新的毒蕈碱性受体拮抗剂的制作方法

专利名称：：新的毒蕈碱性受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及环状氨基醇的取代烷基酯、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、制备药物组合物的方法、它们在治疗中的用途以及它们制备中所用的中间体。
背景技术：
：毒蕈碱性受体(Muscarinicreceptor)是G-蛋白偶联受体(GPCR)家族，具有5个家族成员M!、M2、M3、M4和Ms。在5个毒蕈碱亚型中，已知三个亚型(M,、M2和M3)对人肺组织具有生理效应。副交感神经是人体气道中反射性支气管收缩的主要途径，通过向毒蕈碱性受体释放乙酰胆碱来调节气道紧张性(airwaytone)。气道紧张性在患有呼吸系统病症例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中有所增加，因此已经开发毒蕈碱性受体拮抗剂以用于治疗气道疾病。毒蕈碱性受体拮抗别在临床实践中通常称作抗胆碱能类。作为针对COPD个体的一线治疗，毒蕈碱性受体拮抗剂已经获得了广泛认可，且其用途已深入地阐述在有关文献中(例如Lee等人,CurrentOpinioninPharmacology2001,1,223-229)。当使用毒蕈碱性受体拮抗剂治疗呼吸系统病症时，毒蕈碱性受体拮抗剂通常通过吸入给药。然而，当通过吸入给药时，显著比例的毒蕈碱性受体拮抗剂通常被吸入系统循环中，导致出现已报道过的副作用，例如口干。此外，大多数毒蕈碱拮抗剂具有相对短的作用持续时间，这要求每天给药数次。这种每日多次给药方案不仅给患者带来不方便，而且由于患者对频繁重复给药方案的不依从，导致治疗不充分的重大危险。因此，仍然需要能够阻断毒蕈碱性受体的新化合物。具体地，仍然需要当吸入给药时具有高效力和低系统副作用的新毒蕈碱拮抗剂。此外，仍然需要当吸入给药时作用持续时间长、且允许每天给药1次或2次的新毒蕈碱拮抗剂。由例如EP1302458已知具有毒蕈碱拮抗性的环状氨基醇的羟芳基环烷基羧酸酯。
发明内容根据本发明，提供了式(I)化合物:其中W表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并口恶唑基或5-6元杂芳香环(heteroaromaticring),其中的每个可以任选一皮一个或多个独立选自下述的^F又代基取代卣素、S(O)0.2R6、NR7R8、S(0)2NR9R1()、C(0)NR"R12、C(0)2R13、NR14S(0)2R15、NR16C(0)R17、NR18C(0)2R19、NR20C(O)NR2'R22、OR23和d.6烷基，所述Cu6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、C,-6烷氧基、NH2、NH(d.6烷基)和N(d—6烷基)2中的一个或多个取代基取代；W表示(^.8环烷基环，所述环烷基环可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、S(O)0.2R24、NR25R26、S(0)2NR27R28、C(0)NR29R3°、NR3lS(0)2R32、NR33C(0)R34、OR"和C,.6烷基，所述d.6烷基可以任选被独立选自由素、羟基、C,-6烷氧基、NH2、NH(C,-6烷基)和N(C,-6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R表示C"6烷基；114表示氢或CVe烷基；R5表示氢或C,—6烷基；n是1或2;R6、R13、R15、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R35各自独立地表示氢或d-6烷基，所述CL6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、d、6烷氧基、NH2、NH(C,—6烷基)和N(d—6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、1131和1133各自独立地表示氢、C2-6羟烷基或C,—6烷基，所述C,-6烷基可以任选被独立选自卣素、羟基、Q—6烷氧基、NH2、NH(C,-6烷基)和N(C,-6烷基)2中的一个或多个取代基取代；或者R7和r8、r9和R1。、r"和r12、r"和r22、R25和r26、r"和r28或r29和r3()中任意一对与它们两者连接的氮原子一起可以形成4-8元脂族杂环，所述杂环可以任选被独立选自卣素、羟基、d-6烷基、C,—6羟坑基和C,-6卣代烷基中的一个或多个取代基取代；以及X表示单价酸或多价酸的可药用阴离子。式(I)化合物包括与季氮原子上的正电荷締合的阴离子X等价物。阴离子X可以是任意的单价或多价(例如二价)酸的可药用阴离子。在本发明实施方案中，X可以是无机酸阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子或磷酸根离子；或者合适有机酸阴离子，例如乙酸根离子、马来酸根离子、富马酸根离子、柠檬酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、曱磺酸根离子或对曱苯磺酸根离子。应该理解的是，某些本发明化合物可以以溶剂化例如水合以及非溶剂化形式存在。应该理解本发明涵盖所有的这些溶剂化形式。某些式(l)化合物能够以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物同样构成本发明一方面。在本说明书上下文中，术语'杂芳香的，是指含有至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子的芳香环。根据本发明，5-6元杂芳香环的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咬基、嘧啶基、p比。秦基、哒漆基、漆唑基、。恶唑基、噁二峻基、咪唑基、异。恶哇基、异噻唑基、吡唑基和三唑基。术语'脂族杂环，是指含有至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子的非芳香环。根据本发明，4-8元脂族杂环的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌"秦基、吗啉基、高哌。秦基(homopiperaziny1)、高艰咬基(homopiperidinyl)和氮杂环丁烷基。除非另有描述，在本说明书上下文中，烷基基团和部分可以是直链或支链的，包括曱基、乙基、^-丙基、是-丙基或赵-丁基。环烷基是单环基团，例如环戊基或环己基。卣素为例如氟、氯或溴。在本说明书上下文中，当指出某基团可以任选被一个或多个取代基取代时，该基团可以是取代的或未取代的；此时如果是取代的话，则所述基团通常被1、2或3个取代基取代。在本发明实施方案中，w表示苯基，所述苯基可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、羟基、Cw烷氧基、NH2、NH(d-4烷基)、N(CM烷基)2和C,—6烷基，所述Cw烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、NH2、NH(cm烷基)和N(cm烷基)2中的一个或多个取代基取代。在该实施方案的进一方面，W表示苯基，其可以任选净皮独立选自卤素、羟基、NH2、NH(CM烷基)和N(CM烷基)2中的一个或多个取代基取代。在本发明实施方案中，R"表示环戊基，其可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、羟基、Cw烷氧基、NH2、NH(CM烷基)、N(CM烷基)2和C,-6烷基，所述C,—6烷基可以任选被独立选自卣素、羟基、NH2、NH(C,—4烷基)和N(C^烷基)2中的一个或多个取代基取代。在该实施方案的进一方面，R"表示环戊基，其可以任选被独立选自囟素、羟基、NH2、NH(CM烷基)和N(C,-4烷基)2中的一个或多个取代基取代。在本发明实施方案中，R"表示曱基、乙基或A-丙基。在该实施方案的进一方面，R表示曱基。在本发明实施方案中，W表示氢、甲基、乙基或i-丙基。在该实施方案的进一方面，R"表示曱基。在本发明实施方案中，RS表示曱基、乙基或i-丙基。在该实施方案的进一方面，RS表示曱基。在本发明实施方案中，114和115各自独立地表示曱基或乙基。在本发明实施方案中，n是1。在本发明实施方案中，n是2。在本发明实施方案中，X表示氯离子、溴离子、碘离子或富马酸根离子。在该实施方案的进一方面，X表示溴离子或碘离子。在本发明实施方案中，R'表示苯基，其可以任选被独立选自卣素、羟基、NH2、NH(cl4烷基)和N(d，4烷基)2中的一个或多个取代基取代；R"表示环戊基，其可以任选被独立选自卣素、羟基、NH2、NH(Cw烷基)和N(Cm坑基)2中的一个或多个取代基取代；W表示甲基；尺4和rs各自独立地表示甲基或乙基；n是l或2;以及X表示单价酸或多价酸的可药用阴离子。在该实施方案的进一方面，X表示氯离子、溴离子、碘离子或富马酸根离子。本发明化合物具有至少两个手性中心。这两个手性中心的位置如下式(I)中的星号(*)所示。其中一个手性中心位于与每个R1、112和113相连的碳原子(2M立)上，而另一个手性中心位于连接含氮环与羧基的碳原子(3位)上。由于该化合物具有两个手性中心，因此对于每个化合物存在4种可能的立体异构体(3R,2，R)、(3S，2'S)、(3R,2，S)和(3S,2，R)，两种对映体对(3R，2,R)/(3S，2，S)和(3R,2，S)/(3S,2，R)]。本发明涵盖式(I)化合物的所有光学异构体及其混合物，包括外消旋物。在本发明实施方案中，位于3位上的手性中心具有R构型。在本发明另一实施方案中，位于3位上的手性中心具有S构型。在本发明进一实施方案中，位于2，位上的手性中心具有R构型。在本发明又一实施方案中，位于2'位上的手性中心具有S构型。在本发明实施方案中，式(I)化合物具有(3R,2'R)构型。在本发明另一实施方案中，式(I)化合物具有(3S,2，S)构型。在本发明进一实施方案中，式(I)化合物具有(3R，2，S)构型。在本发明又一实施方案中，式(I)化合物具有(3S，2，R)构型。在进一实施方案中，本发明提供了光学纯的式(I)化合物。在本说明书上下文中，术语光学纯是以对映体过量(e.e.)来定义的，由所存在的两种对映体含量之差与这些含量总和的比例计算得到，以百分比表示。举例来说，含有95%的一种对映体和5%的另一种对映体的产品具有90%的对映体过量[即(95-5)/(95+5)x100]。本发明的光学纯化合物具有为至少90%的e.e.。在本发明实施方案中，光学纯化合物具有为至少95%的e.e.。在本发明进一实施方案中，光学纯化合物具有为至少98%的e.e.。当化合物具有非对映体时，光学纯化合物具有为至少90%的e.e.和至少90。/。的非对映体过量(d.e.)[非对映体过量参照对映体过量进行定义]。在本发明实施方案中，光学纯化合物具有为至少95%的e.e.和至少95%的d.e.。在本发明进一实施方案中，光学纯化合物具有为至少98%的e.e.和至少98%的d.e.。