专利名称：：组蛋白脱乙酰酶抑制剂的制作方法组蛋白脱乙酰酶抑制剂本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰酶家族成员的化合物以及该化合物在治疗包括癌症在内的细胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病如亨廷顿病、神经变性疾病如阿耳茨海默病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和器官移植排斥、糖尿病、血液学疾病、炎性疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化以及感染的炎性后遗症中的应用。发明背景在真核细胞中，DNA被组蛋白包裹以形成染色质。大约150个DNA碱基对在组蛋白八聚体(组蛋白2A、2B、3和4各两个)周围被包裹两次从而形成染色质的基本单位一核小体。染色质的有序结构需要被修饰以转录相关基因。转录调节是分化、增殖和凋亡的关键，因此被密切控制。对染色质结构改变的控制(以及因此对转录的控制)受组蛋白的共价修饰调节，最显著的是N-末端尾巴。对氨基酸侧链的共价修饰(例如甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化)是由酶介导的(有关组蛋白的修饰以及它们在转录调节中的作用的综述可在BergerSL2001Oncogene20，3007-3013中找到；参见Grunstein，M1997Nature389，349-352;WolffeAP1996Science272，371-372;以及WadePA等，1997TrendsBiochemSci22，128-132，其中回顾了组蛋白的乙酰化和转录)。组蛋白的乙酰化与具有转录活性的染色质区域有关，而具有低乙酰化水平的核小体通常是转录沉默的。组蛋白的乙酰化状态受两类活性相对的酶控制组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAQ。在转化的细胞中，据信HDAC的不适当的表达导致肿瘤抑制因子沉默(关于HDAC在肿瘤发生中的作用的综述，可参见GraySG和TehBT2001CurrMolMedl，401-429)。该文献中已经描述了HDAC酶抑制剂并显示它可诱导某些基因的转录再激活，从而导致抑制癌细胞增殖、诱导凋亡和抑制肿瘤在动物中生长(相关综述，可参见Kdly，WK等，2002ExpertOpinInvestigDrugs11，1695-1713)。这种发现提示，HDAC抑制剂有治疗癌症等增殖性疾病的治疗潜能(Kramer,OH等，2001TrendsEndocrinol12，294-300，VigushinDM和CoombesRC2002AnticancerDrugs13，1-13)。此外，还提到异常的HDAC活性或组蛋白乙酰化与以下疾病和紊乱有关聚谷氨酰胺病如亨廷顿病(HughesRE2002CurrBiol12，R141-R143;McCampbellA等，2001ProcSocNatlAcadSci98，15179-15184;HocklyE等，2003ProcSocNatlAcadSci100，2041-2046)，其它神经变性疾病如阿耳茨海默病(HempenB和BrionJP1996，JNeuropatholExpNeurol55，964-972)，自身免疫性疾病和器官移植排斥(SkovS等，2003Blood101，1430-1438;MishraN等，2003JClinInvest111，539-552)，糖尿病(MosleyAL和OzcanS2003JBiolChem278，19660-19666)和糖尿病并发症，感染(包括原生动物感染(Darkin-Rattray，SJ等，1996ProcSocNatlAcadSci93，13143-13147))和血液学疾病包括地中海贫血(WittO等，2003Blood101，2001-2007)。这些文献中的观察结果提示，抑制HDAC对于这些疾病以及其它相关疾病应具有治疗益处。已经提出过许多类型的HDAC抑制剂化合物，这些化合物中的一些目前正在接受关于治疗癌症的临床评价。例如，以下专利申请公开了这种化合物US5,369,簡和WO01/18171WO03/076421US4,254,220WO03/076430WO01/70675WO03/076422WO01/38322WO03/082288WO02/30879WO03/087057W〇02/26703WO03/092686WO02/069947WO03/066579WO02/26696WO03/011851WO03/082288WO04/013130WO02/22577WO04/110989WO03/075929WO04/092115WO03/076395WO04/0224991WO03/076400WO05/014588WQ03/076401WO05/018578WO05/019174WO05/013958WO05/004861WO05/028447WO05/007091WO05/02690WO05/030704本领域抑制的HDAC抑制剂中有许多具有式(A)所示的结构模板:键合基1—CONHOH(A)其中，环A是具有任选的取代基R的碳环或杂环环系统，[键合基(linker)]是各种类型的键合基。异羟肟酸(hydroxamate)基团作为金属连接基团，与HDAC酶活性位点上的金属离子相互作用，其位于折叠的酶结构内的袋的基部。环或环系统A位于含有金属离子的袋内或入口上，而J键合基]-基团深入到该袋中以使A与结合异羟肟酸基的金属相连。在本领域中，环或环系统A有时被非正式地称为抑制剂的"头部基团(headgroup)"，在本文中有时也这样。发明简述本发明提供了一类新的HDAC抑制剂，这种化合物具有药物用途，可用于治疗诸如癌症等受益于在细胞内抑制HDAC的疾病。发明详述根据本发明，提供了一种式(I)的化合物，或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Q、V和W独立代表-N:或-C二；B是选自(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)或(IIE)的二价基团。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中用4示记的键通过-[键合基l]-连接到含有Q、V和W的环，而用**标记的键通过-[键合基2]-连接到A;A是任选取代的单环、二环或三环的碳环或杂环系统；和-[键合基ll-和-[键合基2-独立代表键或二价键合基。尽管上面的定义可能包括高分子量的分子，但根据药物化学实践的一般原则，优选本发明涉及的化合物的分子量应不超过600。在另一个广义方面，本发明提供了上面定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、盐、水合物或溶剂合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶活性的组合物中的应用。本发明涉及的化合物可用于在体外或体内抑制组蛋白脱乙酰酶活性。在本发明的一个方面，本发明的化合物可用于制备用来治疗细胞增殖疾病例如癌细胞增殖和自身免疫性疾病的组合物。另一方面，本发明提供了一种治疗上述疾病类型的方法，所述方法包括给予患有这种疾病的对象有效量的如上文所定义的式(I)的化合物。术语文中，术语"(CVCb)烷基"，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子的直链和支链垸基。因此，例如当a是l而b是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。文中，术语"二价(CVCb)亚烷基"，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子和两个不饱和化学价的饱和烃链。文中，术语"(CVQO烯基"，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子并具有至少一个合适的E或Z立体化学的双键的直链和支链烯基部分。该术语包括，例如，乙烯基、烯丙基、l-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。文中，术语"二价(CVCb)亚烯基"表示含有a-b个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化学价的烃链。文中，术语"Ca-Cb炔基"，其中a和b是整数，表示含有2-6个碳原子且还含有一个三键的直链和支链烃基。该术语将包括，例如，乙炔基、l-丙炔基、l-和2-丁炔基、2_甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。文中，术语"二价(CVCb)亚炔基"，其中a和b是整数，表示含有2-6个碳原子和至少一个三键的二价烃链。文中，术语"碳环"指含有最多达16个环原子且所有环原子均为碳原子的单环、二环或三环基团，并包括芳基和环烷基。文中，术语"环烷基"指含有3-8个碳原子的单环的饱和碳环基团，该术语包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。文中，非限制性术语"芳基"指单环、二环或三环的碳环芳香基团，并包括含有两个通过共价键直接相连的单环碳环芳香环的基团。这种基团的例子有苯基、联苯基和萘基。文中，非限制性术语"杂芳基"指含有一个或多个选自s、n或0的杂原子的单环、二环或三环芳香基团，并包括含有通过共价键直接相连的两个此类单环或者一个此类单环和一个单环芳基环的基团。这种基团的例子有噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、嚼唑基、苯并嗎唑基、异噁唑基、苯并异嗯唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、嗎二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、卩引哚基和卩引唑基。文中，非限制性术语"杂环基"或"杂环"包括上面定义的"杂芳基"，其非芳香含义包括含有一个或多个选自s、n或o的杂原子的单环、二环或三环非芳香基团，并包括由含有一个或多个这种杂原子的单环非芳香基团构成的基团，所述单环非芳香基团共价连接到另一个此类基团或连接到单环碳环基团。这种基团的例子有吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯垸基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、H引哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、马来酰亚胺基(maleimido)和琥珀酰亚胺基。除非当其出现时文中另有说明，术语"取代的"用于本文所述的任何部分时表示被最多4个相容的取代基取代，各取代基独立为，例如，(C,-C6)烷基，(C广C6)垸氧基，羟基，羟基(Q-C6)烷基，巯基，巯基(C,-C6)垸基，(d-C6)烷硫基，苯基，卤素(包括氟、溴和氯)，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，腈(-cn)，氧代，-cooh，-coora，-CORA，-so2ra，-conh2，-so2nh2，-CONHRa，-S02NHRa，-CONRaRb，-so2nrarb，■2，-NHRA，-NRARB，-OCONH2，-OCONHRa，-oconrarVnhcora，-nhcoora，-nrbcoora，-nhs02ora，-nrbs02oh，-nrbs02ora，-nhconh2，-nraconh2，-nhconhrb，-NRaCONHRb，-NHCONRArB或-NRACONRArB，其中，rA禾卩rB独立为(cvC6)垸基，(C3-C6)环烷基，苯基或含有5或6个环原子的单环杂芳基。"任选的取代基"可以是上述取代基之一。文中，术语"氮取代基"指选自以下的氮原子上的取代基氨基a6烷基例如氨基乙基，Q-3垸基氨基CL6垸基，3二烷基氨基Cw垸基，羟基d-6垸基例如羟乙基，CV3烷氧基CL6烷基例如甲氧基乙基，巯基Cw烷基，d.3烷基巯基d-6垸基，酰胺基Cw烷基例如-CH2CONH2，氨基磺酰基Cl6院基例如-CH2S02NH2，Cw烷基氨基磺酰基d_6烷基例如-CH2S02NHMe，Cu3二垸基氨基磺酰基Q.6垸基例如-CH2S02NMe2，d.6烷酰基，C^烷基磺酰基，氨基磺酰基(-S02NH2)，(^.6烷基氨基磺酰基例如-S02NHMe，Cw二垸基氨基磺酰基例如-S02NMe2，任选取代的苯基氨基磺酰基，酰胺基(-CONH2)，CL6垸基氨基羰基，CL6二垸基氨基羰基，吗啉基Q.6垸基，咪唑基d-6烷基、三唑基d.6垸基或单环杂环垸基d—6垸基，其咪唑基、三唑基或杂环基环可任选被取代，例如哌啶基d-6烷基、哌嗪基d-6烷基或4-(Cw垸基)哌嗪基Ck烷基。文中，术语"盐"包括碱加成盐、酸加成盐和季盐(quatemarysalt)。酸性的本发明的化合物可与碱、有机碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如碱金属的氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属的氢氧化物如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；所述有机碱例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲垸、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二节基胺等。那些碱性的化合物(I)可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。由于存在不对称碳原子，含有一个或多个实际的或潜在的手性中心的本发明的化合物可作为许多在各手性中心上具有R或S立体化学的非对映异构体存在。本发明包括所有这些非对映异构体和它们的混合物。在本发明的化合物中，在任何配伍的组合中，并经过思考得知，该化合物的分子量优选小于600:#存2、卩舞舰Q、V和W各自可以是-C^或者Q、V和W中至少有一个可以是-N^或者Q可以是-C-而V和W各自可以是-N^;目前优选的情况是，Q是-C-，V和W各自为-N=，且HONHQHD)-基团连接到所得嘧啶-2-基的5-位。环A环A基团可以是，例如，任选取代的芳香碳环，如任选取代的苯基和萘基，或是任选取代的杂芳碳环，如任选取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嗯唑基、异嗎唑基、噻唑基、异噻唑基、批唑基、1，2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,2，3-噁二唑基、1，2,4-嗯二唑基、1,2,5-嗎二唑基、1,3,4-嗯二唑基、1，3，4-噻二唑、吡啶基、啼啶基、口达嗪基、卩比嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、茚满基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1,5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7,8-四氢喹啉基、5,6,7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、咕吨基或苯并喹啉基。环A基团还可以是，例如，任选取代的非芳香偿还或杂环，如任选取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，2-丁烯-l-基，2-庚烯-l-基，3-庚烯-l-基，2，4-环戊二烯-l-基，3，5-环己二烯-1-基，四氢呋喃基，吡咯啉例如2-或3-吡咯啉基，吡咯垸基，二氧戊环基例如1，3-二氧戊环基，咪唑啉基例如2-咪哇啉基，咪唑垸基，吡唑啉基例如2-吡唑啉基，吡唑垸基，吡喃基例如2-或4-吡喃基，哌啶基，1，4-二噁烷基，吗啉基，1,4-二噻烷基，硫代吗啉基，哌嗪基，1，3,5-三噻烷基，噁嗪基例如2H-l,3-、6H-1，3-、H-l，2-、2H-l,2-或4H-l，4-噁嗪基，1,2,5-卩恶噻嗪基(oxathiazinyl)，异噁嗪基，噁噻嗪基例如1,2,5或1，2,6-噁噻嗪基，或1,3，5-噁二嗪基。具体的环A基团包括可被任选取代的以下环系统<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rw是氢或CVC6垸基，用波浪线贯穿的键连接到-[键合基2]-基团。