CH(R4)-芳基。
9.根据权利要求8的化合物，其中芳基代表经至少一个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基；芳基1；芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基；或芳基1C(＝O)。
10.根据权利要求9的化合物，其中芳基代表经一个或两个卤代取代的苯基。
11.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中R2代表芳基2。
12.根据权利要求11的化合物，其中芳基2代表任选以至少一个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基、或芳基1C(＝O)。
13.根据权利要求12的化合物，其中芳基2代表经至少一个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基、或芳基1C(＝O)。
14.根据权利要求1至10任意一项的化合物，其中R2代表杂芳基。
15.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中R3代表氢。
16.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中R4代表氢。
17.根据权利要求1至15任意一项的化合物，其中R4代表C1-4烷基。
18.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中所述化合物是式(I-A)化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物。
19.根据权利要求1或18的化合物，其中R3代表氢；C1-4烷基羰基；任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基；芳基代表未经取代的萘基；或经至少一个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、硝基、氨基、芳基1、或芳基1C1-4烷氧基；芳基1代表苯基或经卤代取代的苯基；芳基2代表苯基，任选以至少一个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、硝基、羧基、HO-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、或C1-4烷基羰基氨基；杂芳基代表噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基，各该环系统任选以卤代取代；R5和R6各自独立地代表氢、或任选以羟基取代的C1-6烷基；或R5和R6与和其连接的氮一起形成选自哌嗪基或吗啉基的单环杂环，各该环任选以C1-4烷基取代；Y和Z都是C(＝O)；Y是CH2且Z是C(＝O)；Y是C(＝O)且Z是CH2；X是CH或N；R7代表氢或甲基。
20.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中带有所述R1取代基的氮原子不是质子化或四元化。
21.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自以下化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物。
22.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自以下化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物。
23.选自以下的化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物。
24.作为药物使用的根据上述权利要求任意一项的化合物。
25.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体，和作为活性成份的治疗有效量的根据权利要求1至23任意一项的化合物。
26.制备权利要求25所述组合物的方法，其特征在于，将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至23任意一项的化合物密切混合。
27.式(I)化合物在制备用于预防或治疗通过CXCR3受体活化作用介导的疾病的药物中的用途，其中该式(I)化合物具有下式
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物，其中
X代表N或CH；
Y和Z各自独立地代表C(＝O)或CH2，条件是至少一个Y和Z代表C(＝O)；
R1代表CH(R4)-芳基或CH(R4)-杂芳基；
R2代表芳基2或杂芳基；
R3代表氢；C1-4烷基羰基；任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基；
R4代表氢或C1-4烷基；
R5及R6各自独立地代表氢、或任选以羟基取代的C1-6烷基；或
R5及R6与和其连接的氮一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基的单环杂环，各所述环任选以C1-4烷基取代；
R7代表氢或C1-4烷基；
芳基代表未经取代的萘基；或者苯基或萘基，各所述苯基或萘基经至少一个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-；
芳基1代表苯基或经1、2或3个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、胺基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基；