在本发明实施方案中，提供了具有(3R,2，R)构型的光学纯的式(I)化合物。在本发明实施方案中，提供了具有(3S，2，S)构型的光学纯的式(I)化合物。在本发明实施方案中，提供了具有(3R，2，S)构型的光学纯的式(I)化合物。在本发明实施方案中，提供了具有(3S,2，R)构型的光学纯的式(I)化合物。在本发明一方面，提供了是(IB)化合物:其中R'表示苯基，所述苯基可以任选被卣素、羟基、C卜6烷基或C卜6烷氧基取代；或者R1表示噻吩基或呋喃基，所述p塞吩基或呋喃基可以任选被卤素或Cw烷基取代；R"表示(:3.8环烷基环，所述环烷基环可以任选被卣素取代；R3表示C^烷基；114表示氢或(^.6烷基；R5表示&_6烷基；n是1或2;以及X表示单价酸或多价酸的可药用阴离子。在本发明实施方案中，在式(IB)中，R'表示苯基。在本发明实施方案中，在式(旧)中，W表示C^环烷基环，所述环烷基环可以任选被卣素取代。当环烷基环被卣素取代时，其可以被不止一个卣素取代基取代，且环烷基环中的每个碳原子可以任选携带1或2个卣素取代基。在本发明实施方案中，在式(IB)中，W表示未被取代的C3—8环烷基环。在该实施方案的进一方面，W表示未被取代的环戊基。在本发明实施方案中，在式(IB)中，f表示环戊基，所述环戊基可以任选被氟取代。在本发明实施方案中，在式(IB)中，W表示曱基、乙基或且-丙基。在该实施方案的进一方面，W表示曱基。在本发明实施方案中，在式(IB)中，W表示氢、曱基、乙基或A-丙基。在该实施方案的进一方面，W表示曱基。在本发明实施方案中，在式(IB)中，W表示曱基、乙基或l-丙基。在该实施方案的进一方面，RS表示曱基。在本发明实施方案中，在式(IB)中，n是l。在本发明实施方案中，在式(IB)中，114和W各自独立地表示曱基或乙基，以及n是1。在本发明实施方案中，在式(IB)中，X表示氯离子、溴离子、碘离子或富马酸根离子。在该实施方案的进一方面，X表示溴离子或碘离子。在本发明实施方案中，在式(IB)中，W表示苯基；f表示环戊基；R3表示曱基；！^和rs各自独立地表示甲基或乙基；n是l以及X表示单价酸或多价酸的可药用阴离子。在该实施方案的进一方面，X表示氯离子、溴离子、碘离子或富马酸根离子。在进一方面，本发明提供了式(IC)化合物其中R'表示苯基、噻吩基或呋喃基；W表示C^环烷基环，所述环烷基环可以任选被由素取代；R3表示C^烷基；R"表示氢或Cw烷基；r5表示d—6烷基；n是1或2;以及x-表示单价酸或多价酸的可药用阴离子。在本发明实施方案中，在式(IC)中，R'表示苯基。在本发明实施方案中，在式(IC)中，W表示C3-8环烷基环，所述环烷基环可以任选被面素取代。当环烷基环被卣素取代时，其可以被不止一个卣素取代基取代，且环烷基环中的每个碳原子可以任选携带1或2个卣素取代基。在本发明实施方案中，在式(IC)中，R"表示未被取代的C3—8环烷基环。在该实施方案的进一方面，112表示未被取代的环戊基。在本发明实施方案中，在式(IC)中，W表示环戊基，所述环戊基可以任选被氟取代。在本发明实施方案中，在式(IC)中，R表示曱基、乙基或i-丙基。在该实施方案的进一方面，W表示甲基。在本发明实施方案中，在式(IC)中，W表示氢、曱基、乙基或^-丙基。在该实施方案的进一方面，W表示曱基。在本发明实施方案中，在式(IC)中，W表示甲基、乙基或A-丙基。在该实施方案的进一方面，RS表示曱基。在本发明实施方案中，在式(IC)中，n是l。在本发明实施方案中，在式(IC)中，R4和R5各自独立地表示曱基或乙基；以及n是l。在本发明实施方案中，在式(IC)中，x-表示氯离子、溴离子或富马酸才艮离子。在该实施方案的进一方面，x-表示溴离子。在本发明实施方案中，在式(IC)中，R1表示苯基；R"表示环戊基；R3表示曱基；W和RS各自独立地表示曱基或乙基；n是l以及X-表示单价酸或多价酸的可药用阴离子。在该实施方案的进一方面，x-表示氯离子、溴离子或富马酸根离子。在本发明实施方案中，式(I)化合物选自(35>3-{[(2^)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷错X,(3/)-3-{[(2/)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷镇X，(35>3-{1(25>2-环戊基-2-笨基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷错X，(3/)-3-([(25)-2-环戊基-2-笨基丙酰基j氧基H，l-二曱基吡咯烷i贫X,(3i)-3-{[(25>2-环戊基-2-笨基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌啶錄X,以及(35)-3-{[(2^-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基)-l，l-二曱基哌啶错X，其中X表示单价酸或多价酸的可药用阴离子。根据该实施方案，可药用阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子和富马酸根离子。在进一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(IV)化合物或其C,-6烷基酯、酸肝或酰基卣与式(V)化合物反应，得到式(II)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式(IV)中，R1、112和W如式(I)所定义，式(V)中，W和n如式(I)所定义,、2、3接着将(II)与式R5-Y(III)化合物(其中Y是离去基团(例如卤素)以及R5如式(I)所定义)反应，以及任选地进行下述中的一步或多步将化合物转化为其它式(I)化合物，与单价酸或多价酸的阴离子形成可药用盐。化合物(IV)和(V)的反应可以方便地在合适溶剂例如曱苯或二氯曱烷的存在下，在0-100°C范围的温度进行。在本发明一实施方案中，化合物(IV)可以方便地为酰基卣(例如酰氯)形式，后者可以通过将酸与合适试剂(例如亚硫酰二氯或草酰氯)在合适溶剂例如二氯曱烷或曱苯中、在0-100°C范围的温度反应进行。化合物(II)和(III)的反应可以方便地在合适溶剂例如二氯曱烷或乙腈存在下、在0-100°C范围的溫度进行。本领域技术人员应该理解，在本发明的方法中，可能需要用保护基保护原料试剂(startingreagent)或中间体化合物中的某些官f&团例々口^2:基、叛基或氨基。因此，式(I)的化合物的制备可包括在某个阶段添加和/或除去一种或多种保护基。官能团的保护和脱保护在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",2ndedition,T.W.GreeneandRG.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)和"ProtectingGroups",P丄Kocienski，GeorgThiemeVerlag(1994)中有描述。式(IV)化合物可以釆用本领域描述的方法或者参照这类方法制备。例如，a-环烷基-a-苯基丙酸的制备描述在ZhurnalObshcheiKhimii,(1964),34(5)，1618-1621中。式(V)化合物可以商购得到，也可以采用文献中描述的方法制备，例如参见ChemischeBerichte/Recueil(1997),130(3),385-397以及JournalofMedicinal&PharmaceuticalChemistry(1959)，1,73-94。光学纯的式(I)化合物例如可以如下制备将光学纯的式(IV)化合物与光学纯的式(v)化合物反应，得到式(ii)的酯，接着将(ir)与式(iii)化合物反应。光学纯的式(v)化合物可以商购得到，也可以采用文献中描述的方法制备得到。光学纯的式(IV)化合物可以如下制备将相应的外消旋酸或其d-6烷基酯、酸酐或酰基卣与合适辅助化合物(例如(R)-4-千基-2-碌、唑烷酮)反应，分离所得到的非对映异构酯的混合物(例如通过色谱分离)，接着除去辅助化合物得到对映体纯的式(IV)酸。光学纯的式(IV)化合物先前未曾制备过。因此，本发明进一步提供了光学纯的式(IV)化合物或其C,-6烷基酯、酸肝或酰基卣，所述式(IV)化合物为r'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。恶唑基或者5-6元杂芳香环，其中的每个可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代鹵素、s(o)0-2r6、nr7r8、s(o)2nr9r10、c(o)nr"r12、c(o)2r13、nr14s(o)2r15、NR16C(0)R17、NR18C(0)2R19、NR2QC(0)NR21R22、01123和(^-6烷基，所述烷基可以任选被独立选自卣素、羟基、Cw烷氧基、NH2、NH(d—6烷基)和N(d，6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R"表示C3—8环烷基环，所述环烷基环可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、S(O)0.2R24、NR25R26、S(0)2NR27R28、C(0)NR29R3()、NR3lS(0)2R32、NR33C(0)R34、OR35和C,.6烷基，所述d-6烷基可以任选被独立选自卣素、羟基、C,-6烷氧基、NH2、NH(C,-6烷基)和N(C,-6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R表示d-6烷基；R6、R13、R15、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R"各自独立地表示氢或C,—6烷基，所述d—6烷基可以任选被独立选自卣素、羟基、Cw烷氧基、NH2、NH(C,-6烷基)和N(d—6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R20、R21、R22、R25、R26、其中r27、r28、r29、r3q、r"和R33各自独立地表示氢、C2-6羟烷基或d—6烷基，所述CL6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、Cw烷氧基、NH2、NH(d-6烷基)和N(d-6烷基)2中的一个或多个取代基取代；或者R7和r8、R9和r，r"和r12、r"和r22、R25和r26、r"和r28或1129和r3g中任意一对与它们两者连接的氮原子一起可以形成4-8元脂族杂环，所述杂环可以任选被独立选自卤素、羟基、C,—6烷基、Cw羟烷基和C,-6卣代烷基中的一个或多个取代基取代。在本发明实施方案中，提供了光学纯的式(iv)化合物或其c卜6烷基酯、酸酐或酰基卣，所述式(iv)化合物中r'表示笨基，所述苯基可以任选被鹵素、羟基、c,—6烷基或c,—6烷氧基取代；或者r'表示噻吩基或呋喃基，所述噻吩基或呋喃基可以任选被囟素或C,—6烷基取代；112表示(:3-8环烷基环，所述环烷基环可以任选被卣素取代；R3表示6烷基。