A中的任选取代基可以是，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，氟、氯、溴或碘原子，或者甲基氨基，乙基氨基，羟基甲基，羟乙基，甲基硫醇，乙基硫醇，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，2-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，2-氨基乙氧基，3-氨基丙氧基，2-(甲基氨萄乙氧基，2-(二甲基氨基)乙氧基，3-(二甲基氨基)丙氧基，环戊基，环己基，环己基氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基(-NH2)，氨基甲基，氨基乙基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙基(甲基)氨基，丙基(甲基)氨基，2-羟乙基氨基，3-羟基丙基氨基，2-氨基乙基氨基，3-氨基丙基氨基，2-(甲基氨基)乙基氨基，2-(乙基氨基)乙基氨基，2-(异丙基氨基)乙基氨基，3-(异丙基氨基)丙基氨基，2-(二甲基氨基)乙基氨基，2-(二乙基氨基)乙基氨基，2-(甲基氨基)乙基(甲基)氨基，3-(甲基氨基)丙基(甲基)氨基，硝基，氰基，羟基，甲酰基，羧基(-C02H)，-CH2C02H，-OCH2C02H，-C02CH3，-C02CH2CH3，-CH2C02CH2CH3，-CH2C02CH2Ph，叔丁氧基羰基甲氧基，乙酰基，苯酰基，硫代，甲硫基，乙硫基，磺酰基，甲基磺酰基，甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，酰胺基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，甲基氨基羰基甲基，-NHC(S)NH2，磺酰基氨基(-NHS02H)，甲基磺酰基氨基，二甲基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基，(-NHS02NH2)，甲基氨基磺酰基氨基，二甲基氨基磺酰基氨基，甲基氨基羰基氨基，二甲基氨基羰基氨基，乙酰基氨基，苯基羰基氨基，氨基甲基羰基氨基，乙酰基氨基甲基，甲氧基羰基氨基，叔丁氧基羰基氨基，吡咯垸基，哌啶基(piperidynyl)，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，高哌嗪基，吗啉基，咪唑基，1,2，4-三唑基，1,2,3-三唑基，1，3，4-三唑基，1，2，5-三唑基，CL6直链或支链垸基，氨基Q.6烷基例如氨基乙基，dv烷基氨基Q.6垸基，Cb3二烷基氨基CL6垸基，羟基a6垸基例如羟乙基，d.3垸氧基d-6烷基例如甲氧基乙基，硫醇d.3烷基CL6，d.3烷基硫醇，Cw垸基，C,-6垸酰基，Cw垸基磺酰基，氨基磺酰基(-S02NH2)，CL6烷基氨基磺酰基例如-S02NHMe，d.6二烷基氨基磺酰基例如-S02NMe2，任选取代的苯基氨基磺酰基，酰胺基(-CONH2)，酰胺基烷基例如CH2CONH2，C,.6烷基氨基羰基，CL6二垸基氨基羰基，氨基磺酰基CV6垸基例如CH2S02NH2，C,.3烷基氨基磺酰基d-6烷基例如CH2S02NHMe，C,.3二垸基氨基磺酰基Cl6院基例如CH2S02NMe2，Cw吗啉基烷基，任选取代的咪唑基Cl6院基，任选取代的三唑基d—6垸基，任选取代的杂C3-6环垸基d-6烷基例如哌啶基CV6垸基，哌嗪基CL6烷基，以及4-(C,-6烷基)哌嗪基d.6垸基。目前优选的环A包括任选取代的苯基、萘基、喹啉-2-基或1，3-二氢-异B引哚-2-基。可在这种优选的环A中出现的取代基包括卤素，尤其是氟和氯。獰会基_/浙2-[键合基l]-和-[键合基2]-用来将二价B基团连接到环A和含有Q、V和W的环。因此，它们可独立选自以下例子(i)键；(ii)-O-、-S-、-C(K))-、-S(0)2-、.NR1-、.C(K))NR-、-S—O^NR1^-NR^C—0)-、擺'S(0)2-、-NR'(CH2)m-、-NR&OXCH^-NR^S(:0)2(CH2)m、-NR2C(=0)NR'-、^111(:(=0)(012)1^1"-或^1118(=0)2(012)1^^，其中R'和R2独立为氢、C广C4垸基或氮取代基，m是0、1、2，3、4或5，而Ar是二价苯基基团或含有5-13个环成员的二价单环或二环杂芳基基团；和(iii)任选取代的直链和支链CVC6亚烷基、02-(36亚烯基或(32-(:6亚炔基基团，所述基团可任选含有或终止于醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NRA-)键，其中RA是氢、d-q烷基或氮取代基；当-Ar-存在于-[键合基l]-和-[键合基2]-之一中时它可以是选自以下的二价基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中X是O、S或NH。例如，-Ar-当存在于-[键合基1]-和-[键合基2]-之一中时可以是二价亚苯基，如1，4-亚苯基。键合基-[键合基l]-和-[键合基2]-的例子包括存在于本文具体实施例所述化合物中的那些键合基。在一些目前优选的本发明化合物的实施方式中，当B是二价基团(IIA)、(IIB)、(IID)或(IIE)时-[键合基l]-是键，或者当B是二价基团(IIC)时-[键合基l]-是-NH-。在一些目前优选的本发明化合物的实施方式中，-[键合基2]-是-NHS(=0)2-、-NHC(=0)-、-NHC(=0)(CH2)m-、-NHS(0)2(CH2)m-或-NH(CH2)m-，其中m是l、2、3、4或5，且氮原子上的氢可任选被氮取代基代替。目前优选的本发明化合物的亚类包括式(IA)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中T是-S—0)2-、-C(0)-或-CH2-，A如上文的定义和讨论。本发明化合物的具体例子包括以下化合物以及它们的N-氧化物、盐、水合物和溶剂合物N-羟基2-(5-萘-2-基甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2[lH]-基)嘧啶-5-羧酰胺N-羟基2-{6-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺三氟乙酸酯N-羟基2-{6-[(6-氟喹啉-2-基甲基)氨基]-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺N-羟基2-{6-[(2-萘基甲基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺N-羟基2-[6-(l，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基]嘧啶-5-羧酰胺盐酸N-羟基2-{6-[(4-氯苄基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺盐酸N-羟基2-{6-[(萘-2-磺酰基)-(2-哌啶-1-基乙基)-氨基]-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺N-羟基2-{6-[(喹啉-2-基甲基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺三氟乙酸酯N-羟基2-[5-(4-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基]嘧啶-5-羧酰胺四三氟乙酸酯N-羟基2-[5-(萘-2-羰基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]嘧啶-5-羧酰胺如上所述，本发明涉及的化合物是HDAC抑制剂，因此可用于治疗人类和其它哺乳动物的细胞增殖疾病，如癌症。应理解，用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，其中包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药次数、给药途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重性。最佳剂量水平和给药频率将由临床试验确定。本发明涉及的化合物可被制成通过任何与其药代动力学特性一致的途径给予。可口服给予的组合物的形式可以是片剂，胶囊，粉末，颗粒，锭剂，液体或凝胶制品如口服、局部或无菌肠胃外溶液或悬浮液。供口服给药的片剂或胶囊可采用单位剂型，并可含有常规赋形剂，如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯垸酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的润湿剂如月桂基硫酸钠。可按照常规制药实践中熟知的方法将片剂包衣。口服液体制剂的形式可以是，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可呈现为在使用前用水或其它合适载体重建的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，需要的话还可含有常规的调味剂或着色剂。为通过吸入局部施用，可将药物制成通过气雾剂递送，例如通过压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器，或者优选通过推进剂驱动的计量式气雾剂或者不采用推进剂给予微粉化粉末，例如吸入剂胶囊或其它"干粉"递送系统。这种吸入配方中可含有赋形剂，例如推进剂(例如，在计量式气雾剂中为Frigen)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂和填料(例如，在干粉吸入器中为乳糖)。为了吸入，大量装置都是适用的，这些装置能产生最佳粒度的气溶胶并采用适合患者的吸入技术给予。除了采用适配器(间隔物(spacer)、扩展器)和梨形容器(例如Nebulator、Volumatic)以及发射吹入喷雾的自动装置(Autohalerd))，为给予经过计量的气溶胶，尤其是采用干粉吸入器时，许多技术方案是适用的(例如，Diskhaler、Rotadisk⑧、Turbohaler或者例如欧洲专利申请EP0505321中描述的吸入器)。为局部施用于皮肤，可将药物制成霜剂、洗剂或软膏剂。可用于药物的霜剂或软膏剂配方是本领域熟知的常规配方，例如标准药物教科书如《英国药典》(BritishPharmacopoeia)中描述的配方。为局部施用于眼睛，可用合适的水性或非水性无菌载体将药物制成溶液或悬浮液。也可含有添加剂，例如，缓冲剂，如偏亚硫酸氢钠或依地酸二钠；防腐剂，包括杀菌剂和杀真菌剂如醋酸苯汞或硝酸苯汞、苯扎氯铵或氯己定；以及增稠剂，如羟丙甲纤维素。也可采用无菌介质肠胃外给予活性成分。根据所用载体和浓度，药物可悬浮于或溶于载体中。有利地，佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可溶于载体。有多种合成策略可用来合成本发明所涉及的化合物(I)，但它们都依赖于已知的化学方法并为合成有机化学家所知晓。因此可按照标准文献中描述的并为精通本领域的技术人员熟知方法合成式(I)的化合物。典型的文献来源有"/y级^"教众学^"w"cWwg固'cc/zew^W,第四版(Wiley)，JMarch,"全,存教斧众fC画/re/ze/M7'veCVg謹'crm^/b，加'o"」"，第二版(Wiley),R.C.Larock，"染豕众学手K/a"必ooA:o/7/etenc_yc//cC7zem&^^"，第二版(Pergamon)，A.R.Katritzky)，回顾例如在"^Sy^/ze5&"、"Ac.CTzem.7e5."、"CTzem.iev"，或者通过标准在线文献检索找到的第一文献来源或来自诸如"CAem/ca/』^^^^"或"&/&^>7"等第二文献来源中找到的论文。用于制备以下实施例中所述化合物的合成途径也适合制备类似的化合物。以下实施例例举了本发明具体化合物的制备及其hdac抑制特性:方泉制备2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯-中间体a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>方菜2:制备6-氨基-3-氮杂二环〖3.1.0记垸-3-羧酸叔丁酯-中间体b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>方案4制备3-氮杂二环f3.1.01己-6-基甲基氨基甲酸叔丁酯-中间体cPh一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>方案5制备o-a-异丁氧基乙基)羟胺-中间体d<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>方」案5,制备n-羟基2-{6-[(2-萘基磺酰基)氨基1-3-氮杂二环13丄01己-3-基1嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>方案6制备n-羟基2-{6-(2-萘基羰基)氨基1-3-氮杂二环3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>方案7,制备N-羟基2-{6^萘-2-基甲基)氨基1-3-氮杂-二环〖3.1.01己-3-基卜嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>方宴&制备N-羟基2-(6-烷甚f蓥-2-某磺酰基)氨基1-3-氮杂二环[3.1.01己-3-基}3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>嘧啶-5-羧酰胺方案9.，制备N-羟基2-{6-f(2-二乙基氨基乙基)萘-2-基甲基氨基l-3-氮杂二环3.1.0记-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>方宴20,制备N-羟基2-{6-f(3-二乙基氨基丙酰)萘-2-基甲基氨基l-3-氮杂二环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>1.c,A/^^s,吡咬2.HCl/二噁烷0<NHOH_^",77,制备N-羟基2-(6-吗啉-4-基-3-氮杂二环3.1.01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺0/NHOHoO、NH，1.HCl/二鹏2.中间体A,K2C03,MeCN3.NaOH,MeOH,THF4.中间体D，EDCI,H0Bt5.HCl/二嗎烷，'N、制备N-羟基2-6-(喹啉-2-基氨基)-3-氮杂二环3.1.01己-3-基l嘧啶-5-羧酰胺中间体BNCl融化、N'Z。1.HCl/二啄烷2.中间体A，K2C03，MeCN3.NaOH，MeOH，THF4.中间体D,EDCI，卜10Bt5.HCl/二噁烷HNNNN人NO八NHOH^"案H制备N-羟基2-m-(2-萘基磺酰基)-3-氮杂二环〖3.1.01己-6-基l氨基l嘧啶，eHN入1.中间体B^7MeCN,K2C03LNaOH,THF-MeOH0^OEt2.TFA-DCM2.NH0THP,EDCI,H0Bt3.2-萘基磺酰氯，Et3N了3,TF2A，DQiO^OEt0"NHOH^"JT".*制备N-羟基2-ni-(2-萘基(napthvl)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基l氨基l嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>方案制备N-羟基2-{6-(萘-2-基甲基氨基)甲基1-3-氮杂二环3.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>方案16;制备N-取代的2-(六氢-吡咯并〖3,4-cl吡咯-2(lH)-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺s<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>方案17,制备N-取代的2-(3,9-二氮杂螺[5,51十一烷-3-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>方案18制备N-羟基6-(5-萘-2-基甲基-六氢-吡咯并[3,4-cl吡咯-2-基)烟酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>制备N-羟基-446-(萘-2-基甲基)-氨基l-3-氮杂-二环13.1.0记-3-基卜苯甲酰胺"7^應银箱遂7"—^本发欲众会激游谅/多，#袤欽,&》7游话丝。微波照射用CEMDiscover聚焦微波反应器进行。用无加热的GeneVacSeriesI或具有3(TCVacRamp的GenevacSeriesII或Buchi旋转式蒸发仪除去溶剂。用获自Silicycle的粒度为40-63nm(230-400目)的硅胶通过快速层析柱纯化化合物。用制备型HPLC纯化化合物是在Gilson系统上进行的，采用反相ThermoHypersil-KeystoneHyperprepHSC18柱(12pm,100x21.2醒)，9.5分钟20-100%B梯度(A-水/0.1%TFA，B=乙腈/0.1。/oTFA)，流速=30ml/min，加样溶剂2:1DMSO:乙腈(1.6ml)，在215nmUV检测。在氘化溶剂中用Bruker400MHzAV光谱仪记录NMR谱。化学位移(S)用用百万分之一份(ppm)表示。用Kieselgel60F254(Merck)板进行薄层层析(TLC)分析并用紫外光显色。分析型HPLCMS在AgilentHPllOO、Waters600或Waters1525LC系统上进行，采用反相HypersilBDSC18柱(5fim，2.1x50mm)，2.10分钟0-95%B梯度(A-水/0.1%TFA，B=乙腈/0.P/oTFA)，流速=1.0ml/min。