芳基2代表苯基或萘基，各所述环任选以至少一个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或芳基1C(＝O)-；
杂芳基代表选自吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的单环杂环；或选自吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基的二环杂环，各所述单环或二环杂环任选以至少一个取代基取代，各取代基独立地选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基氨基。
28.权利要求27所述化合物的用途，其中该化合物是权利要求1至23任意一项所述的化合物。
29.权利要求27所述化合物的用途，其中该化合物选自以下化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物。
30.权利要求27所述化合物的用途，其中该化合物选自以下化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物。
31.权利要求27至30任意一项所述化合物在制备用于治疗通过CXCR3受体活化作用介导的疾病的药物中的用途。
32.根据权利要求27至31任意一项化合物的用途，其中通过CXCR3受体活化作用介导的所述疾病是类风湿性关节炎、发炎性肠疾、同种异体移植排斥、多发性硬化症、COPD、肾小球性肾炎、过敏性接触皮肤炎、狼疮、牛皮癣、动脉粥样硬化症、Sjogren氏综合症、自身免疫甲状腺障碍。
33.根据权利要求32的用途，其中通过CXCR3受体活化作用介导的所述疾病是类风湿性关节炎、Crohn氏病、结肠炎、同种异体移植排斥。
34.制备权利要求1定义的化合物的方法，其特征在于
a)使式(II)中间体与式(III)中间体其中W1代表合适的离去基团，在合适的溶剂和合适的碱存在下反应，
其中X、Y、Z、R1、R2、R3和R7如权利要求1所定义；
b)使式(IV)中间体与合适的酸反应，
其中R1、R2和R7如权利要求1所定义；
c)使式(XXXV)中间体与HNO3反应，
其中R4和R7如权利要求1所定义；
d)使式(II)中间体与式(V)中间体其中R1a代表芳基或杂芳基，在合适的还原剂、合适的酸及合适的溶剂存在下反应，
其中X、Y、Z、R2和R7如权利要求1所定义；
e)使式(VI-a)或(VI-b)中间体其中W2代表合适的离去基团，与式R5R6NH的合适的碱，在合适的溶剂存在下反应，
其中X、Y、Z、R3、R5、R6和R7如权利要求1所定义，并且其中-R2a-C(＝O)-NR5R6代表R2取代基其中所述环部分经R6R5N-C(＝O)-取代，并且其中-R1a-C(＝O)-NR5R6代表R1取代基其中所述环部分经R6R5N-C(＝O)-取代；
f)在合适的溶剂存在下，用合适的酸将式(VII)中间体脱保护，其中P代表合适的保护基团，
其中X、Y、Z、R1、R3和R7如权利要求1所定义，并且其中-R2a-NH2代表经NH2取代的R2取代基；
g)使式(VIII)中间体其中W3代表合适的离去基团，或式(VI)中间体与式C1-6烷基-OH的合适的醇反应，
其中X、Y、Z、R1、R3和R7如权利要求1所定义，并且其中-R1a-C(＝O)-O-C1-6烷基和-R2a-C(＝O)-O-C1-6烷基分别代表R1或R2取代基，其中所述环部分经C1-6烷氧羰基取代；
h)使式(I-a)化合物与W4-R3a其中W4代表合适的离去基团，在合适的碱和合适的溶剂存在下反应，
其中X、Y、Z、R1、R2和R7如权利要求1所定义，并且其中R3a代表任选经C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基或芳基1取代的C1-6烷基；
或者，如果需要时，根据本领域已知的转化将式(I)化合物相互转化，并且进一步的，如果需要时，通过用酸处理将式(I)化合物转化成治疗活性无毒的酸加成盐，或通过用碱处理将式(I)化合物转化成治疗活性无毒的碱加成盐，或者相反地，通过用碱处理将酸加成盐转化成游离碱，或通过用酸处理将酸加成盐转化成游离酸；或者，如果需要时，制备其立体化学异构体形式、季胺、溶剂化物或N-氧化物形式。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构体形式或其溶剂化物，其中X代表N或CH；Y和Z各自独立地代表C(＝O)或CH2，条件是至少一个Y和Z代表C(＝O)；R1代表CH(R4)-芳基或CH(R4)-杂芳基；R2代表芳基2或杂芳基；R3代表氢；C1-4烷基羰基；任选以C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或芳基1取代的C1-6烷基；条件是当Y和Z各代表C(＝O)，X代表CH，R3代表氢，R4代表氢，并且R2代表未经取代的吡啶基或任选以一个卤代或经一个C1-4烷氧基或经一个或两个C1-4烷基取代的苯基，则在R1定义中的芳基不是经一个卤代或一个或两个C1-4烷基取代的苯基；并且条件是当Y和Z各代表C(＝O)，X代表CH，R3代表氢，且R2代表未经取代的吡啶基或任选以一个卤代或经一个C1-4烷氧基或经一个或两个C1-4烷基取代的苯基，则在R1定义中的杂芳基不是未经取代的噻吩基或未经取代的吡啶基。本发明还涉及式(I)化合物制备用于预防或治疗通过CXCR3受体的活化作用而介导的疾病的药物的用途；涉及式(I)化合物的制法及含有它们的药物组合物。
文档编号C07D401/14GK101379054SQ200780004771
公开日2009年3月4日 申请日期2007年2月6日 优先权日2006年2月10日
发明者E·科斯曼斯, J·-P·A·M·邦加茨, G·R·E·范洛门, J·P·F·范沃韦, M·邦廷克斯 申请人:詹森药业有限公司