光学纯的式(iv)化合物具有为至少90%的e.e.。在本发明实施方案中，光学纯的式(iv)化合物具有为至少95%的e.e.。在本发明进一实施方案中，光学纯的式(iv)化合物具有为至少98%的e.e.。光学纯的本发明式(iv)化合物的实例包括(2W)-2-环戊基-2-苯基丙酸，和(25>2-环戊基-2-苯基丙酸。式(ii)化合物先前未曾制备过。此外，这些未季铵化的化合物同样显示出抗胆4^能药物活性，对于治疗尿路病症例如膀胱活动过度是有利的。因此，本发明进一步提供了式(ii)化合物r'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或者5-6元杂芳香环，其中的每个可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、s(o)0-2r6、nr7r8、s(o)2nr9r10、c(o)nr"r'2、c(o)2r'3、nr14s(o)2r15、nr'6c(0)r17、nr18c(0)2rl9、nr20c(())nr2ir22、or"和c卜6烷基，所述c卜6其中烷基可以任选被独立选自囟素、羟基、Cw烷氧基、NH2、NH(CN6烷基)和N(C^烷基)2中的一个或多个取代基取代；R"表示C3-8环烷基环，所述环烷基环可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、S(O)0.2R24、NR25R26、S(0)2NR27R28、C(0)NR29R3°、NR31S(0)2R32、NR33C(0)R34、OR35和d.6烷基，所述d—6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、Cb6烷氧基、NH2、NH(CL6烷基)和N(CL6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R3表示C^烷基；R"表示氢或C,-6烷基；n是1或2;R6、R13、R'5、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R35各自独立地表示氢或C,-6烷基，所述CL6烷基可以任选被独立选自卣素、羟基、C卜6烷氧基、NH2、NH(Cw烷基)和N(C,—6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R'4、R16、R'8、R20、R21、R22、R25、R26、R27r28、R29R30、R31和R33各自独立地表示氢、C2.6羟烷基或d-6烷基，所述d—6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、Q-6烷氧基、NH2、NH(d-6烷基)和N(C,—6烷基)2中的一个或多个取代基取代；或者R7和R8、R9和R1。、R"和R12、R"和R22、R25和R26、R"和R28或R"和R3Q中任意一对与它们两者连接的氮原子一起可以形成4-8元脂族杂环，所述杂环可以任选被独立选自卣素、羟基、Cb6烷基、d-6羟烷基和C,—6卣代烷基中的一个或多个取代基取代。在本发明实施方案中，提供了式(n)化合物，其中R"表示苯基，所述苯基可以任选被卣素、羟基、CL6烷基或CL6烷氧基取代；或者R1表示噻吩基或呋喃基，所述噻吩基或呋喃基可以任选被卤素或C,—6烷基取代；R"表示C3-8环烷基环，所述环烷基环可以任选被囟素取代；R-"表示C,-6烷基；R"表示氢或C,—6烷基；以及n是l或2。根据本发明的式(II)化合物包括(35>1-曱基吡咯烷-3-基(2i)-2-环戊基-2-苯基丙酸酯，(3^)-1-曱基吡咯烷_3-基(2尺)-2_环戊基-2_苯基丙酸酯，(3^-1-曱基吡咯烷-3-基(25>2-环戊基-2-苯基丙酸酯，(3i)-1-曱基吡咯烷-3-基(25>2-环戊基-2-苯基丙酸酯，(3i)-l-曱基哌啶-3-基(25>2-环戊基-2-苯基丙酸酯，和(35>1-甲基哌啶-3-基(25)-2-环戊基-2-苯基丙酸酯。本发明化合物具有药物活性，特别是作为抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1、M2和M3)拮抗剂，特别是M3拮抗剂的活性。可以使用本发明化合物治疗的疾病和病症包才舌1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括。孝喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性。孝喘、外源性。孝喘、运动诱发。孝喘、药物诱发哞喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哞喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肺瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鴒者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌症状相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊推炎和腰背痛和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，sdisease);血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiatedspondarthropathy);脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞综合征(Poncet，ssyndrome);急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钓沉积病与钩磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑液炎症；贝切特病(Behcet'sdisease);原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结締组织病和未分化结締组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎(juvenilearthritis),包才舌无i^f可种关节分布的原发'l"生炎'l"生关节炎禾口相关综合4正以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动月永炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施综合4正(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(kikuchi);药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和月几病；3.由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结締组织再造的月几骨胳病症关节炎(例如类风湿性关节炎，骨性关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如推间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合结締组织病症，脊推关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿渗性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻渗、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型禿发症、斯威特综合征(Sweet，ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药渗；5.目艮睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿渗)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆嚢炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner'sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病(Peyronie，sdisease);勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥急性和慢性同种异体移植物排斥,例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS:阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJI);淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis);颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和胂瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱渗后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病，包括桥本曱状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、才各雷夫其斤病(Graves'disease)、卩可《火森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征(ezarysyndrome)和瘤外综合征；13.心血管；动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症；14.肿瘤治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肺瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin，slymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin，slymphoma);包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征；和15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病(irritableboweldisorder)、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)、非炎性腹泻或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，例如，偏头痛、鼻炎以及湿渗。因此，本发明还提供如上文中所定义的式(I)化合物，其用于治疗。