用GilsonG1315A二极管阵列检测器、G1214A单波长UV检测器、Waters2487双波长UV检测器、Waters2488双波长UV检测器或Waters2996二极管阵列UV检测器记录215nm的UV光谱。用具有Z-喷射界面的MicromassLCT或者具有Z-喷射或MUX界面的MicromassLCT以每秒扫描2次或每1.2秒扫描1次的采样速率获得m/z150-850之间的质谱。数据用OpenLynx和OpenLynxBrowser软件进行积分和记录。采用以下縮写MeOH=甲醇EtOH-乙醇EtOAc=乙酸乙酯Boc=叔丁氧基羰基DCM=二氯甲垸DMF=二甲基甲酰胺DMSO=二甲亚砜TFA=三氟乙酸THF=四氢呋喃Na2C03=碳酸钠HC1=盐酸DIPEA=二异丙基乙胺NaH=氢化钠NaOH=氢氧化钠NaHC03-碳酸氢钠Pd/C=碳载钯TME=叔丁基甲基醚N2=氮气PyB叩=(苯并三唑-l-基-氧)-三-卩比咯垸-磷镜六氟磷酸盐Na2S04=硫酸钠Et3N=三乙胺NH3=氨TMSC1=三甲基氯硅垸NH4C1=氯化铵LiAlH4=氢化铝锂PyBrOP=溴代-三-吡咯垸磷锡六氟磷酸盐MgS04=硫酸镁nBuLi=正丁基锂C02=二氧化碳EDC卜7V-(3-二甲基氨基丙基)-A^乙基碳二亚胺盐酸盐Et20=二乙醚LiOH=氢氧化锂HOBt=l-羟基苯并三唑ELS=蒸发光散射TLC=薄层层析ml=毫升g=克mg=毫克mol=摩尔mmol=毫摩尔LCMS=高效液相色谱/质谱NMR=核磁共振nt.=室温aq.=水溶液饱和=饱和h=小时min二分钟中间体中间体A:2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>中间体A是按照方案1中描述的方法制备的。2-(甲硫基〗嘧啶-5-羧酸乙酯将4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶羧酸乙酯(12.5g，53.88mmol)和Zn粉(14.1g，215.52mmol)混合并加入苯(60ml)和3MNH4C1(140rnl)。将此悬浮液剧烈搅拌并于80°C加热30小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc(200ml)洗涤。将滤液真空浓縮至约50ml，然后在H2O(400ml)和EtOAc(400ml)之间分配。水层再用EtOAc(250ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgS04)并真空浓縮成深色油状物。该油状物通过柱层析纯化，用纯的庚垸、之后是1:1:1庚烷/CH2CVEt20、最后用2:2:0.5庚烷/012(:12氾20洗脱。得到无色油状的标题化合物(13g，61%)。m/z199[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)S:1.30(3H，t)，2.60(3H，s)，4.35(2H，q)，9.0(2H，s)。2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯-中间体A(TC氮气下，用30分钟时间边搅拌边在2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(13g，47.59mmol)的无水THF(250ml)溶液中缓慢加入mCPBA(47.59g，275.76mmol)的THF(150ml)溶液。使反应混合物升至室温并搅拌2小时。然后将反应混合物真空浓縮成约100ml并将产物/苯甲酸混合物预吸附到硅胶上。通过层析纯化，一开始用纯己垸，然后用1:5:3012<:12/庚烷泡20，之后用1:1:1012(:12/庚烷/^20洗脱。获得白色固体状的标题化合物(10g，66%)。m/z231[M+H]+，^NMR(300MHz，c/6-DMSO)5:1.40(3H，t)，3.50(3H，s)，4.40(2H，q)，9.50(2H，s)。中间体B:6-氨基氮杂二环3.1.01己烷-3-羧酸叔丁酯在N-苄基马来酰亚胺(5.0g，26.7mmol)的MeCN(334ml)溶液中加入溴代硝基甲垸(1.87ml，26.7mmo1)。加入K2C03(3.69g，26.7mmol)并将反应混合物在室温下剧烈搅拌。4小时后再加入一份溴代硝基甲垸(0.2ml)。间隔4小时后再加入溴代硝基甲烷(0.2ml)(x4)。48小时后，TLC(50%DCM/庚垸)指示反应完成。将反应混合物蒸发至干。棕色残余物通过柱层析纯化(100yoDCM)，得到白色固体状的标题化合物(3.0g，42%)。^NMR(300MHz，CDC13)5:3.35(2H，s)，4.50(1H，s)，4.55(2H，s)，7.2-7.4中间体B是按照方案2所述的方法制备的。3-苄基-6-硝基-3-氮杂二环「3丄01己烷-2,4-二酮(5H，m)。3_节基-6-硝基-3-氮杂二环[3.1.01己烷在3-节基-6-硝基-3-氮杂二环[3丄0]己烷-2,4-二酮(3.0g，12.2mmol)的溶液无水THF(30ml)中加入NaBH4(1.15g，30.48mmo1)。反应物在氮气下室温搅拌15分钟。逐滴加入BF3THF复合物(3.15ml，13.4mmol)并将反应物在4(TC加热4小时。再加入NaBH4(0.15g)，随后加入BF3THF复合物(0.32ml)。在45。C连续加热30分钟。边搅拌边逐滴加入THF/H20混合物(1/1，60ml)。所得混合物在5(TC加热1小时，然后室温静置16小时。除去THF以主要留下水。用EtOAc萃取，干燥(MgS04)并蒸发至干以得到黄色油状的标题化合物(2.47g，93%)。m/z219[M+H]+，NMR(300MHz，CDC13)5:2.50(4H，s)，3.15(2H，d)，3.65(1H，s)，4.55(1H，s)，7.2-7.4(5H，m)。6-硝基-3-氮杂二环「3.1.01己烷盐酸盐(TC下在3-苄基-6-石肖基-3-氮杂二环[3丄0]己烷(2.47g，11.3mmol)的1,2-二氯乙烷(5ml)溶液中加入氯甲酸氯乙酯(1.83ml，16.9mmo1)。将反应混合物在55。C加热4小时。再加入氯甲酸氯乙酯(0.5ml)并继续加热2小时。将反应混合物蒸发至干。加入MeOH(15ml)并将反应混合物在65'C加热3小时。加入浓HC1(lml)并将反应物室温搅拌2小时。已经有灰色沉淀形成，该沉淀物通过过滤分离并用Et20洗涤。得到灰色粉末状的标题化合物(464mg，25%)。fHNMR(300MHz，^-DMSO)5:2.90(2H，s)，3.3-3.6(4H，m)，4.75(1H，s)，9.50(2H，brs)。6-硝基-3-氮杂二环「3丄01己烷-3-羧酸叔丁酯将6-硝基-3-氮杂二环[3丄0]己烷盐酸盐(464mg，2.82mmol)悬浮于无水DCM(10ml)并冷却至0°C。加入Boc20(677mg，3.10mmo1)，然后加入DMAP(1个晶体)和Et3N(0.43ml，3.10mmo1)。将反应混合物室温搅拌5小时。减压除去溶剂以得到白色固体。通过急骤层析纯化(25。/。EtOAc的庚烷溶液)得到白色固体状的标题化合物(592mg，92%)。'HNMR(300MHz，CDC13)S:1.45(9H，s)，2.65(2H，s)，3.50(2H，d)，3.75(2H，q)，4.10(m，t)。6-氨基氮杂二环「3.1.01己烷-3-羧酸叔丁酯-中间体B存EtOH(5ml)中存在10%Pd/C(20mg)时将6-硝基-3-氮杂二环[3丄0]己烷-3-羧酸叔丁酯(592mg，2.59mmol)在氢气(气球压力(balloonpressure))下还原18小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。用EtOH洗涤硅藻土并将滤液浓縮以得到淡黄色油状的标题化合物(487mg，95°/。)。&NMR(300MHz，^-DMSO)S:1.40(9H，s)，1.7-1.9(2H，m)，3.2-3.4(4H，m)。中间体C:3-氮杂二环〖3.1.01己-6-基甲基氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>将N-苄基马来酰亚胺(50g，267.1mmol)溶于Et20(600ml)，用重氮乙酸乙酯(31ml，293.8mmol)处理并在氮气下室温搅拌36小时。有白色沉淀形成，将其通过过滤分离，用冰冷的Et20洗涤并干燥以得到白色固体状的标题化合物(72g，89%)。m/z302[M+H]+，'H画R(300MHz，々DMSO)S:1.20(3H，t)，4.15(2H，q)，4.55(2H，s)，4.60(1H，d)，5.00(1H，d)，7.15-7.35(5H，m)，9.60(1H，s)。3-苄基-2,4-二氧代-3-氮杂二环「3丄01己烷-6-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>将5-苄基-4,6-二氧代-1，3a，4，5，6,6a-六氢吡咯并[3，4c]吡唑-3-羧酸乙酯(72g，239.2mmol)加热至16(TC直到其融化成黄色油状物。将此油状物再加热至20CTC并开始鼓泡。将此油状物在20(TC加热30分钟直到鼓泡消失。将此时琥珀色的油状物冷却至室温并与冰冷的Et20—起研磨。将所得沉淀过滤并用更多冰冷的Et20洗涤以得到固体乳膏状的标题化合物(37.2g，57y。)^HNMR(300MHz，^-DMSO)5:1.20(3H，中间体C是按照方案3描述的方法制备的。5-苄基-4，6-二氧代-l,3a,4,5,6,6a-六氢吡咯并「3,4cl吡唑-3-羧酸乙酯29t)，2.80(1H，t)，3.00(2H，d)，4.15(2H，q)，4.35(2H，s)，7.20-7.40(5H，m)。(3-苄基-3-氮杂二环[3丄01己-6-基)甲醇将3-苄基-2,4-二氧代-3-氮杂二环[3丄0]己烷-6-羧酸乙酯(37.2g，136.3mmol)溶于无水THF(400ml)。在0。C时将该溶液逐滴加入LiAlH4(20.7g，545.3mmol)的无水THF(200ml)悬浮液。将所得棕色悬浮液在氮气下于6(TC加热36小时。然后将混合物冷却至0"C并用饱和NH4C1小心淬灭。有灰色固体形成，加入更多THF并适度搅拌。在混合物中加入固体Na2S04并室温搅拌30分钟。混合物然后通过硅藻土过滤以得到淡黄色溶液。将此溶液真空浓縮以得到橙色油状的标题化合物(14.1g，51%)。m/z204[M+H]+，^顧R(300MHz，^-DMSO)S:2.25(2H,d)，2.85(2H，d)，3.20(2H，t)，3.55(2H，s)，4.35(1H，t)，7.20-7.40(5H，m)。3-,基-3-氮杂二环『3.1.01己烷-6-甲醛(carbaldehyde)氮气下在搅拌烧瓶中的DCM(100ml)中加入草酰氯(0.88ml，17.73mmol)并将溶液的内部温度冷却至-65。C。然后逐滴加入DMSO(1.26ml，17.73mmo1)，保持内部温度在所有时刻都为-65t:或更低。然后在反应混合物中缓慢加入(3-苄基-3-氮杂二环[3丄0]己-6-基)甲醇(2.00g，9.85mmol)的DCM(50ml)溶液，再次确保内部温度不超过-65°C。加入完成后在反应物中缓慢加入三乙胺(5.90ml，42.35mmo1)，再次确保内部温度不超过-65'C。加入完成后使反应物缓慢升至室温并在真空下除去溶剂。残余物通过柱层析纯化(25%EtOAc，在庚垸中)以得到淡黄色油状的标题化合物(1.49g，76%)。LCMS纯度90%，m/z202[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)5:2.11(2H，m)，2.44(1H，m)，2.50(2H，d，J=9.3Hz)，3.07(2H，d，J=9.3Hz)，3.64(2H，s)，7.21-7.35(5H，m)，9.31(1H，d，J^4.8Hz)。3-苄基-3-氮杂二环「3.1.01己烷-6-甲醛肟室温氮气下，边搅拌边在3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲醛(1.60g，7.96謹o1)的EtOH(100ml)溶液中加入盐酸羟胺(1.69g，22.84mmol)和乙酸钠(2.45g，29.85mmo1)。将反应物搅拌16小时。然后在真空下除去溶剂并将残余物在DCM(100ml)和K2C03水溶液(100ml)之间分配。分离有机层，水层用DCM(100ml)洗涤。将合并的有机层干燥(MgS04)并在真空下除去溶剂以得到黄色油状的标题化合物(1.57g，91%—肟同分异构体的1:1混合物)。LCMS纯度85%，m/z217[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)S:1.65(4H，m)，1.86(1H，m)，2.29(4H，d，J=9Hz)，2.50(1H,m)，2.91(4H，dd，J"=2.4，9Hz)，3.57(4H，s)，6.05(1H，d，J二9Hz)，6.96(1H，d，/=8.1Hz)，7.21-7.34(10H，m)，10.28(1H，s),10.59(1H，s)。〖3-苄基-3-氮杂二环「3.1.01己-6-基)甲胺氮气下，将3-苄基-3-氮杂二环[3丄0]己垸-6-甲醛肟(1.57g，7.27纖ol)的THF(75ml)溶液冷却至0。C并加入LiAffl4(965mg，25.44mmo1)。将反应物在6(TC加热16小时，然后冷却至0X:。用H20(3ml)和饱和酒石酸钾钠水溶液(lml)的混合物淬灭，并将所得悬浮液搅拌30分钟。加入MgS04并将混合物通过硅藻土过滤。然后将滤液真空浓縮以得到淡黄色油状的标题化合物(1.35g，93%)。LCMS纯度80%，m/z203[M+H]+，'H雇R(300MHz，CDC13)S:1.21(4H，m)，1.41(1H，m)，2.36(2H，d，J=8.7Hz)，2.52(2H，d，J=7.2Hz)，2.97(2H，d，J=8.7Hz)，3.54(2H，s)，7.20-7.36(5H)。(3-苄基-3-氮杂二环「3.1.01己-6-基)甲基氨基甲酸叔丁酯室温下将(3-苄基-3-氮杂二环[3丄0]己-6-基)甲胺(1.35g，6.68mmol)在二噁烷/H20(9:1，100ml)中搅拌。加入三乙胺(1.4ml，10.02mmo1)，然后加入Boc20(1.46g，6.7mmol)并将反应物搅拌30分钟。然后加入H2O(100ml)并用Et2O(2xl50ml)萃取该溶液。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂以得到黄色油状产物(2.01g，100%)。LCMS纯度95%，m/z303[M+H]+，NMR(300MHz，A-DMSO)S:1.27(2H，m)，1.43(IOH，s)，2.35(2H，dm，J=8.7Hz)，2.96(2H，d，J^8.7Hz)，3.59(2H，s)，4.66(1H，brs)，7.21-7.33(5H，m)。3-氮杂二环f3丄01己-6-基甲基氨基甲酸叔丁酯-中间体C室温下，边搅拌边在(3-苄基-3-氮杂二环[3丄0]己-6-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.35g，7.78讓ol)和EtOH(90ml)的溶液中加入10%Pd/C(2.35g)和甲酸铵(2.35g)，并将反应物搅拌2小时。然后将悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液真空浓縮。加入DCM(100ml)以得到胶状白色固体并过滤混合物。将滤液真空浓縮以得到黄色油状的标题化合物(1.2g，73%)。LCMS纯度95。/。，m/z213[M+H]+，'H應R(300MHz，CDC13)5:0.89(1H，m)，1.26(2H，m)，1.47(9H，s)，2.96(2H，d，J二11.4Hz)，3.07(4H，m)，4.62(2H，brs)。中间体D:O-(l-异丁氧基乙基)羟胺中间体D是按照WO01/60785描述的方法制备的(见方案4)。^NMR(300MHz，^-DMSO)S:0.85(6H，d)，1.15(3H，d)，1.75(1H，m)，3.18(1H，dd)，3.42(1H，dd)，4.53(1H，q)，5.82(2H，s)。实施例实施例1:N-羟基2-{6-(2-萘基磺酰基)氨基1-3-氮杂二环3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺(carboxamide)三氟乙酸酯(TC氮气下，将2-萘磺酰氯(20.07g，97.39mmol)—次性加入中间体B(17.53g，88.54mmol)和Et3N(24.7ml，177.07mmol)的无水DCM(270ml)溶液，得到淡棕色溶液，使该溶液升至室温过夜。反应混合物用DCM(200ml)和饱和NaHCO3(200ml)稀释。将实施例1是按照方案5描述的方法制备的。6-r(2-萘基磺酰基)氨基l-3-氮杂二环『3丄0记垸-3-羧酸叔丁酯室温氮气下，边搅拌边在6-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己烷三氟乙酸酯(27.50g，68.43謹ol)的MeCN(300ml)悬浮液中加入K2C03(28.33g，205.29譲o1)。用5分钟逐滴加入中间体A(15.74g，68.43mmol)的MeCN(50ml)溶液以形成沉淀，将该沉淀室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(250ml)稀释得到悬浮液，该悬浮液用水(2x250ml)洗涤。通过过滤分离有机相中的沉淀，用TME洗涤并空气干燥以得到白色固体状的标题化合物(25.40g，85%)。LCMS纯度96。/。，m/z439[M+H]+，'HNMR(400MHz，^-DMSO)5:1.26(3H，t)，1.82(2H,s)，1.90(1H，m)，3,50-3.53(2H，m)，3.67-3.70(2H，m)，4.23(2H，q)，7.67-7.71(2H，m)，7.84(1H，m)，8.04(1H，d)，8.15-8.22(3H，m)，8.50(1H，m)，8.70(2H，s)。246-「〖2-萘基磺酰基)氨基1-3-氮杂二环「3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酸33有机相分离，用H2O(2x200ml)洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空浓縮以得到淡黄色油状。与TME和庚烷一起研磨以得到固体，该固体通过过滤分离并用庚烷洗涤以得到白色固体状的标题化合物(27.99g，82%)。LCMS纯度100。/。，m/z389[M+H]+，HNMR(300MHz，CDC13)S:1.35(9H，s)，1.82(2H，m)，1.96(1H，m)，3.29-3.34(2H，m)，3.41-3.56(2H，m)，5.12(1H，brs)，7.62-7.68(2H，m)，7.85(1H，m)，7.93(1H，d)，7.99-8.02(2H，m)，8.47(1H，m)。6-「(2-萘基磺酰基)氨基1-3-氮杂二环「3.1.01己烷三氟乙酸酯将20%TFA的DCM溶液(300ml)中的6-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己烷-3-羧酸叔丁酯(27.50g，68.43mmol)溶液室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓縮，然后加入DCM(100ml)并在真空下除去三次以除去过量TFA而得到标题化合物，其为三氟乙酸酯的盐(粗产率=34.0g)。该产物无需进一步纯化便可用于下面的步骤。!HNMR(400MHz，d6-DMSO)5:1.86(2H，s)，2.20(1H，m)，3.22(4H，m)，7.70-7.75(2H，m)，7.83(1H，dd)，8.08(1H，d)'8.18-8.23(3H，m)，8.33(1H，brs)，8.48(1H，s)，9.20(1H，brs)。2-{6-「(2-萘基磺酰基〗氨基1-3-氮杂二环[3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酸乙酯室温下，将1MNaOH水溶液(500ml)加入THF(500ml)和MeOH(100ml)中的2-(6-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基〉嘧啶-5-羧酸乙酯(25.40g，58.00mmol)溶液。将反应混合物搅拌18小时。在真空下除去有机溶剂并用1Maq.HC1将所得水溶液酸化至pH约5。形成的大量白色沉淀通过过滤分离，用水洗涤并与甲苯共沸以干燥，得到白色固体状产物(22.19g，93%)。LCMS纯度100%，m/z411[M+H]+，'HNMR(400MHz，^-DMSO)S:1.97(2H，s)，2.05(1H，s)，3.64-3.67(2H，m)，3.82-3.89(2H，m)，7.84-7.88(2H，m)，8.01(1H，m)，8.21(1H，d)，8.31-8.36(3H，m)，8.66(1H，s)，8.83(2H，s)。N-(l-异丁氧基乙氧基)2-『6-(萘-2-磺酰基氨基)-3-氮杂二环「3丄01己-3-基1嘧啶-5-羧酰胺室温氮气下，将EDCI(7.27g，37.9mmol)加入无水DCM(100ml)和无水THF(500ml)中的2-{6-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酸(22.19§，54.12mmol)悬浮液。加入Et3N(22.6ml，162.14謹o1)，然后加入HOBt(8.78g，64.97mmol)和中间体D(8.9ml，64.89mmo1)。室温搅拌6天后LCMS显示78%转化成所需产物。将反应混合物与EDCI(10.25g，53.47mmo1)、HOBt(7.22g，53.43mmo1)和Et3N(19.4ml，139.00腿ol)反应。再室温搅拌3天后LCMS显示有96%转化。将反应混合物蒸发至干并悬浮于EtOAc(100ml)和水(l00ml)。通过过滤收集白色固体，用EtOAc(50ml)、水(50ml)和MeOH(50ml)洗涤，并真空干燥以得到白色固体状的粗制产物(30g，LCMS纯度92。/。)。将该产物在EtOH(1500ml)中于6(TC搅拌1小时，得到白色悬浮液，将其冷却至室温，过滤并空气干燥以得到白色固体状的标题化合物(24.0g，87%)。LCMS纯度97。/。，m/z511[M+H]+，！HNMR(400MHz，^-DMSO)5:1.60-1.75(6H，m)，1.80(2H，s)，1.90(1H，s)，4.50(3H，m)，4.65(2H，d)，4.00(1H，m)，4.95(1H，t)，7.60(2H，m)，7.80-8.30(4H，d)，8.50(1H，s)，8.65(2H，s)。N-羟基2-{6-「(2-萘基磺酰基)氨基1-3-氮杂二环「3.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺三氟乙酸酯-实施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>室温氮气下，边剧烈搅拌边用5分钟将4MHC1的二噁烷(350ml)溶液分批加入N-(l-异丁氧基乙氧基)2-[6-谱-2-磺酰基氨基)-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基]嘧啶-5-羧酰胺(10.0g，19.65mmo1)。2小时后加入DCM(20ml)，然后再加入另一份4MHC1的二噁垸(20ml)溶液并继续搅拌2.5小时。将反应混合物真空蒸发至约200ml体积，分批加入DCM(200ml)以使其沉淀。所得白色沉淀通过过滤分离并用DCM(5ml)洗涤，得到白色粉末状的标题化合物(6.25g，75%)。LCMS纯度98%，m/z426[M+H]+，NMR(400MHz，^-DMSQ)5:1.75(2H，s)，1.80(1H，s)，3.20(1H，s)，3.45(2H，d)，3.65(2H，d)，7.45(2H，m)，7.65(1H，d)，7.95-8.15(4H，m)，8.40(1H，s)，8.50(2H，s)，11.0(1H,brs)。C21H26C1N506S的计算值C，49.27;H，5.12;Cl，6.92;N，13.68。实测值C，49.70;H，5.09;Cl，7.10;N，13.55。实，"发席絲，"类續方兹綠实施例2:N-羟基2-{6-(噻吩-2-基磺酰基)氨基1-3-氮杂二环13丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>LCMS纯度100%，m/z=282[M+H]+，280[M-H]-,、HNMR(300MHz，^-DMSO)5:1.82(2H，s)，1.93(1H，m)，3.48-3.75(4H，溶剂峰之下)，7.22(1H，t)，7.65(1H，dd)'7.96(1H，dd)，8.23(1H，d)，8.65(2H，s)，10.55(1H，brs)。实施例3:N-羟基2-(6-{(3,5-双三氟甲基苯基)磺酰基1氨基}-3-氮杂二环3.1.01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉950/。，m/z512[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)S:1.84(2H，s)，2.07(1H，brs)，3.45-3.55(2H，m)，3.70(2H，d，^11.7Hz)，8.38(2H，s)，8.47-8.52(1H，m)，8.54-8.57(1H，m)，8.62(2H，s)，9.00(1H，brs)，11.05(1H，brs)。实施例4:N-羟基2-(6-{(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基慮基}-3-氮杂二环3丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉98。/。，m/z460[M+H]+，HNMR(300MHz，^j-DMSO)5:1.81(2H，m)，1.91(1H，s)，3.51(2H，d，《/=11.6Hz)，3.68(2H，d，《/=11.8Hz)，7.64(2H，d，J二8.2Hz)，7.97(2H，d，J-8.8Hz)，8.24(1H，brs)，8.62(2H，s)，9.01(1H，brs)，11.07(1H，brs)。实施例5:N-羟基2-{6-[(萘-2-羰基)氨基1-3-氮杂-二环[3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰膣在冷却的(冰浴)中间体B(170mg，0.86mmol)的吡啶(lml)溶液中加入2-萘酰氯(180mg，0.94mmo1)。将混合物搅拌1小时，然后加入水(8ml)。所得沉淀通过过滤收集，并真空干燥以得到标题化合物(314mg，100%)。'HNMR(300MHz，CDC13)S:1.47(9H，s)，1.85(2H，s)，2.71(1H，d)，3.40-3.50(2H，m)，3.82(2H，d)，6.37(1H，brs)，7.54-7.60(2H，m)，7.81(1H，dd)，7.88-7.95(3H，m)，8.26(1H，s)。N-羟基2-(6-「(萘-2-羰基〗氨基l-3-氮杂-二环「3丄01己-3-基V嘧啶-5-羧酰胺-实施例5标题化合物按照实施例1所描述的相同方法从6-(2-萘酰氨萄-3-氮杂二环[3丄0]己烷-3-羧酸叔丁酯制备。LCMS纯度〉98。/。，m/z390[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMS0)3:2.04(2H，brs)，2.64-2.70(1H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.95(2H，d，/二11.6Hz)，7.55-7.66(2H，m)，7.88-8.05(4H，m)，8.43(1H，brs)，8.69(2H，s)，实施例5是按照方案6描述的方法制备的。6-〖2-萘酰氨基V3-氮杂二环「3丄0记烷-3-羧酸叔丁酯8.74(1H，d，J二3.9Hz)，9.01(1H，brs)，11.05(1H，brs)。实蕭6-"微鍵丽5类鍵滩縱.'实施例6:N-羟基2-(6-{2-4-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基1乙酰基氨基W-氮杂二环『3丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉98。/。，m/z473[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)S:1.81(2H，brs)，2.32-2.42(3H，m)，3.33(2H，s)，3.48(2H，t，^7.9Hz)，3.57(2H，m)，3.73(2H，t，J=6.8Hz)，3.84(2H，m)，7.14(2H，d，h5.5Hz)，7.24(2H，d，J=5.5Hz),8.28(1H,d，J=2.5Hz)，8.64(2H，s)，11.05(1H，brs)。实施例7:N-羟基246-(5-苯基戊酰氨基)-3-氮杂二环[3.1.01己-3-基l嘧啶-5-羧酰膣LCMS纯度〉980/。，m/z396[M+H]+，^NMR(300MHz，^-DMSO)5:1.52，(4H，m)，1.76(2H，brs)，2.07(2H，m)，2.34(1H，m)，2.58(2H，m)，3.57(2H，m)，3.84(2H，m)，7.14-7.29(5H，m)，8.00(1H，d，J=2.5Hz)，8.67(2H，s)，11.05(1H，brs)。实施例8:N-羟基2-f6-(6-苯基己酰)氨基-3-氮杂二环3.1.01己-3-基卜嘧啶-5-羧酰膣LCMS纯度〉90。/。，m/z140[M+H]+，HNMR(300MHz，c/6-DMSO)S:1.24(2H，m)，1.52(4H，m)，1.75(2H，brs)，2.02(2H，t，J-8.6Hz)，2.33(1H，m)，2.55(2H，t，J=9.1Hz)，3.56(2H，m)，3.83(2H，m)，7.13-7.29(5H，m)，7.97(1H，d)，8.65(2H，s)，11.03(1H，brs)。实施例9:N-羟基2-(6-{(1-苯基环丙基)羰基1氨基}-3-氮杂二环3丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺HO—NHLCMS纯度〉99。/。，m/z380[M+H]十，'HNMR(300MHz,A-DMSO)5:0.96(2H，dd，h5.8，7.2Hz)，1.32(2H，dd，J=5.8，7.2Hz)，1.79(2H，brs)，2.31(1H，m)，3.52(2H，dm)，3.79(2H，d)，7.06(1H，d，《/=11.0Hz)，7.23-7.40(5H，m)，8.64(2H，s)，8.99(1H，brs)，11.04(1H，s)。实施例10:N-羟基2-{6-〖(2-苯基丙酰)氨基1-3-氮杂二环3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉990/。，m/z368[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)S:1.31(3H，d，/二9.2Hz)，1.76(2H，m)，2.35(1H，m)，3.54(3H，m)，3.82(2H，dd，■/=1.9，9.5Hz)，7.18-7.35(5H，m)，8.18(1H，d)，8.64(2H，s)，8.99(1H，brs)，11.05(1H，s)。实施例11:N-羟基2-{64(噻吩-3-基乙酰基)氨基1-3-氮杂二环[3.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉980/。，m/z360[M+H]+，'H画R(300MHz，^-DMSO)5:1.80(2H，brs)，2.28(1H，m),3.33(2H，s)，3.56(2H，dm，J:11.7Hz)，3.83(2H，d)，7.01(1H，dd,/=3.9，1.2Hz)，7.22(1H，d，A2.1Hz)，7.45(1H，dd，J=2.1，1,2Hz)，8.23(1H，d，J二3.9Hz)，8.65(2H，s)，8.99(1H，brs)，11.05(1H，brs)。实施例12:N-羟基2-{6^环己基羰基)氨基1-3-氮杂二环13丄0记-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度>98%，m/z346.2[M+H]+，NMR(300MHz,^-DMSO)5:1,05-1.40(4H，m)，1.55-1.80(8H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.30-2.38(1H，m)，3.50-3.60(2H，m)，3.82(2H，d，J^11.7Hz)，7.88(1H，d，《/=4Hz)，8.65(2H，s)，8.99(1H，brs)，11.07(1H，brs)。实施例13:N-羟基2-〖6-(苯甲酰氨基)-3-氮杂二环3丄01己-3-基l嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度>98%,m/z339.4[M+H]+，NMR(300MHz，d6-DMSO)S:1.98(2H，brs)，2.55-2.63(1H，m)，3.62(2H，(!，/=11.7Hz)，3.92(2H，d，/=11.7Hz)，7.41-7.58(3H，m)，7.83(2H，m)，8.60(1H，d，《/=3.9Hz)，8.67(2H，s)，8.95-9.05(1H，brs)，11.08(1H，s)。实施例14:N-羟基2-f6-f2-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)乙酰基氨基，-3-氮杂-二环3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉98。/。，m/z407[M+H]+，'HNMR(300MHz，c/6-DMSO)S:1.80(2H，brs)，2.35-2.40(1H，m)，2.45(2H，s)，3.52-3.60(2H，m)，3.74(3H，s)，3.83(2H，d，J-11.7Hz)，7.02(1H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.37(1H，d，J^8.2Hz)，7.53(m，d，J=7.9Hz)，8.19(1H，d，/=3.7Hz)，8.64(2H，s)，8.98(1H，brs)，11.01(1H，brs)。