另一方面，本发明提供如上文中所定义的式(I)化合物在制备用于治疗的药物中的用途。在本说明书的上下文中，术语"治疗"还包括"预防"，除非存在相反的具体的说明。术语"治疗的"和"治疗地"也应相应解释。本发明提供了进一方面提供了治疗患有所述疾病或者面临所述疾病危险的哺乳动物中该病症的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给药治疗有效量的上述式(I)化合物。本发明还提供了上述式(I)化合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的药物中的用途。本发明还提供了上述式(I)化合物在制备用于治疗译喘的药物中的用途。本发明进一步提供了治疗温血动物例如人中慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给药有效量的上述式(I)化合物。本发明进一步提供了治疗温血动物例如人中哮喘的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给药有效量的上述式(I)化合物。按照标准药学实践配制成药物组合物形式。因此在另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有上述的本发明化合物和可药用辅剂、稀释剂或载体。在进一方面，本发明提供了制备所述组合物的方法，所述方法包括将活性成分与可药用辅剂、稀释剂或载体混合。才艮据给药才莫式，药物组合物可以含有0.05-99。/。w(重量百分数)，例如0.05-80%w，例如0.10-70Q/ow，例如0.10-50%w活性成分，所有重量百分数基于整个组合物计算。本发明的药物组合物可以按照标准方式给药用于希望被治疗的病症，例如通过局部(例如向肺和/或气道或者皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。为了实现上述目的，可以将本发明化合物通过本领域已知的方式配制成例如气溶剂、千粉制剂、片剂、胶嚢剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂、水或油性溶液剂或混悬剂、(液体)乳剂、可分散散剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和无菌注射水或油性:容液剂或混悬剂。本发明的合适药物组合物适合以单位剂型用于口服给药，例如片剂或胶囊剂形式口服给药，其中含有O.lmg-lg活性成分。在另一方面，本发明的药物组合物适合用于静脉内、皮下或肌内注射。每个患者可以接受的例如静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mgkg-1至1OOmgkg-1的化合物，例如为O.lmgkg"至20mgkg"的本发明化合物，该组合物每天给药l-4次。静脉内、皮下和肌内剂量可以通过单次快速静脉注射方式给药。或者，静脉内剂量可以通过在一段时间内连续输注的方式给予。或者，每个患者可以服用大约相当于非肠道日剂量的口服日剂量，所述组合物每天给药1-4次。其它合适本发明药物组合物适合用于吸入给药，在治疗呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘时，吸入给药是施用本发明化合物特別有用的方法。当通过吸入给药时，式(I)化合物在范围的剂量下有效，例如0.1-500/zg、0.1-50//g、0.1-40^g、0.1陽30/^g、0.1-20//g、0.1-10//g、5-10/^g、5-5(Vg、5-40^g、5-30//g、5-20^g、5-10^g、10-50/^g、10-40/^g、10-30^g、或10-20/^g活性成分。在本发明实施方案中提供了药物组合物，其包括上述的本发明化合物以及结合有可药用辅剂、稀释剂或载体，将它们配制成用于吸入给药。当吸入给药时，可以使用计量吸入装置施用分散于合适推进剂中的活性成分，以及添加或不添加其它赋型剂例如乙醇、表面活性剂、润滑剂或稳定剂。合适推进剂包括烃、氯氟代烃和氬氟烷(例如七氟烷)推进剂或者任意上述推进剂的混合物。优选的推进剂是P134a和P227，它们可以单独使用或多剂量制剂形式使用雾化水混悬剂或者优选溶液剂，调节或不调节适当的pH和/或张度。可以使用干粉吸入器来施用单独或者与可药用载体结合的活性成分，后一情形可以是微细分散的粉末或者有序混合物形式。干粉吸入器可以是单别量或多剂量，可以使用干粉或者含有干粉的胶嚢。计量吸入器、雾化器和干粉吸入装置是众所周知的，并且可以使用各种这类装置。本发明进一步涉及联合治疗，其中将本发明化合物或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或顺序给药或者作为组合制剂给药，以用于治疗一种或多种所列举的病症。特别地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨性关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣和炎症性肠病，本发明化合物可以与下列试剂联用非甾族抗炎剂(以下称为NSAID)，包括非选^^性的环氧合酶COX-l/COX-2抑制剂，不"^仑局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如曱芬那酉交，消炎痛(Indomethacin)，《于才木酉交，阿4L丙,(azapropazone),口比口坐i胸例^口保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib),帕来考昔和依托考昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINOD);糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；曱氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein);关节内疗法例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如SOCS系统调节剂的药物)的联用包括a-、(3-和Y-干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1);白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子a(TNF-a)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab);阿达木单抗(adalimumab),和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可碱(pe幽xyfylline)。另外，本发明涉及本发明化合物与耙向B-淋巴细胞(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-alL16R)和T-淋巴细胞(CTLA4-Ig、HuMax11-15)的单克隆抗体的联用。本发明进一步涉及本发明化合物与下列趋化因子受体功能调节剂的联用，侈寸^口CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CC詣和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。本发明更进一步涉及本发明化合物与下列抑制剂的联用基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13),溶基质蛋白酶-l(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西环素等。本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物联用白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如弃留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-瘗吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基酚腙；曱氧基四氢吡喃例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739，010;2-氰基壹啉化合物例如L-746,530;吲哚和喹啉化合物例如MK-591,MK-886，和BAYxl005。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学可接受的盐与选自下列的白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的组合吩噻嗪-3-酮例如L-651,392;脒基化合物例如CGS-25019c;笨并。恶胺(benz()xalamine)例如昂哇司特；苯曱脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260;化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的联用磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如曱基黄噤呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的联用组胺1型受体拮抗剂，例如西替立溱，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，朴尔敏，普鲁米近，赛克利嗪(cyclizine),或咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外施用。本发明更进一步涉及本发明化合物与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺2型受体拮抗剂的联用。本发明进一步涉及本发明化合物与组胺4型受体拮抗剂的联用。本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的联用a-l/a-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，盐酸萘曱唑啉，盐酸羟曱唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去曱肾上腺素。本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的联用P-肾上腺素受体激动剂(包括(3受体亚型1-4)，例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline),间羟异丙肾上腺素，曱磺酸比托特罗(bitolterolmesylate),吡布特罗或indacaterol,或其手性对映体。本发明更进一步涉及本发明的化合物与色酮例如色甘酸二钠或奈多罗米钠的联用。