实施例15:N-羟基2-[6-(4-苯氧基丁酰氨基)-3-氮杂二环3丄01己-3-基l嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉980/0，m7z398[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)5:1.76-1.81(2H，m)，1.86-1.98(2H，m)，2.22(2H，t，h7.5Hz)，2.34-2.38(1H，m)，3,52-3.61(2H，m)，3.83(1H，d，J=11.7Hz)，3.94(2H，t，J^6.3Hz)，6.88-6.95(3H，m)，7.28(2H，dd，/=8.3，8.3Hz)，8.07(1H，d，J^3.8Hz)，8.65(2H，s)，8.99(1H，HO—NHbrs)，11.06(1H，brs)。实施例16:N-羟基2-{6-[(1-苯并呋喃-5-基羰基)氨基1-3-氮杂二环3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉99。/0，m/z380[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)5:1.99(2H，brs)，2.62(1H，m)，3.62(2H，dm，/=11.7Hz)，3.92(2H，d，11.7Hz)，7.06(1H，m)，7.66(1H，d，J二8.5Hz)，7.81(1H，dd，7"=8.5，1.8Hz)，8.08(1H，d，/=1.8Hz)，8.17(1H，d，《/=1.8Hz)，8.61(1H，d，h3.9Hz)，8.68(2H，s)，9.00(1H，brs)，11.07(1H，brs)。实施例17:N-羟基2-{6-[(1-苯并噻吩-5-基羰基)氨基1-3-氮杂二环『3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度97%，m/z395[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)5:2.01(2H，brs)，2.64(1H，m)，3.63(2H，dm，J=11.7Hz)，3.93(2H，d，J=11.7Hz)，7.55(1H，d，J=5.4Hz)，7.81(1H，dd，J=8.6，1.5Hz)，7.86(1H，d，/二5.4Hz)，8.08(1H，d，J-8.6Hz)，8.37(1H，d，J"=1.2Hz)，8.68(3H，m)，8.99(1H，brs)，11.05(1H，brs)。实施例18:N-羟基2-{6-[(噻吩-2-基羰基)氨基1-3-氮杂二环3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉98。/。，m/z346[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)S:1.97(2H，m)，2.64(1H，m)，3.57-3.66(2H，m)，3.90(2H，d，J"=11.6Hz)，7.12-7.18(1H，m)，7.72-7.78(2H，m)，8.63-8.65(1H，m)，8.67(2H，m)，11.07(1H，brs)。实施例19:N-羟基2-6-(2-联苯基-4-基-乙酰基氨基)-3-氮杂二环3丄01己-3-基l嘧啶-5-羧酰胺HO—NHLCMS纯度97%,m/z430[M+H]+，428[M-H]管，'HNMR(300MHz，A-DMSO)S:1.82(2H，brs)，2.39(1H，brs)，3.42(2H，s)，3.57(2H，d，J^9.6Hz)，3.84(2H，d，J二11.6Hz)，7.34(3H，m)，7.46(2H，m)，7.62(4H，m)，8.34(1H，d，/=4.1Hz)，8.65(2H，s)，9.00(1H，brs)，11.07(1H，brs)。实施例20:N-羟基2-{6-1(2-萘基甲基)氨基1-3-氮杂二环13.1.0记-3-基}嘧啶-5-羧酰胺室温氮气下，将中间体B(200mg，1.01mml)在MeOH(10ml)中搅拌并加入2-萘甲醛(148mg，0.96mmo1)。将所得溶液搅拌3小时。之后加入NaBH4(61mg，1.62mmo1)，有气泡产生，并将溶液搅拌10分钟。然后加入lMNaOH(20ml)，形成不透明的白色溶液，将该溶液搅拌20分钟。然后加入H2O(50ml)并用Et20(2xl00ml)萃取该溶液。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)并在真空下除去溶剂以得到无色油状标题化合物(320mg，100%)。LCMS纯度98。/。，m/z339[M+H]+。N-羟基2-{6-「(2-萘基甲基)氨基1-3-氮杂二环「3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺-实施例20标题化合物按照实施例1所描述的相同方法从6-(萘-2-甲基氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯制备。LCMS纯度〉99。/。，m/z375[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)S:2.22(2H，brs)，2.57(1H，m)，3.56(2H，dm，/=11.7Hz)，3.80(2H，d，J^11.7Hz)，4.41(2H，s)，7.57(2H，m)，7.67(1H，dd，J二8.4，1.8实施例20是按照方案7描述的方法制备的。6-(萘-2-甲基氨基V3-氮杂二环f3丄0记烷-3-羧酸叔丁酯Hz)，7.97(3H，m)，8.07(1H，s)，8.66(2H，s)，9.01(1H，brs)，9.61(1H，brs)，11.10(1H，brs)。舰絲層2。类續滩縱，实施例21:N-羟基2-{6-[(4-甲氧基苄基)氨基1-3-氮杂二环『3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度100%，m/z382[M+H]+，NMR(300MHz，CD3OD)&1.45(2H，m)，1.73(4H，m)，2.25(2H，brs)，2.59(1H，m)，2.66(2H，t，/=8.9Hz)，3.14(2H，t，J二10.1Hz)，3.68(2H，dm，J=10.8Hz)，4.06(2H，d，J=10,8Hz)，7.10-7.30(5H，m)，8.69(2H，s)。实施例22:N-羟基2-6-(4-苯氧基苄基氨基)-3-氮杂二环3.1,01己-3-基l嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉97。/。，m/z418[M+H]+，'HNMR(300MHz，fif6-DMSO)5:2.15(2H，brs)，2.58(1H，m)，3.58(2H，m),3.83(2H，d，《/=11.7Hz)，4.26(2H，brs),7.02(2H，d，J=7.8Hz)，7.05(2H，d，/二7.2Hz)，7.18(1H，t，J二5.4Hz)，7.42(2H，td，>/=7.5，2.1Hz)，7.51(2H，d，J二8.4Hz)，8.48(2H，s)，9.23(1H，brs)，11.05(1H，brs)。实施例23:N-羟基2-[6-(4-丁基苄基氨基)-3-氮杂二环[3.1.01己-3-基l嘧啶-5-羧酰膣LCMS纯度970/。，m/z382[M+H]+，&NMR(300MHz，CD3OD)S:0.95(3H，t，J=7.2Hz)，1.37(2H，m)，1.61(2H，m)，2.19(2H，brs)，2,58(1H，m)，2.70(2H，t，/=7.5Hz)，3.65(2H，dm，/=12Hz)，4.01(2H，d，J=12Hz)，4.33(2H，s)，7.31(2H，d，《/=8.1Hz)，7.42(2H，d，/=8.1Hz)，8.69(2H，s)。实施例24:N-羟基2-{6-(2-苯基丙基)氨基1-3-氮杂二环[3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>LCMS纯度970/。，m/z354[M+H〗+，！HNMR(300MHz，0)3(10)5:1.36(3H，d，7=6.9Hz)，2.23(2H，m)，2.50(1H，brs)，3.14(1H，m)，3.41(2H，m)，3.63(2H，m)，3.98(2H，dd，/=11.7，6.6Hz)，7.26-7.41(5H，m)，8.67(2H，s)。实施例25:N-羟基2-{6-[(环己基甲基)氨基1-3-氮杂二环[3丄0记-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度98%，m/z382[M+H]+，'HNMR(300MHz,CD3CXD)S:0.97-1.25(4H，m)，1.60-1.85(7H，m)，2.19(2H，brs)，2.49(1H，brs)，2.98(2H，d，J=6.9Hz)，3.69(2H，dm，J二12Hz)，4.08(2H，d，/=12Hz)，8.69(2H，s)。实施例26:N-羟基2-{6-[(4-甲氧基苄基)氨基1-3-氮杂二环3.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度98。/。，m/z356[M+H]+，HNMR(300MHz，^-DMSO)5:2.13(2H，brs)，2.57(1H，brs)，3.56(2H，dm，J=11.7Hz)，3.82(2H，d，hll.7Hz)，4.20(2H，brs)，7.00(2H，d，J^8.7Hz)，7.42(2H，d，h8.7Hz)，8.67(2H，s)，9.04(1H，s),9.14(1H，brs)，11.10(1H，brs)。实施例27:N-羟基2-{6-娥苯基-4-基甲基)-氨基1-3-氮杂-二环3.1.0记-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度98。/。，m/z402[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)5:2.19(2H，brs)，2.63(1H，brs)，3.59(2H，dm，J^11.7Hz)，3.84(2H，d，J-11.7Hz)，4.33(2H，brs)，7.10-7.30(2H，m)，7.35-7.75(8H，m)，8.67(2H，s)，9.34(1H，brs)，11.05(1H，brs)。HO—N实施例28:N-羟基2-{6-(3.5-二氟苄基)氨基1-3-氮杂二环〖3.1.01己-3-基}嘧啶-5-LCMS纯度980/。，m/z362[M+H]+，!HNMR(300MHz，^-DMSO)S:2.15(2H，brs)，2.61(1H，m)，3.58(2H，dm，/=11.7Hz)，3.82(2H，d，/=11.7Hz)，4.30(2H，brs)，7.28(2H，m)，7.37(1H，m)，8.67(2H，m)，9.37(1H，brs)，10.19(1H，brs)，11.10(1H，brs)。实施例29:N-羟基2-6-(3-苯基丁基氨基)-3-氮杂-二环3.1.01己-3-基l嘧啶-5-羧酰膣0./=NHO—NHLCMS纯度99%，m/z368[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)5:1.22(3H，d，J=6.9Hz)，1.87(2H，q，J=7.8Hz)，2.17(2H，brs)，2.64(1H，brs)，2.78(2H，m)，2.98(1H，m)，3.57(2H，dm，J二11.7Hz)，3.86(2H，d，J二11.7Hz)，7.19-7.35(5H，m)，8.66(2H，s)，8.82(1H，brs)，9.01(1H,m)，11.08(1H，s)。实施例30:N-羟基2-{6-〖(4-氯苄基)氨基1-3-氮杂二环3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰LCMS纯度〉98。/。，m/z362[M+H]+，&NMR(300MHz，A-DMSO)S:2.13(2H，brs)，2.57(1H，brs)，3.57(2H，dm，《/=11.7Hz)，3.71(2H，d，/=11.7Hz)，4.27(2H，s)，7.54(4H，m)，8.67(2H，s)，9.04(1H，brs)，9.26(1H，brs)，11.07(1H，brs)。实施例31:N-羟基2-{64(4-氰基苄基慮基1-3-氮杂二环[3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度>980/。，m/z351[M+H]+，&NMR(300MHz，CD3C1D)5:2.26(2H，brs)，2.65(1H，brs)，3.67(2H，dm，hll.7Hz)，4.03(2H，d,J-11.7Hz)，4.47(2H，brs)，7.71(2H，d，J-7.8Hz)，7.87(2H，d，J=7.8Hz)，8.67(2H，s)。实施例32:N-羟基2-{6-[(1-苯并噻吩-3-基甲基)氨基1-3-氮杂二环[3丄0记-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉980/。，m/z382[M+H]+，、H雇R(300MHz，^-DMSO)S:2.15(2H，brs)，2.64(1H，brs)，3.54(2H，dm，J二11.7Hz)，3.81(2H，d，/=11.7Hz)，4.57(2H，s)，7.45(2H，m)，7.97(1H，s)，8.07(2H，dd，/=7.8，0.9Hz)，8.67(2H，s)，9.04(1H，brs)，9.32(1H，brs)，11.10(1H，brs)。实施例33:N-羟基2-[6-(节基氨基)-3-氮杂二环3丄01己-3-基赠啶-5-羧酰胺LCMS纯度>98%，m/z326[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)5:2.13(2H，brs)，2.57(1H，brs)，3.56(2H，dm，hll.7Hz)，3.82(2H，d，J=11.7Hz)，4.26(2H，s)，7.42-7.51(5H,m)，8.67(2H，s)，9.02(1H，brs)，9.20(1H，brs)，11.09(1H，brs)。实施例34:N-羟基2-{6-[(4-三氟甲氧基苄基)氨基1-3-氮杂二环[3.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉980/。，m/z410[M+H]+，'HNMR(300MHz，c^-DMSO)3:2.15(2H，brs)，2.60(1H，brs)，3.57(2H，dm，J^11.7Hz)，3.83(2H，d，J=11.7Hz)，4.31(2H，s)，7.25(2H，d，h8.7Hz)，7.64(2H，d，J^8.7Hz)，8.67(2H，s)，9.02(1H，brs)，9.28(1H，brs)，11.07(1H，brs)。实施例35:N-羟基2-{64(3,5-双三氟甲基苄基)氨基1-3-氮杂二环(3.1.0记-3-基}嘧啶-5-羧酰胺HO—NHHO_NHLCMS纯度〉97。/。，m/z462[M+H]+，NMR(300MHz，0030")5:2.27(2H，brs)，2.67(1H，brs)，3.68(2H，dm，hl2Hz)，4.06(2H，d，J=12Hz)，4.56(2H,s)，8.13(1H，m),8.20(2H，m)，8.69(2H，s)。实施例36:N-羟基2-{6-(4-溴代苄基)氨基1-3-氮杂二环13.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉99。/o'm/z406[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)S:2.18(2H，brs)，3.56(2H，dm，hll.7Hz)，3.81(2H，dm，hll.7Hz)，4.23(2H，s)，7.49(2H，d，J=8.4Hz)，7.67(2H，d，J=8.4Hz)，8.67(2H，s)，9.01(1H，brs)，9.49(m，brs)，11.10(1H，brs)。实施例37:N-羟基2-{6-[傲苯基-3-基甲基)-氨基1-3-氮杂-二环13丄0记-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度98。/。，m/z402[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)S:2.26(2H，brs)，2.57(1H，brs)，3.57(2H，d，/=11.7Hz)，3.83(2H，d，J=11.7Hz)，4.32(2H，brs)，7.40(1H，m)，7.47-7.54(4H，m)，7.73(2H，m)，7.93(1H，s)，8.67(2H，s)，9.75(2H，brs)，11.10(1H，brs)。实施例38:N-羟基2-{6-〖(2-苯基乙基)氨基1-3-氮杂二环3.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度990/0，m/z340[M+H]+，NMR(300MHz,CD30")5:2.05(2H，brs)，2.61(1H，brs)，3.03(2H，m)，3.37(2H，m)，3.67(2H，dm，/=11.7Hz)，HO—NH4.03(2H，d，J=11.7Hz)，7.27-7.38(5H，m)，8.68(2H,s)。