本发明更进一步涉及该本发明的化合物与下列药物的联用糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德，或糠酸莫美松。本发明更进一步涉及本发明的化合物与调节核激素受体例如PPAR的药物的联用。本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的联用免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。本发明更进一步涉及本发明的化合物与其它系统的或局部施用的抗炎剂例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类视黄醇、蒽三酚(d他ranol)或卡泊三醇(calcipotriol)的联用。本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的联用氨基水杨酸盐和磺胺吡咬例如柳氮磺吡咬，美沙拉。秦，巴柳氮，和奥沙拉秦；和免疫调节药物例如硫代。票呤(thiopurines),和皮质甾族例如布地奈德。本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的联用抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，(3-内酰胺，氟喹诺酮，曱硝唑，和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏月良(oseltamavir);蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨或齐多夫定；或非核普逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的联用心血管药物，例如4丐通道阻断剂，(3-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACT:)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates);血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的联用CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，罗匹尼罗，普克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase)),或4元阿尔茨-每,默药物例:i口多奈口底齐(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶石威或美曲膦酯。本发明更进一步涉及本发明的化合物与治疗急性和慢性疼痛的药物的联用，如中枢和外周作用止痛剂(例如阿片样物质或其衍生物)，卡马西平，笨妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药，朴热息痛或非甾族抗炎剂。本发明更进一步涉及本发明的化合物与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)或其衍生物的联用。本发明的化合物也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的联用。本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的联用(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk,Jak3MAP,抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，曱磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，或涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-Bl-或Bl受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄噤呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFp);(xv)血小板衍生生长因子(PDGF);(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF);(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NKl或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418;(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-a转化酶抑制剂(TACE);(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS);或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll类受体(TLR)功能的药物，和(xxvi)调节。票呤能受体活性的药物，例如P2X7;或(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API或STATS。本发明的化合物还可以与治疗癌症的现有治疗剂的联用，例如合适的治疗剂包括(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛或长春瑞滨，或紫杉烷类，如紫杉醇或多西他赛)；或拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊芬和替尼泊苷、安沙可林、拓朴替康或喜树碱类)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)或5a-还原酶抑制剂如非那力,胺；(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗或抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氣基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1S39)、N-O乙炔基笨基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)或6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，血小板衍生的生长因子家族的抑制剂或肝细胞生长因子家族的抑制剂；(V)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白avP3功能的抑制剂或血管生长抑素)；(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4或国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公开的化合物；(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS2503、抗-ras反义物；(viii)基因治疗方法中使用的药剂，例如以下方法中使用的药剂代替异常基因如异常p53或异常BRCAl或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；或者(ix)用在以下免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。用于治疗呼吸道疾病例如哞喘、C()PD或过敏性鼻炎的特别有利组合是上述式(I)化合物与选自下述的一种或多种药物的组合PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D抑制剂，选择性(32肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特罗、吡布特罗或indacaterol;趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；.p38激酶功能的抑制剂；糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德(budesonide)、丙酉臾氟替卡+>、玉不索奈《急(ciclesonide)或4泉酉臾莫美^^(mometasonefuroate);以及非甾族糖皮质激素受体拮抗剂。在实施方案中，本发明提供了一种药学产品，其中组合含有上述式(I)化合物作为第一活性成分和(32肾上腺素受体激动剂作为第二活性成分，例如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特罗、吡布特罗或indacaterol;在实施方案中，本发明提供了一种药学产品，其中组合含有上述式(I)化合物作为第一活性成分和糖皮质激素作为第二活性成分，糖皮质激素例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松；在实施方案中，本发明提供了一种药学产品，其中组合含有上述式(l)化合物作为第一活性成分和非甾族糖皮质激素受体拮抗剂作为第二活性成分在实施例中，NMR光谱在VarianUnityInova光语仪上，以300或400MHz的质子频率进行测量。MS光语在Agilent1100MSDG1946D光谙仪或HewlettPackardHP1100MSDG1946A光谱仪上测量。制备型HPLC分离使用WatersSymmetry⑧或乂16汀3@柱进行，使用0.1%三氟乙酸水溶液乙腈,0.1。/。氨水溶液乙腈或0.1%醋酸铵乙腈作为洗脱剂。SCX和NH2树脂由VarianIncorporated获得。实施例1(35>3-{[(2"-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷錄碘化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>a)环戊基(苯基)乙酸曱酯使用氯三曱基曱硅烷(20mL)处理a-苯基环戊烷乙酸(10g)的曱醇(200mL)溶液，将混合物加热回流3小时。减压除去溶剂，残余物经二氧化硅柱色傳法纯化，用25%乙醚/异己烷洗脱，得到副标题化合物(10.5g)，为油状物。'HNMR(400MHz,CDC13)57.35-7.22(m,5H),3.64(s,3H)，3.28(d,1H)，2.60-2.50(m,1H)，1.95-1.85(m，1H),1.70-1.40(m,5H),1.30-1.20(m，1H)，1.03-0.97(m，1H)。b)2-环戊基-2-苯基丙酸曱酯将1.8摩尔二异丙基氨基锂的庚烷/四氢呋喃/乙笨(40.1mL)溶液加至无水四氢呋喃(60mL)中，在-78。C和氮气下搅拌。然后历时25分钟向上述混合物中滴加环戊基(苯基)乙酸曱酯(实施例la，10.5g)的无水四氢呋喃(30mL)溶液。