实施例39:N-羟基2-6-(3,3-二苯基丙基氨基V3-氮杂二环3.1.01己-3-基1嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉98。/。，m/z430[M+H]+，'HNMR(300顧z，C即Z))S:2.11(2H，brs)，2.42(3H，m)，2.99(2H，m)，3.64(2H，dm，J=11.7Hz)，3.97(2H，d，/=11.7Hz)，4.06(1H，t，《/=8.1Hz)，7.20(2H，m)，7.31(8H，m)，8.67(2H，s)。实施例40:N-羟基2-{6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基卜3-氮杂二环〖3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>LCMS纯度〉98。/。，m/z394[M+H]+，NMR(300MHz，0030")3:1.72(3H，m)，3.48(2H，m)，3.61(2H，m)，4.23(1H，m)，7.23-7.37(5H，m)，8.50(2H，s)。实施例41:N-羟基2-{6-(4-氟苄基慮基1-3-氮杂二环3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰LCMS纯度〉98。/。，m/z344[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)5:2.27(2H，m)，2.57(1H，m)，3.58(2H，dm，hll.7Hz)，3.84(2H，d，J=11.7Hz)，4.30(2H，m)，7.35(2H，m)，7.68(2H，m)，8.73(2H，s)，9.83(2H，m)，11.20(1H，m)。实施例42:N-羟基2-(6-{4-(三氟甲基)苄基1氨基}-3-氮杂二环3.1.01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>LCMS纯度〉98。/。，m/z394[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)5:2.27(2H，m)，2.55(1H，m)，3.57(2H，dm，J-11.7Hz)，3.80(2H，d，J=11.7Hz)，4.59(2H，m)，7.56(2H，d，J^8.1Hz)，7.68(2H，d，J二8.1Hz)，8.68(2H，s)，10.01(2H，m)，11.10(1H，m)。实施例43:N-羟基2-{6-1(喹啉-2-基甲基)氨基1-3-氮杂二环[3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉98。/。，m/z377[M+H]+，NMR(300MHz，CD30")S:2.28(2H，brs)，2.67(1H，brs)，3.59(2H，dm，/=11.7Hz)，3.98(2H,d，/=11.7Hz)，4.64(2H，s)，7.43(1H，d，J=8.4Hz)，7.54(1H，t，J^7.2Hz)，7,70(1H，t，J^7.2Hz)，7.87(1H，d，/=8.4Hz)，8.01(1H，d，/二8.4Hz)，8.30(1H，d，/=8.4Hz)，8.57(2H，s)。实施例44:N-羟基2-(6-n(6-氟喹啉-2-基)甲基l氨基卜3-氮杂二环[3丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉98%，m/z395[M+H]+，！HNMR(300MHz，c^-DMSO)5:2.30(2H，s)，2.75(1H，s)，3.60(2H,dm，J^11.7Hz)，3.88(2H，d，J二11.7Hz)，4.69(2H，brs)，7.66(1H，d，J二8.4Hz)，7.75(1H，td，J=8.7，3.0Hz)，7.88(1H，dd，■/=93，2.7Hz)，8.48(1H，d，J^8.4Hz)，8.67(2H，s)，9.01(1H，brs)，9,61(1H，brs)，11.09(1H，brs)。欽备7V-W樣游f-cfl/7^^薪嚴N-封端的磺胺按照方案8描述的方法制备。实施例45:N-羟基2-{6-[甲基(萘-2-磺酰基)-氨基1-3-氮杂-二环13丄0记-3-基}嘧啶-5-羧酰胺实施例45按照方案8的方法A制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)246-「(萘-2-磺酰基)氨基卜3-氮杂二环「3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺用庚垸洗涤NaH(147mg，3.75mmol)并将其悬浮于THF(10ml)。然后加入N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)2-[6-偉-2-磺酰基氨蜀-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基]嘧啶-5-羧酰胺(1.113g，2.2mmo1)，之后加入硫酸二甲酯(0.22rnl，2.3mmo1)。将混合物搅拌48小时，然后倒入DCM(150ml)。加入2.4M氯化铵(50ml)。水层再用DCM(150ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgS04)并真空浓縮以得到橙色油状物。该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤。N-羟基2-(6-「甲基(萘-2-磺酰基V氨基l-3-氮杂-二环「3丄01己-3-基l嘧啶-5-羧酰胺-实施例45在N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)2-{6-[甲基(萘-2-磺酰基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺中加入TFA/DCM/MeOH(5ml，1:1:1混合物)。将溶液室温搅拌2小时。然后将混合物减压浓縮，并通过反向HPLC纯化以得到标题化合物(34mg，两个步骤的产率为3%)。LCMS纯度>98%，m/z440[M+H]+，！HNMR(300MHz，^-DMSO)S:1.55(1H，m)，2.25(2H，m)，2.77(3H，s)，3.58(2H，m)'3.78(2H，d，《/=11.8Hz)，7.66-7.84(2H，m)，7.82(1H，dd，1.8，8.6Hz)，8.06(1H，m)，8.18(1H，d，J^8.7Hz)，8.22-8.28(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，8.61(2H，s)，9.01(m，brs)，11.05(m，brs)。实施例46:N-羟基2-{6-1慮-2-磺酰基)-(2-吡咯垸-1-基-乙基)氨基l-3-氮杂二环49标题化合物按照实施例1的描述制备。N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基〗2-{6-「甲基(萘-2-磺酰基)氨基1-3-氮杂二环「3丄01己-3-实施例46按照方案8的方法B制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)2-(6-「(萘-2-磺酰基W2-吡咯烷-l-基乙基)氨基l-3-氮用庚烷(10ml)洗涤NaH(0.223g，5.5mmo1)，然后悬浮于DMF(5ml)。加入N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)2-{6-[(萘-2-磺酰基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>(0.991g，1.95mmol)并将混合物搅拌5分钟。在NaH(0.172g，4.3讓ol)的DMF溶液中加入l-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(0.724g，4.2mmol)。将反应物温和搅拌2分钟，然后加入到N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)2-{6-[(萘-2-磺酰基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0〗己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺溶液中。将混合物室温搅拌5天，然后倒入DCM(150ml)并用2.4M氯化铵溶液(50ml)淬灭。分离有机层，水相再用DCM(150ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥，真空浓縮以得到标题化合物(0.234§，19%)。该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤。N-羟基2-{6-[(萘-2-磺酰基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)氨基1-3-氮杂二环「3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺-实施例46在N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)2-{6-[(萘-2-磺酰基)-(2-吡咯垸-1-基乙基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基〉嘧啶-5-羧酰胺(0.234g，0.38mmol)中加入TFA:DCM:MeOH13.1.0记-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>杂二环「3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺(6ml，1:1:1混合物)。将混合物室温搅拌3小时然后真空浓縮。产物通过反向HPLC纯化以得到标题化合物(60mg，30%)。LCMS纯度〉98%，m/z523.25[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)S:1.55-1.68(4H，m)，1.78(1H，m)，2.25-2.34(2H，m)，2.35-2.45(4H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.25-3.42(5H，m)，3.54-3.63(2H，m)，3.73-3.85(2H，m)，7.65-7.77(2H，m)，7.86(1H，d，J:8.5Hz)，8.06(1H，d，</=7.3Hz)，8.17(1H，d，J^7.3Hz)，8.24(1H，d，J=7.3Hz)，8.55(1H，s)，8.61(2H，s)，9.00(1H，brs)，11,05(1H，brs)。实施例47:N-羟基2-{6-。-(2-甲基咪唑并l-l-基)乙基l(萘-2-磺酰基)氨基l-3-氮杂二环B.l.Ol己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺实施例47按照方案8的方法C制备,标题化合物按照实施例1的描述制备。2-{6-「「2-(2-甲基咪唑并1-1-基)乙基1(萘-2-磺酰基)氨基1-3-氮杂-二环「3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酸乙酯在2-[6-(萘-2-磺酰基氨基)-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基]-嘧啶-5-羧酸乙酯(0.182g，0.47mmol)的DCM(10ml)溶液中加入三苯膦(0.26g，lmmol)和l-(2-羟乙基)-2-甲基咪唑(0.084mg，0.75mmo1)。然后加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.167ml，0.85mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物直接加到硅胶柱上并纯化，用2y。MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(0.242g，90%)。!H顧R(300MHz，CZX:i3)S:1.36(3H，t)，1.60-1.80(3H，m)，2.57(3H，s)，3.43(2H，t)，3.48-3.62(2H，m)，3.70(2H，d)，4.35(2H，t)，4.33(2H，q)，6.90(1H，d)，6.98(1H，d)，7.60-7.80(2H，m)7.82(lH，dd)，7.95(1H，棒8.02(2H，d)，8.43(1H，s)，8.72(2H，s)。N-羟基2-{6-「「2-(2-甲基咪唑并1-1-基)乙基1(萘-2-磺酰基)氨基1-3-氮杂二环「3丄01<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>实施例48按照方案8的方法D制备。2-(6-K萘-2-磺酰基)-f2-(2-氧代吡咯垸-l-基)乙基愾基M-氮杂-二环「3丄01己-3-基)52己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺-实施例47HO—NH在密封试管内的2-{6-[[2-(2-甲基咪唑并l-l-基)乙基](萘-2-磺酰基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基〉嘧啶-5-羧酸乙酯(0.211g，0.38mmol)的EtOH(6ml)溶液中加入盐酸羟胺(0.460g,6.6mmol)和乙醇钠(0.358g，5.3mmo1)。混合物在5(TC加热18小时，然后加入水(20ml)，产物用DCM(3xl00ml)和EtOAc(2xl00ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)并浓縮，产物通过重结晶(MeOH)纯化以得到白色固体状的标题化合物(40mg，20%)。LCMS纯度>98%，m/z534[M+H]+，&NMR(300MHz，c^-DMSO)5:1,71(1H，m)，1.82(2H，m)，2.34(3H，s)，3.43-3.55(4H，m)，3.71(2H，d，/=11.9Hz)，4.14(2H，t，J=6.5Hz)，6.76(1H，d，J=1.2Hz)，7.08(1H，d，J=1.2Hz)，7.66-7.76(2H，m)，7.88(1H，dd，J=1.8，10.5Hz)，8.06(1H，dd，7.1Hz)，8.18(1H，d，■/=8.7Hz)，8.25(1H，dd，J=2.0，8.9Hz)，8.57-8.62(3H，m)，8.98(1H，brs)，11.02(m，brs)。实施例48:N-羟基2-(6-{(萘-2-磺酰基)-〖2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基1氨基}-3-氮杂-二环13丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺嘧啶-5-羟酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>标题化合物按照方法C的描述制备。在2-(6-{虔-2-磺酰基)-[2-(2-氧代吡咯垸-1-基)乙基]氨基}-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(0.749g，1.4mmol)的EtOH(8ml)溶液中加入乙醇钠(1.08g，15.8mmol)和盐酸羟胺(1.30g，18.7mmo1)。将混合物在4(TC搅拌18小时，然后加入水(20ml)。产物用DCM(2xl00ml)萃取，将合并的有机萃取物干燥(MgS04)并真空浓縮。实际证明未形成预期的异羟肟酸酯(hydroxamate)产物。相反，反应形成了酸。通过反向HPLC纯化得到标题化合物(232mg，32%)。该物质无需进一步表征便可直接用于下面的步骤。N-(l-异丁氧基乙氧基)2-(6-W萘-2-磺酰基V「2-(2-氧代吡咯垸-l-基)乙基1-氨基}-3-氮杂二环[3丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在2-(6-{(萘-2-磺酰基)-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基)嘧啶-5-羧酸(0.170g，0.3匪ol)的DMF(2.5ml)溶液中加入HOBt(83mg，0.54腿o1)和EDCI(133mg，0.7讓o1)。然后加入中间体D(0.4ml，3腿ol)和DIPEA(0.4ml，2.5mmol)并将混合物搅拌过夜。然后蒸发DMF并将粗制混合物直接加到硅胶柱上。产物用2%MeOH/DCM到4%MeOH/DCM洗脱以得到乳白色固体状的标题化合物(83mg，43%)。该物质无需进一步表征便可直接用于下面的步骤。