将反应混合物在-78。C搅拌15分钟，然后温热至-30。C。然后历时10分钟加入曱基碘(13.68g)的无水四氪呋喃(15mL)溶液。将混合物在O"C搅拌1小时后，分配在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂，得到副标题化合物(10.4g)，为油状物。NMR(400MHz,CDC13)57.36-7.19(m,5H),3.64(s,3H),2.83-2.76(m,1H),1.77-1.69(m，1H),1.60-1.30(m,9H),0.95-0.85(m，1H)。c)2-环戊基-2-苯基-丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>将2-环戊基-2-苯基丙酸曱酉旨(实施例lb，10.4g)在曱醇(150mL)和2摩尔氬氧化钠水溶液(IOOmL)中的混合物回流18小时。减压蒸发除去曱醇，残余物在水和乙醚之间分配，分离水层后用冰冷却。水溶液用浓盐酸酸化，所得到的沉淀用乙酸乙酯萃取。有机层随后用盐水洗涤，分离，用无水辟l酸《美干燥，减压除去溶剂，得到副标题化合物(7.7g)。m/e217(M-H+,100%)d)(4W)-4-千基-3-[(2/e)-2-环戊基-2-苯基丙酰基卜l，3-。恶唑烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>将2-环戊基-2-苯基-丙酸(实施例lc，4.93g)的曱苯(100mL)溶液用亚碌u酰二氯(30mL)处理，所得到的混合物在IO(TC加热2小时。减压除去溶剂，残余物与曱苯共沸3次。将残余物溶于无水四氢呋喃(20mL)中，在-78。C一次性加至(R)-4-千基-2-碌-唑烷酮(4.00g)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，将其在-78。C预先使用1.6摩尔正丁基锂的己烷(14.1mL)溶液处理。反应混合物在-78。C搅拌30分钟，然后在室温搅拌l小时。结束时，混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配，有机层用无水硫酸镁千燥，减压蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用10%四氢呋喃的异己烷溶液洗脱，然后所得到的固体用异己烷研磨，得到副标题化合物2.97g，为白色固体。m/e378(M+H+，100%)&画R(400MHz，DMSO-D6)57.33-7.22(m,7H),7.15-7.09(m，3H)，4.85-4.81(m,1H),4.24(t,1H)，4.09(q，1H),3.04-2.90(m,2H),2.55(t，1H),1.78-1.71(m，1H)，1.69(s,3H),1.42-1.20(m，6H),1.15-1.05(m，1H)。e)(2i)-2-环戊基-2-苯基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>向在0°C和氮气下搅拌的(4/)-4-千基-3-[(2/)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]-l，3-。恶唑烷-2-酮(实施例ld,2.9g)在四氢呔喃(80mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中，滴加35wt.。/o过氧化氢的水(2.69mL)溶液。混合物随后逐滴用氢氧化锂一水合物(516mg)的水(7mL)溶液处理，再在室溫搅拌4小时。结束时，反应混合物在冰浴中冷却，用焦亚硫酸钠(4g)的水(30mL)溶液处理。混合物减压蒸发除去四氢呋喃，残余物在乙醚和过量的稀氢氧化钠水溶液之间分配。水层冷却后，通过滴加浓盐酸酸化，所得到的沉淀用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸发。粗产物通过二氧化硅快速色语法纯化，用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到副标题化合物(1.7g)。通过以异己烷/2-丙醇(9/l)洗脱，使用ChiralpakAD-H柱的手性HPLC测得该酸的对映体过量高于98%。m/e217.7(M-H+，100%)'H應R(400MHz,CDC13)57.42-7.39(m，2H),7.32(t,2H)，7.26-7,22(m:1H)，2.84-2.80(m,1H)，1.80-1.77(m,1H),1.60-1.36(m,9H)，1.14-1.09(m,1H)。f)(35>1-曱基吡咯烷-3-基(ZR)-2-环戊基-l苯基丙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>将(2尺)-2-环戊基-2-苯基丙酸(实施例le，0.8g)的曱苯(20mL)溶液用亚硫酰二氯(5mL)处理，所得到的混合物在IOO"C加热2小时。减压除去溶剂，残余物与曱笨共沸3次，得到0.87g酰氯。将酰氯(0.43g)的二氯甲烷(7mL)溶液用S-(+)-3-羟基-7V-曱基吡咯烷(556mg)(获自LancasterSynthesisLimited,标出的e.e.为99%)处理，反应混合物在40。C加热20小时。反应混合物在二氯曱烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层干燥后减压蒸发。粗产物通过二氧化硅快速色谱法纯化，用1%三乙胺的乙酸乙酉旨/异己烷(1/1)溶液洗脱，得到0.21g产物。m/e302(M+H+，100%)g)(36>3-{[(27)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二甲基吡咯烷错碘化物将(35>1-曱基吡咯烷-3-基(2W)-2-环戊基-2-苯基丙酸酯(实施例lf,00mg)的乙腈(lmL)溶液用甲基碘(50mg)的二氯曱烷(0.5mL)溶液处理,减压蒸发除去溶剂，残余物用乙醚研磨得到标题化合物，为白色固体(90mg)。m/e316(M+，100%)'HNMR(400MHz,DMSO-D6)S7.35-7.34(m,4H)，7.27-7.24(m，1H),5.36(s,1H),3.79(q，1H),3.59-3.54(m,2H),3.51-3,46(m，1H)，3.12(s,3H)，2.93(s，3H),2.79-2.75(m,1H),2.65-2.60(m，1H),2.05-2.00(m，1H)，1.69-1.66(m,1H)，1.53-1.33(m,9H)，1.12-1.09(m，1H)。(3i)-3-{[(2/)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷絲碘化物将(2i)-2-环戊基-2-苯基丙酸(实施例le,0.8g)的曱苯(20mL);容液用亚硫实施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>酰二氯(5mL)处理，所得到的混合物在IO(TC加热2小时。减压除去溶剂，残余物与曱苯共沸3次，得到0.87g酰氯。将酰氯(0.43g)的二氯曱烷(7mL)溶液用(R)-1-曱基-3-羟基吡咯烷(556mg)(获自LancasterSynthesisLimited,标出的e.e.为99%)处理，反应混合物在40。C加热20小时。反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层干燥后减压蒸发。粗产物通过二氧化硅快速色语法纯化，用1%三乙胺的乙酸乙酯/异己烷(l/l)溶液洗脱，得到副标题化合物(0.26g)。m/e302(M+f,lOO0/"b)(3W)-3-{[(2i)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷锚碘化物采用实施例1步骤g)，由(3W)-l-曱基吡咯烷-3-基(2尺)-2-环戊基-2-笨基丙酸酯(实施例2a，100mg)的方法制备标题化合物，得到50mg标题化合物。m/e316(M+,100%)'H丽R(400MHz,DMSO-D6)57.35-7.31(m,4H),7.27-7.22(m,1H),5,36(s，1H),3.78(q，1H),3.59-3.54(m，2H)，3.51-3.46(m,1H),3.12(s,3H)，2.91(s，3H),2.79-2.75(m，1H),2.66-2.60(m,1H)，2.06-2.00(m,1H),1.69-1.66(m，1H),1.53-1.33(m，9H)，1.12-1.07(m,1H)。(35)-3-{[(25>2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷絲碘化物实施例a)(4R)-4-千基-3-[(25>2-环戊基-2-苯基丙酰基]-1,3-唾-唑烷-2-酮将2-环戊基-2-苯基-丙酸(实施例lc,4.93g)的曱笨(100mL)溶液用亚石克酰二氯(30mL)处理，所得到的混合物在IO(TC加热2小时。减压除去溶剂，残余物与曱笨共沸3次。将残余物溶于无水四氢呋喃(20mL)中，在-78"C—次性加至(R)-4-千基-2-。恶唑烷酮(4.00g)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，后者预先在-78。C用1.6摩尔正丁基锂的己炕(14.1mL)溶液处理。反应混合物在-78。C搅拌30分钟，然后在室温搅拌l小时。结束时，混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配，有机层用无水硫S吏镁干燥，减压蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化，用10%四氢呋喃的异己烷溶液洗脱，得到副标题化合物(3.30g)。&NMR(400MHz,DMSO-D6)S7.32-7.24(m，7H)，7.18-7.12(m,3H)，4.72-4.70(m,1H),4,20(t，1H)，4.01(q，1H),3.20(q，1H)，2.81-2.74(m，2H)，1.78-1.72(m,1H)，1.59(s,3H)，1.49-1.17(m,7H)。b)(2Q-2-环戊基-2-苯基丙酸OH采用实施例1步骤e)的方法，由(4i)-4-千基-3-[(25)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]-l，3-碌、唑烷-2-酮(实施例3a,3.25g)制备副标题化合物，得到1.7g副标题化合物。通过以异己烷/2-丙醇(9/l)洗脱，使用ChiralpakAD-H柱的手性HPLC测得该酸的对映体过量高于98%。m/e217.7(M-H+，100%)NMR(400MHz,CDC13)57.42-7.39(m,2H)，7.32(t,2H),7.26-7.22(m1H),2.84-2.79(m,1H)，1.80-1.77(m,1H),1.59-1.38(m，9H)，1.14-1.11(m1H)。