N-羟基2-(6-K萘-2-磺酰基V「2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙基l氨基"3-氮杂-二环「3丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺-实施例48在N-(l-异丁氧基乙氧基)2-(6-{(萘-2-磺酰基)-[2-(2-氧代吡咯垸-1-基)乙基]氨基}-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺中加入TFA:DCM:MeOH(3.5ml，1:2:2混合物)。将溶液搅拌过夜，然后真空浓縮。产物通过反向HPLC纯化以得到白色固体状的标题化合物(18mg，11%)。LCMS纯度〉98。/。，m/z537[M+H]+，'HNMR(300MHz，A-DMSO)1.83-1.95(3H，m)，2.17(2H，t，J=8.2Hz)，2.22-2.26(2H，m)，3.36-3.45(6H，m)，3.52-3.59(2H，m)，3.79(2H，t，J=11.8Hz)，7.66-7.76(2H，m)，7.83(1H，dd,1.8，8.7Hz)，8.04-8.09(1H，m)，8.18(1H，d，8.8Hz)，8.22-8.27(1H，m)，8.53-8.56(1H，m)，8.63(2H，s)，8.99(1H，brs)，11,03(1H，brs)。,雄很55微J:遂膽綠-实施例49(方法B):N-羟基2-{6-(2-羟乙基)(萘-2-磺酰基)氨基1-3-氮杂二环[3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉98。/。，m/z470[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)S:1.75(1H，m)，2.30(2H，m)，3.32(2H，m)，3.50-3.65(4H，m)，3.78(2H，d，JL9Hz)，7.64-7.77(2H，m)，7.85(1H，dd，/=1.8,8.6Hz)，8.05(1H，dd，^2.1，9.2Hz)，8.16(1H，d，/UHz)，8.28(1H，dd，《/=1.9，7.1Hz)，8.53(1H，m)，8.61(2H，s)，9.00(1H，brs)，11.02(1H，brs)。实施例50(方法B):N-羟基2-{6-(3-二甲基氨基丙基)(萘-2-磺酰基)氨基1-3-氮杂而环[3.1。0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>LCMS纯度〉98。/。，m/z511[M+H]+，!HNMR(300MHz，^-DMSO)5:1.55-1.68(2H，m)，1.76-1.80(1H，m)，2.05(6H，s)，2.16(2H，t，J-6.9Hz)，2.22-2.29(2H，m)，3.22-3.33(2H，m)，3.55-3.64(2H，m)，3.79(2H，d，/=11.8Hz)，7.64-7.75(2H，m)，7.83(1H，dd，J=1.8，8.7Hz)，8.03-8.08(1H，m)，8.16(1H，d，J^8.7Hz)，8.22-8.25(1H，m)，8.52-8.54(1H，m)，8.62(2H，s)，9.00(1H，brs)，11.02(1H，brs)。实施例51(方法B):N-羟基2-{6-[(2-吗啉-4-基-乙基)(萘-2-磺酰基)氨基1-3-氮杂二环3.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>LCMS纯度〉980/。，m/z539[M+H]+，^丽R(300MHz，^-DMSO)S:1.80-1.83(1H，m)，2.26-2.39(6H，m)，2.42-2.50(2H，m)，3.33-3.42(2H，m)，3.45-3.60(6H，m)，3.78(2H，d，J^11.7Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.87(1H，dd，/=1.8，8.6Hz)，8.06(1H，dd，/=1.9，7.0Hz)，8.16(1H，d，J二8.7Hz)，8.24(1H，dd，J^2.1，6.8Hz)，8.53-8.56(1H，m)，8.58(2H，s)。实施例52(方法B):N-羟基2-{6-[(2-二甲基氨基乙基)慮-2-磺酰基)-氨基1-3-氮杂二环I3.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>LCMS纯度〉98。/。，m/z496.5[M+H]+，！HNMR(300MHz，^-DMSO)5:1.75-1.79(1H，m)，2.10(6H，s)，2.25-2.30(2H，m)，2.36-2.42(2H，t，/=6.6Hz)，3.35(2H，m)，3.52-3.58(2H，m)，3.76(2H，d，hll.6Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.86(1H，dd，/=1.8，8.7Hz)，8.06(1H，dd，7=2.2，6.5Hz)，8.18(1H，d，J^8.7Hz)，8.24(1H，dd，J-2.1，6.8Hz)，8.52-8.57(1H，m)，8.56(2H，s)。实施例53(方法B):N-羟基2-{6-[(萘-2-磺酰基)-(2-哌啶-1-基乙基)氨基1-3-氮杂二环3.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉980/0，m7z537[M+H]+，'HNMR(300MHz，c/6-DMSO)5:1.40-1.51(2H，m)，1.51-1.60(4H，m)，1.92(1H，t，>/=1.8Hz)，2.30-2.35(2H，m)，2.38-2.50(4H，m)，2.59(2H，t，J二7.5Hz)，3.46(2H，t，J-7Hz)，3.59-3.69(2H，m)，3.92(2H，d，J二12Hz)，7.66-7.77(2H，m)，7.87(1H，dd，/=1.7，8.7Hz)，8.00(1H，dd，/=2.4，9.1Hz)，8.07-8.15(2H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.63(2H，s)。实施例54(方法C):N-羟基2-{6-(萘-2-磺酰基)-(2-吡啶-2-基乙基)-氨基1-3-氮杂二环,3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉98。/。，m/z531[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)S:2.17-2.23(1H，m)，2.55-2.63(2H，m)，3.46(2H，t，^7.1Hz)，3.92-4.0(2H，m)，4.09(2H，t，J二7.1Hz)，4.17(2H，d，J^11.8Hz)，7.67-7.80(2H，m)，8.08-8.17(2H，m)，8.16-8.29(2H，m)，8.48(1H，dd，/=1.4，8.8Hz)，8.58(1H，d，/=8.7Hz)，8.66(1H，dd，J=1.4，7.2Hz)，8.92-8.99(2H，m)，9.04(2H，s)，9.40(1H，brs)，11.46(1H，brs)。实施例55(方法D):N-羟基2-{6-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基1-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)氨基1-3-氮杂-二环[3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉980/。，m/z571[M+H]+，!H雨R(300MHz，^-DMS0)5:1.85-1.97(3H，m)，2.18(2H，t，J-8.0Hz)，2.22-2.24(2H，m)，3.34-3.44(6H，m)，3.55-3.62(2H，m)，3.81(2H，d，《7=11.9Hz)，7.64(2H，d，J-8.4Hz)，7.98(2H，d，/=8.8Hz)，8.64(2H，s)，8.99(1H，brs)，11.04(1H,brs)。实施例56:N-羟基2-{6-〖(2-二乙基氨基乙基)萘-2-基甲基氨基1-3-氮杂二环〖3.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺、、、-NT^^N一实施例56是按照方案9描述的方法制备的。N-n-异丁氧基乙氧基)246-「(萘-2-基甲基)-氨基卜3-氮杂二环「3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺标题化合物按照实施例20描述的方法制备。N-(l-异丁氧基乙氧基)2-{6-「(2-二乙基氨基-乙基)萘-2-基甲基氨基1「3丄01己-3-基P密啶-5-羧酰胺-氮杂二环将N-(l-异丁氧基乙氧基)2-{6-[潔-2-基甲萄-氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基}-喷啶-5-羧酰胺(52mg，O.llmmol)溶于无水DMF(2ml)并在冰上冷却。在该溶液中加入氢化钠(13mg，0.55mmo1-60%分散于矿物油中)并将混合物搅拌15分钟。然后边搅拌边在混合物中加入(2-溴乙基)-N,N-二乙胺(22mg，0.12mmo1)。搅拌30分钟后小心加入水以淬灭反应物并搅拌IO分钟。含水混合物用EtOAc(3x20ml)萃取，合并的有o机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgS04)并蒸发至干以得到白色固体状的标题化合物(18mg，29%)。LCMS纯度100。/。，m/z575[M+H]+。N-羟基246-「f2-二乙基氨基乙基)萘-2-基甲基氨基l-3-氮杂二环「3丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺-实施例56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>将N-(l-异丁氧基乙氧基)2-{6-[(2-二乙基氨基乙基)萘-2-基甲基氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基p密啶-5-羧酰胺(18mg，0.03mmol)溶于无水DCM(3ml)并用4MHC1的二噁烷(0.015ml，0.06mmol)溶液处理。立即形成白色沉淀。将沉淀滤出并用DCM洗涤以得到白色固体状的标题化合物(8mg，57%)。LCMS纯度98。/。，m/z475[M+H]+，'HNMR(300MHz，CD3OD)5:1.39(6H，t，J二7.2Hz)，2.26(2H，brs)，2.77(1H，s)，3.37(4H，m)，3.55(2H，d，/=10.5Hz)，3.81(4H，brs)，3.93(2H，brd，/=10.5Hz),4.71(2H，brs)，7.61(2H，m),7.76(1H，d，J^8.4Hz)，7.95-8.04(3H，m)，8.20(1H，s)，8.71(2H，s)。实颜57颠资席与,蕭56类鍵滩織实施例57:N-羟基2-6-(二萘-2-基甲基氨基)-3-氮杂二环[3丄01己-3-基1嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>LCMS纯度〉98。/。，m/z516[M+H]+，!HNMR(300MHz，CD3OD)5:1.75(2H，brs)，2.63(1H，brs)，3.39(2H，m)，3.82(2H，m，J=11.7Hz)4.72(4H，brs)，7.60-7.68(6H，m)，7.97-8.11(8H，m)，8.66(2H，s)。实施例58:N-羟基2-6-(萘-2-基甲基吡啶-3-基甲基氨基)-3-氮杂-二环f3丄0记-3-基l嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>LCMS纯度97%,m/z467[M+H]+，&NMR(300MHz，CZ)3CN/D20)S:1.70(2H，brs)，2.16(1H,brs)，3.38(2H，d,J-11.3Hz)，3.63(2H，d，hll.3Hz)，4.32(2H，brs)，4.34(2H，brs)，7.50(3H，m)，7.90(5H，m)，8.45(1H，d，/=7.6Hz)，8.55(2H,s)，8.72(1H，brs)，8.76(1H，d，J^5.0Hz)。实施例59:N-羟基2-{64(3-二乙基氨基丙酰)萘-2-基甲基氨基1-3-氮杂二环3丄01己-3-基}-嘧啶-5-羧酰胺实施例59是按照方案10描述的方法制备的。N-(l-异丁氧基乙氧基)2-(6-「(萘-2-基甲基V氨基l-3-氮杂二环「3丄0记-3-基l嘧啶-5-羧酰胺标题化合物按照实施例20的描述制备。N-(l-异丁氧基乙氧基)246-「(3-二乙基氨基丙酰)萘-2-基甲基-氨基1-3-氮杂-二环「3丄01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺将3-N,N-二乙基氨基丙酸(73mg，0.5薩ol)悬浮于草酰氯(lml，11.2匪ol)并加入DMF(1滴)。所得混合物室温搅拌过夜。然后将反应混合物减压蒸发并与DCM共沸。将残余物溶于DCM(lml)并加入到冰冷的DCM(3ml)和三乙胺(0.3ml，2.15mmol)中的N-(l-异丁氧基乙氧基)2-{6-[(萘-2-基甲基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基}-嘧啶-5-羧酰胺(100mg，0.21mmol)溶液中。0'C搅拌20分钟后将所得混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在DCM(5ml)和水(5ml)之间分配。水层用DCM(2x5ml)萃取两次以上，合并的有机层用盐水(2x5ml)洗涤，干燥(MgS04)并蒸发至干。获得白色固体状的标题化合物(199mg，定量)。m/z603[M+H]+。N-羟基2-(6-IY3-二乙基氨基丙酰谱-2-基甲基氨基l-3-氮杂二环「3丄0记-3-基i嘧啶-5-羧酰胺-实施例59将N-(l-异丁氧基乙氧萄2-{6-[(3-二乙基氨基丙酰)萘-2-基甲基-氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基〉嘧啶-5-羧酰胺(199mg，0.33mmol)溶于DCM(3ml)并用4MHC1的二噁垸(0.5ml，2mmol)溶液处理。将所得沉淀过滤并干燥以得到白色固体状的标题化合物(94mg，57%)。LCMS纯度98。/。，m/z475[M+H]+，'HNMR(300MHz,CD3OZ))5:1.39(6H，t，J-7.2Hz)，2.26(2H，brs)，2.77(1H，s)，3.37(4H，m)，3.55(2H，d，/=10.5Hz)，3.81(4H，brs)，3.93(2H，d，/=10.5Hz)，4.71(2H，brs)，7.61(2H，m)，7.76(1H，d，/=8.4Hz)，7.95-8.04(3H，m)，8.20(1H，s)，8.71(2H，s)。浙W发厲与实廢伊/59类叙游方法劍毐，实施例60:N-羟基2-6-(乙酰基萘-2-基甲基氨基)-3-氮杂二环f3.1.01己-3-基l嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度98%，m/z418[M+H]+，NMR(300MHz,CD3OD)S:2.32(2H，brs)，2.37(3H，s)'2.43(1H，brs)，3.64(2H，d，J^11.6Hz)，3.84(2H，d，11.6Hz)，7.39(1H，dd，J=8.5，1.3Hz)，7.48(2H，m)，7.75(1H，s)，7.85(3H，m)，8.60(2H，s)。实施例61:N-羟基2-{6-〖萘-2-基甲基-(3-吡啶-3-基-丙酰)氨基l-3-氮杂-二环[3,1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>LCMS纯度98。/0，m/z509[M+H]+，&NMR(300MHz,CD3(1D)5:2.32(2H，brs)，2.43(1H，brs)，3,24(4H，m)，3.64(2H，d，J"=11.7Hz)，3.87(2H，d，11.7Hz)，4.80(2H，s)，7.28(1H，d，J=8.5Hz)，7.48(2H，m)，7.67(1H，brs)，7.82(3H，m)，7.98(1H，m)，8.60-8.69(4H，m)，8.85(1H，brs)。实施例62:N-羟基2-(6-吗啉-4-基-3-氮杂二环3.1.01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺边搅拌边将中间体B(200mg，1.01mmol)的无水THF(5ml)溶液加入无水THF(15ml)和三乙胺(323ml，2.32mmol)中的l-溴-2-(2-溴乙氧基)乙垸(234mg，l.Olmmol)溶液中。将混合物加热回流48小时。将反应混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释并用EtOAc(3x5ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2x5ml)洗涤，然后干燥(MgS04)并蒸发至千。