c)(35>1-曱基吡咯烷-3-基(25>2-环戊基-2-苯基丙酸酯将(25)-2-环戊基-2-苯基丙酸(实施例3b,0.85g)的曱苯(IOOmL)溶液用亚硫酰二氯(15mL)处理，所得到的混合物在IO(TC加热2小时。减压除去溶剂，残余物与曱苯共沸3次，得到0.87g酰氯。将所得到的酰氯(0.43g)的二氯曱烷(7mL)溶液用S-(+)-3-羟基-,曱基吡咯烷(556mg)(获自LancasterSynthesisLimited,标出的e.e.为99%)处理，反应混合物在40。C加热20小时。反应混合物在二氯曱烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层干燥后减压蒸发。粗产物通过二氧化硅快速色谙法纯化，用1%三乙胺的乙酸乙酯/异己烷(1/1)溶液洗脱，得到副标题化合物(0.2g)。m/e302(M+H+,100%)d)(35)-3-{[(2Q-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷絲碘化物采用实施例1步骤g),由(35>1-曱基吡咯烷-3-基(2Q-2-环戊基-2-笨基丙酸酯(100mg)的方法制备标题化合物，得到90mg标题化合物。m/e316(M+,100%)'HNMR(400MHz,DMSO-D6)57.35-7.34(m,4H),7.26-7.22(m，1H),5.36(s,1H),3.77(q,1H),3.60-3.43(m，3H)，3.12(s，3H)，2.91(s,3H)，2.79-2.74(m,1H),2.67-2.63(m,1H)，2.07-2.04(m，1H),1.69-1.66(m,1H),1.53-1.33(m,9H)，1.12-1.07(m，1H)。实施例4(3i)-3-{[(2^-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷錄碘化物将(25>2-环戊基-2-苯基丙酸(实施例3b，0.85g)的曱苯(IOOmL)溶液用亚硫酰二氯(15mL)处理，所得到的混合物在100。C加热2小时。减压除去溶剂，残余物与曱苯共沸3次，得到0.87g酰氯。将酰氯(0.43g)的二氯曱烷(7mL)溶液用(W)-l-曱基-3-羟基吡咯烷(556mg)(获自LancasterSynthesisLimited,标出的e.e.为99%)处理，反应混合物在40。C加热20小时。反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层分离后用无水硫酸镁干燥，减压蒸发。粗产物通过二氧化硅快速色谱法纯化，用1%三乙胺的乙酸乙酯/异己烷(1/1)溶液洗脱，得到副标题化合物(0.23g)。m/e302(M+H十，100%)b)(3i)-3-{[(2Q-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷错碘化物采用实施例1步骤g)的方法，由(3i)-l-曱基吡咯烷-3-基(25)-2-环戊基-2-苯基丙酸酯(实施例4a,100mg)制备标题化合物，得到110mg标题化合物。m/e316(M+,100%)'HNMR(400MHz,DMSO-D6)57.35-7.33(m，4H),7.27-7.24(m,1H),5.37(s,1H)，3.79(q，1H)，3.60-3.55(m,2H)，3.51-3.44(m,1H),3.12(s,3H)，a)(3^)-1-曱基吡咯烷-3-基(25>2-环戊基-2-苯基丙酸酉i2.93(s,3H)，2.80-2.75(m，1H),2.66-2.61(m,1H),2.04-2.00(m，1H)，.71-1.67(m,1H)，1.54-1.33(m,9H),1.12-1.07(m,1H)。(3i)-3-{[(25>2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶错碘化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>将(25)-2-环戊基-2-苯基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(实施例3b，246mg)的曱苯(20mL)溶液用亚硫酰二氯(5mL)处理，所得到的混合物在IO(TC加热2小时。减压除去溶剂，残余物与曱苯共沸3次。将残余物溶于二氯曱烷(3mL)中，用(R)-3-羟基-,曱基哌啶(130mg-由商购得到的(R)-(+)-3-羟基哌啶盐酸盐通过EuropeanJournalofMedicinalChemistry(1976)，11(5),461-6中概述的方法制备)处理，反应混合物在40。C加热18小时。反应混合物在二氯曱烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离后的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸发。粗产物通过二氧化硅快速色谱法纯化，用1%三乙胺的乙酸乙酯/异己烷(1/1)溶液洗脱，得到副标题化合物(77mg)。m/e316(M+H+,100%)b)(3i)-3-{[(25)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶错硤化物采用实施例1步骤g)的方法，由(3iO-l-曱基哌啶-3-基(25)-2-环戊基-2-笨基丙酸酯(77mg)制备标题化合物，得到85mg标题化合物。m/e330.3(M+，100%)实施例5a)(37)-1-曱基哌啶-3-基(25)-2-环戊基-2-苯基丙酸酯'H薩R(400MHz,DMSO-D6)57.37-7.31(m，4H)，7.28-7.24(m，1H):5.15(s，1H)，3.56-3.51(m，1H)，3.39-3.36(m，1H),3.07(s，3H),2.88(s，3H)2.77-2.73(m，1H)，1.82-1.58(m,4H),1.58-1.33(m,IOH)，1.14-1.07(m,1H)。3-{[(2^-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌啶《翁碘化物将(25>2-环戊基-2-苯基丙酸(实施例3b，250mg)的曱笨(20mL)溶液用亚石危酰二氯(5mL)处理，所得到的混合物在100。C加热2小时。减压除去溶剂，残余物与曱苯共沸3次。将残余物溶于二氯甲烷(3mL)中，用(S)-3-羟基-A^曱基哌啶(250mg-由商购得到的(S)-(-)-3-羟基哌啶盐酸盐通过EuropeanJournalofMedicinalChemistry(1976),11(5)，461-6中概述的方法制备)处理，反应混合物在4(TC加热18小时。反应混合物在二氯曱烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离后的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸发。粗产物通过二氧化硅快速色谱法纯化，用1%三乙胺的乙酸乙酯/异己烷(1/1)溶液洗脱，得到副标题化合物(80mg)。m/e316(M+H^100%)b)(3>S)-3-{[(25>2-环戊基-2-笨基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶《翁碘化物实施例6a)(35>1-曱基哌啶-3-基(25)-2-环戊基-2-苯基丙酸酉i釆用实施例1步骤g)的方法，由(35>1-曱基哌啶-3-基(2。-2-环戊基-2-苯基丙酸酯(实施例6a，80mg)制备标题化合物，得到90mg标题化合物。m/e330(M+,100%)HNMR(400MHz,DMSO-D6)57.38-7.33(m，4H),7.28-7.23(m,1H),5.18-5.14(m，1H),3.58-3.53(m，1H),3.35-3.31(m，1H),3.08(s，3H),2.89(s，3H),2.81-2.75(m，1H),1.81-1.75(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.58-1.30(m，IOH)，1.17-1.11(m,1H)。药理学分析以闪烁亲近测定法(SPA)形式，由卩H]N-曱基东農菪碱(NMS)对表达人毒蕈碱乙酰胆碱M3受体(M3-ACh)的CHO-K1(中国仓鼠卵巢)细胞膜的竟争性结合确定化合物对M3受体的亲和力(pICso)。将细胞膜预先与SPA珠偶联，5]Lig膜蛋白/mgSPA，然后以2mg/孔的浓度使用本发明化合物的连续稀释液、0.2nM的卩H]NMS,半Kd(试验测得的解离常数)和测定緩沖液(20mMHEPESpH7.4,含有5mMMgCl2)培养。测定在最终体积为200|iL、在1%(v/v)二甲亚石风(DMSO)存在下进行。在不存在竟争性化合物的情况下测定卩H]NMS的总结合，在存在1[^M阿托品的情况下测定卩H]NMS的非特异性结合。培养板在室温培养16小时，然后采用归一化3H规程在WallacMicrobetaTM上读数。将pIQo定义为特异性卩H]-NMS降低50%所需要的化合物浓度的负对数，按照经验在测得抑制百分比分别高于和低于50%的两种化合物浓度之间内插得到pIC50。下表示出了各实施例的pICso数值。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>权利要求1.式(I)化合物其中R1表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基或5-6元杂芳香环，其中的每个可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、S(O)0-2R6、NR7R8、S(O)2NR9R10、C(O)NR11R12、C(O)2R13、NR14S(O)2R15、NR16C(O)R17、NR18C(O)2R19、NR20C(O)NR21R22、OR23和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R2表示C3-8环烷基环，所述环烷基环可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、S(O)0-2R24、NR25R26、S(O)2NR27R28、C(O)NR29R30、NR31S(O)2R32、NR33C(O)R34、OR35和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R3表示C1-6烷基；R4表示氢或C1-6烷基；R5表示氢或C1-6烷基；n是1或2；R6、R13、R15、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R35各自独立地表示氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31和R33各自独立地表示氢、C2-6羟烷基或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2中的一个或多个取代基取代；或者R7和R8、R9和R10、R11和R12、R21和R22、R25和R26、R27和R28或R29和R30中任意一对与它们两者连接的氮原子一起可以形成4-8元脂族杂环，所述杂环可以任选被独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个取代基取代；以及X表示单价酸或多价酸的可药用阴离子。2.权利要求l的化合物，其中R'表示笨基，所述苯基可以任选^C一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、羟基、C,—6烷氧基、NH2、NH(CM烷基)、N(d-4烷基)2和Cl6坑基，所述cl6烷基可以任选被独立选自囟素、羟基、NH2、NH(d-4烷基)和N(CM烷基)2中的一个或多个取代基取代。3.权利要求1或2的化合物，其中W表示环戊基，其可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代囟素、羟基、Cw烷氧基、NH2、NH(Cm烷基)、N(C,—4烷基)2和Q-6烷基，所述Cw烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、NH2、NH(CM烷基)和N(CM烷基)2中的一个或多个取代基取代。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中RS表示曱基。5.权利要求l-4中任一项的化合物，其中W和RS各自独立地表示曱基或乙基。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中n是1。7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中n是2。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X表示溴离子或碘离子。9.权利要求1的化合物，选自(3S)-3-{[(2R)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷锚X,(3R)-3-{[(2R)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷锚X，(3S)-3-{[(2S)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基卩比咯烷镭X,(3R)-3-([(2S)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基卜1,1-二曱基吡咯烷錄X，(3R)-3-U(2S)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基pi，l-二甲基哌啶錄X，或(3S)-3-{[(2S)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶4翁X，其中X表示单价酸或多价酸的可药用阴离子。10.制备权利要求1中所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(IV)化合物或其C,-6烷基酯、酸酐或酰基卤与式(V)化合物反应，得到式(II)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(IV)式(IV)中，R1、112和113如式(1)中所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(V)式(V)中，W和n如式(I)中所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>接着将(II)与式R5-Y(III)化合物反应，式R5-Y(III)中Y是离去基团且W如式(I)所定义，以及任选地进行下述中的一步或多步将化合物转化为其它式(I)化合物，与单价酸或多价酸的阴离子形成可药用盐。11.一种药物组合物，其包括权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物，以及结合有可药用辅剂、稀释剂或载体。12.制备权利要求11中所述的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物和可药用辅剂、稀释剂或载体混合。13.权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物，其用于治疗。14.权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。15.治疗温血动物例如人中慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物。16.药学产品，其中组合含有权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物的第一活性成分和选自下述的第二活性成分PDE4抑制剂；选择性P2肾上腺素受体激动剂；趋化因子受体功能的调节剂；p38激酶功能的抑制剂；糖皮质激素；和非甾族糖皮质激素受体拮抗剂。17.式(n)化合物R'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或者5-6元杂芳香环，其中的每个可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、S(o)0-2R6、NR7R8、s(o)2nr9r10、c(o)nr"r12、c(o)2ri3、NRmS(())2R'5、nr16c(0)r17、nr18c(0)2rl9、nr2°c(0)nr21r22、or"和c卜6烷基，所述c卜(，烷基可以任选被独立选自囟素、羟基、CL6烷氧基、NH2、NH(d-6烷基)和N(C^烷基)2中的一个或多个取代基取代；R"表示C3-8环烷基环，所述环烷基环可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、S(O)0.2R24、NR25R26、S(0)2NR27R28、C(O)NR29R30、NR31S(0)2R32、NR33C(0)R34、01135和(^.6垸基，所述Cw烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、Cw烷氧基、NH2、NH(CL6烷基)和N(CL6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R3表示C,-6烷基；R4表示氢或C^烷基；n是1或2;r6、r'3、r15、r17、r19、r23、r24、r32、r34和r35各自独立地表示氮或Q—6烷基，所述C,-6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、d，6烷氧基、NH2、NH(d—6烷基)和N(d—6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R2。、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、1131和1133各自独立地表示氢、C2—6羟烷基或d-6烷基，所述C,—6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、CL6烷氧基、NH2、NH(Cw烷基)和N(C^烷基)2中的一个或多个取代基取代；其中，或者R7和r8、R9和r，ru和r12、r"和r22、R25和r26、r"和r28或R"和R3G中任意一对与它们两者连接的氮原子一起可以形成4-8元脂族杂环，所述杂环可以任选被独立选自卣素、羟基、d-6烷基、Q-6羟烷基和C！.6囟代烷基中的一个或多个取代基取代。18.光学纯的式(IV)化合物或其C,—6烷基酯、酸酐或酰基囟，所述化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，W表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或者5-6元杂芳香环，其中的每个可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、s(o)0-2r6、nr7r8、s(o)2nr9r10、c(o)nr"r12、c(o)2r13、nr14s(o)2r15、nr16c(0)r17、nr18c(0)2r19、nr2°c(0)nr21r22、or23和CL6烷基，所述烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、CL6烷氧基、NH2、NH(d—6烷基)和N(Cw烷基)2中的一个或多个取代基取代；尺2表示(^3.8环烷基环，所述环烷基环可以任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、S(O)(wR24、NR25R26、S(())2NR27R2S、C(())NR2('R'"、NR3lS(0)2R32、NR33C(0)R34、OR"和C卜6烷基，所述d.6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、Cw烷氧基、NH2、NH(C,-6烷基)和N(d-6烷基)2中的一个或多个取代基取代；R3表示C^烷基；R6、R13、R15、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R35各自独立地表示氢或Cw烷基，所述d—6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、C^6烷氧基、NH2、NH(d，6烷基)和N(Cw烷基)2中的一个或多个取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R3'和R"各自独立地表示氢、C2-6羟烷基或d-6烷基，所述c,-6烷基可以任选被独立选自卤素、羟基、c卜6烷氧基、nh2、nh(c,-6烷基)和N(d—6烷基)2中的一个或多个取代基取代；或者117和R8、W和R10、R11和R12、R2'和R22、R"和R26、R"和R2S或R29和R3U中任意一对与它们两者连接的氮原子一起可以形成4-8元脂族杂环，所述杂环可以任选被独立选自卤素、羟基、Cw烷基、C!-6羟烷基和Cw卣代烷基中的一个或多个取代基取代。全文摘要本发明提供了其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n和X如说明书中定义的式(I)化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，制备药物组合物的方法，它们在治疗中的用途以及它们制备中所用的中间体。文档编号C07D207/00GK101163673SQ200680013614公开日2008年4月16日申请日期2006年4月18日优先权日2005年4月20日发明者安德鲁·贝利,戴维·唐纳德申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司