残余物通过急骤层析纯化，用100%DCM到6。/。MeOH/DCM洗脱以得到澄清油状的标题化合物(24mg，9%)。m/z269[M+H]+，NMR(300MHz,CDC13)S:1.43(9H，s)，1.58(2H，brs)，2.58(4H，m)，3.33-3.56(5H，m)，3.65(4H，m)。2_(6-吗啉-4-基-3-氮杂二环「3丄01己-3-基〗嘧啶-5-羧酸乙酯将6-吗啉-4-基-3-氮杂二环[3丄0]己烷-3-羧酸叔丁酯(24mg，0.07mmol)溶于4MHC1的二噁烷(lml)溶液并室温搅拌1小时。然后将其减压蒸发至干并与DCM(3x)共沸，之后再悬浮于无水MeCN(2ml)。将悬浮液与碳酸钾(96mg，0.7mmol)—起搅拌并加入无水DMF以帮助溶质溶解。最后加入中间体A(16mg，0.07mmol)并将反应混合物室温搅拌18小时。将反应混合物通过急骤层析纯化，用100%DCM到6%MeOH/DCM洗脱以得到白色固体状的标题化合物(16mg，57%)。LCMS纯度100%,实施例62是按照方案11描述的方法制备的。6-吗啉-4-基-3-氮杂二环「3丄01己烷-3-羧酸叔丁酯m/z319[M+H]+。2-(6-吗啉-4-基-3-氮杂二环「3丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>将2-(6-吗啉-4-基-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(16mg，0.05mmol)溶于THF(lml)并加入6M的NaOH水(0.5ml)溶液。将反应物室温搅拌18小时。再加入6MNaOH(0.5ml)并将反应物再搅拌24小时。蒸发反应混合物以仅留下含水部分，该部分用10%aq.HCl酸化至pH约1，然后蒸发至干并无需进一步纯化便可用于下面的步骤。LCMS纯度100。/。，m/z291[M+H]+。N-n-异丁氧基乙氧基)2"6-吗啉-4-基-3-氮杂-二环f3丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺将粗制的2-(6-吗啉-4-基-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基)嘧啶-5-羧酸悬浮于无水DMF(3ml)，加入EDCI(19mg，O.lmmol)和HOBt(1lmg，0.075mmo1)。搅拌约5分钟后加入三乙胺(35nl，0.25mmol)和中间体D(58)^1，0.5mmo1)，并将所得混合物室温搅拌18小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc(3x10ml)和DCM(2x10ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSCM并在硅胶上浓縮。残余物通过急骤层析纯化，用100%DCM到15y。MeOH/DCM洗脱以得到乳白色固体状的标题化合物(10mg，51%)。LCMS纯度100%，m/z406[M+H]+。N-羟基2-(6-吗啉-4-基-3-氮杂二环f3丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺-实施例62将N-(l-异丁氧基乙氧基)2-(6-吗啉-4-基-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基)卩密啶-5-羧酰胺(10mg，0.02腿ol)溶于DCM(2ml)并用4MHC1的二噁烷(0.4ml，O.lmmol)溶液处理。所得混合物室温搅拌30分钟，然后减压蒸发并与MeOH(3x5ml)共沸以得到白色固体状的标题化合物(2.3mg，40。/。)。LCMS纯度90%，m/z306[M+H]+，NMR(300MHz，CZ)3。D)5:2.49(2H，brs)，2.85(1H，brs)，3.55-3.87(8H，m)，4.10(4H，m)，8.72(2H，s)。实蕭63-66翁席镇雄"类歸方法綠-实施例63:N-羟基2-(6-哌啶-l-基-3-氮杂二环I3.1.01己-3-基)pvrimidine-5-羧酰LCMS纯度87。/。，m/z304[M+H]+，^NMR(300MHz，^-DMSO)5:1.36(1H，m)，1.74(5H，m)，2.42(2H，brs)，2.71(1H，m)，2.99(2H，m)，3.54(4H，m)，3.91(2H，d，^11.5Hz)，8.68(2H，s)，10.14(1H，brs)，11.11(1H，brs)。实施例64:N-羟基246-(l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氮杂二环3丄01己-3-基l嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>LCMS纯度100%，m/z338[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)5:3.61(2H，d，J=11.6Hz)，3.97(2H，d，J=11.6Hz)，4.75(4H，m)，7.39(4H，m)，8.68(2H，s)，11.11(1H，brs)，11.82(1H，brs)，farther3HunderDMSOandwaterpeaks。实施例65:N-羟基2-[6"3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(111)-基)-3-氮杂二环13.1.0记-3-基l嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>LCMS纯度100。/c，m/z366[M+H]+，!H丽R(300MHz'CD3OD)5:2.17(2H，brs)，2.51(1H，t，J-2.1Hz)，3.62(2H，s)，3.71(2H，d，■/=10.1Hz)，4.10(2H，d，J二10.1Hz)，4.60(2H，s),7.17-7.33(4H，m)，8.68(2H，s)。实施例66:N-羟基2-6-(3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基)-3-氮杂二环f3.1.01己-3-基l嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度95。/。，m/z352[M+H]+，NMR(300MHz，CD3OD)S:2.54(2H，brs)，2.88(1H，brs)，3.25(2H，m)，3.75(4H，m)，4.12(2H，d，《/=11.8Hz)，4.62(2H，brs)，7.31(4H，m)，8.70(2H，s)。实施例67:N-羟基2-〖6-(喹啉-2-基氨基〗-3-氮杂二环3.1.01己-3-基l嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>实施例67是按照方案12描述的方法制备的。6-(喹啉-2-基氨基V3-氮杂二环f3丄01己烷-3-羧酸叔丁酯将中间体B(200mg，l.Ol讓ol)与2-氯喹啉(2-chloroquiniline)(328mg，2.02謹o1)混合并将这两种固体于IO(TC熔化16小时。然后冷却反应物并通过柱层析纯化残余物，用0-3y。MeOH的DCM溶液洗脱以得到棕色油状的标题化合物(320mg，97%)。LCMS纯度94%，m/z326[M+H]+。(3-氮杂二环|~3.1.01己-6-基)喹啉-2-基-胺室温氮气下将6-(喹啉-2-基氨基)-3-氮杂二环[3丄0]己烷-3-羧酸叔丁酯(320mg，0.98mmol)在4MHC1的二噁烷(2ml)溶液中搅拌15分钟。然后在真空下除去溶剂并在高真空下干燥残余物，所得物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤。LCMS纯度91%，m/z226[M+H]+。2-「6-(喹啉-2-基氨基V3-氮杂二环「3丄01己-3-基l嘧啶-5-羧酸乙酯室温氮气下将(3-氮杂二环[3丄0]己-6-基)喹啉-2-基-胺(0.98mmol)在MeCN(10ml)和DMF(10ml)中搅拌。然后加入K2C03(1.35g，9.8mmol)并将混合物搅拌15分钟。然后在反应混合物中加入中间体A(227mg，0.98mmol)并继续搅拌30分钟。反应物然后用H2O(100ml)稀释并用EtOAc(2xl00ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂以得到标题淡棕色固体状的化合物，该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤。LCMS纯度82。/。，m/z376[M+H]+。2-「6-(喹啉-2-基氨基)-3-氮杂二环「3丄01己-3-基1嘧啶-5-羧酸将2-[6-(喹啉-2-基氨基)-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基]嘧啶-5-羧酸乙酯(0.98mmol)在THF(10ml)和H2O(10ml)中室温搅拌64小时。然后将反应物酸化至pH约3并在真空下除去溶剂以得到棕色固体。收集该固体并用少量H20洗涤以得到棕色固体状的标题化合物(103mg，3个步骤的产率为30%)。LCMS纯度90。/。，m/z348[M+H]+。N-(l-异丁氧基乙氧基)2-「6-(喹啉-2-基氨基)-3-氮杂二环「3丄01己-3-基卜嘧啶-5-羧酰胺室温氮气下将2-[6-(喹啉-2-基氨基)-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基]嘧啶-5-羧酸(103mg，0.29薩ol)在DMF(10ml)中搅拌。加入EDCI(67mg，0.35薩ol)禾口HOBt(47mg，0.35mmol)并将混合物搅拌10分钟。然后加入中间体D(200^1，1.45mmo1)和三乙胺(202W，1.45mmol)并将反应物搅拌16小时。反应物然后用H2O(100ml)稀释并用DCM(2xl00ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱层析纯化，用0-10%MeOH的DCM溶液洗脱以得到白色固体状的标题化合物(48mg，36%)。LCMS纯度85。/。，m/z463[M+H]+。N-羟基2-「6-(喹啉-2-基氨基)-3-氮杂二环「3丄01己-3-基l嘧啶-5-羧酰胺-实施例67室温氮气下将N-(l-异丁氧基乙氧基)2-[6-赠啉-2-基氨萄-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基]-嘧啶—5-羧酰胺(48mg，0.1mmol)在DCM(2ml)中搅拌。加入4MHC1的二噁烷(20)al，0.2mmol)溶液，立即有固体沉淀。将反应物搅拌10分钟然后在真空下除去溶剂。在残余物中加入DCM(约10ml)，将固体滤出并干燥以得到白色固体状的标题化合物(21mg，58%)。LCMS纯度98%，m/z363[M+H]+，(300MHz，^-DMSO)S:2.19(2H，brs)，2,99(1H，m)，3.63(2H，dm，J^11.7Hz)，4.27(2H，d，J=11.7Hz)，7.15(1H，d，J=8.8Hz)，7.53(1H,t，/=7.6Hz),7.81(1H，t，《/=7.6Hz),7.94(1H，d，/=8.0Hz)，8.09(1H，d，h8.0Hz)，8.33(1H，d,/=8.8Hz)，8.28(2H，s)，10.24(1H，brs)，11.12(1H，brs)，12.96(1H，brs)。实應胸微絲蕭67类歸方法綠'实施例68:N-羟基2-6-误喹啉-l-基氨基)-3-氮杂二环3丄01己-3-基l嘧啶-5-羧酰膣<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>LCMS纯度990/0，m/z363[M+H]+，'H丽R(300MHz，d6-DMSO)S:2.35(2H，brs)，2.84(1H，m)，3.65(2H，dm,/=11.7Hz)，4.33(2H，d，J二11.7Hz)，7.34(1H，d，J=6.9Hz)，7.74-7.82(2H，m)，7.95-8.02(2H，m)，8.73(2H，s)，8.80(1H，d，■7=8.4Hz)，10.12(1H，brs)，11.15(1H，brs)，12.81(1H，brs)。实施例69:N-羟基2-{3-(2-萘基磺酰基)-3-氮杂二环3丄01己-6-基慮基}嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>实施例69是按照方案13描述的方法制备的。6-{「5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基1氨基卜3-氮杂二环「3丄01己烷-3-羧酸叔丁酯在中间体B(150mg，0.76mmol)的MeCN(0.7ml)溶液中加入K2CO3。再在其中逐滴加入中间体A(174mg，0.76mmol)的MeCN(0.7ml)溶液，得到白色悬浮液。继续室温搅拌30分钟，之后发现白色悬浮液转变为淡黄色。将反应混合物蒸发，重溶于EtOAc(10ml)并用水(5ml)洗涤。将EtOAc层干燥(Na2S04)、过滤并浓縮至干。通过急骤层析纯化(100%DCMto2%MeOH/DCM)得到乳白色固体状的标题化合物(0.15g，57%)。LCMS纯度89。/。，m/z349[M+H]+。2-(3-氮杂二环「3丄01己-6-基氨基〗嘧啶-5-羧酸酯三氟乙酸乙酯使6-{[5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基}-3-氮杂二环[3丄0]己烷-3-羧酸叔丁酯(0.15g)溶液在20y。TFA/DCM(10ml)中室温静置1小时。将反应混合物浓縮至干，得到标题产物，其为TFA盐(0.17g)。LCMS纯度76。/。，m/z249[M+H]+。该产物无需纯化便可用于下一阶段。2-{〖3-(萘基磺酰基)-3-氮杂二环「3丄01己-6-基1氨基}嘧啶-5-羧酸乙酉旨在2-(3-氮杂二环[3丄0]己-6-基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(107mg，0.4mmol)的无水DCM(5ml)溶液中加入Et3N(0.18ml，1.2mmo1)。在氮气下缓慢加入萘-2-磺酰氯(98mg，0.4mmol)的DCM(5ml)溶液。将混合物室温搅拌1小时，然后用DCM(30ml)稀释并用饱和NaHC03水溶液(2x20ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将DCM干燥(Na2S04)，过滤并蒸发至干以得到淡黄色固体。通过急骤柱层析纯化(DCM到2%MeOH/DCM)得到白色固体状的标题化合物(128mg，73%-overtwosteps)。LCMS纯度100%，m/z439[M+H]+。2-{「3-(2-萘基磺酰基〗-3-氮杂二环「3丄01己-6-基1氨基}嘧啶-5-羧酸在THF(5ml)和MeOH(lml)中的2-{[3-(萘基磺酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]氨基〉嘧啶-5-羧酸乙酯(127mg，0.29mmol)溶液中加入1MNaOH(4ml)。将溶液室温搅拌2.5小时。用2MHC1将反应混合物酸化至pH约5/6以得到白色沉淀，该沉淀通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥以得到白色固体状的标题化合物(105mg，88%)。LC-MS纯度100%，m/z411[M+H]+。N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)2-U3-(2-萘基磺酰基V3-氮杂二环「3丄01己-6-基1氨基}在DCM(5ml)和THF(5ml)中的2-{[3-(2-萘基磺酰基)-3-氮杂二环[3丄0]己-6-基]氨基)嘧啶-5-羧酸(105mg，0.26mmol)溶液中加入EDCI(59mg，0.3mmo1)。加入Et3N(0.08ml，0.8mmo1)，然后加入HOBt(42mg，0.3mmol)和0-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺(36mg，0.3mmo1)。将悬浮液室温搅拌3天。再加入EDCI(14mg)、Et3N(0.02ml)、HOBt(llmg)和0-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺(9mg)并于室温再连续搅拌3天。将反应混合物蒸发至干，重溶于EtOAc(20ml)并用饱和NaHC03水溶液(10ml)和水(10ml)洗涤。将EtOAc层干燥(Na2S04)，过滤并浓縮至干以得到白色固体状的标题化合物(110mg，嘧啶-5-羧酰胺83%)。LCMS纯度90%，m/z511[M+H]+。N-羟基24「3-(2-萘基磺酰基V3-氮杂二环「3丄01己-6-基l氨基l嘧啶-5-羧酰胺-实施例69室温下，在MeOH(15ml)和DCM(15ml)中的N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)2-{[3-(2-萘基磺酰基)-3-氮杂二环[3丄0]己-6-基]氨基〉嘧啶-5-羧酰胺(110mg，0.21mmol)溶液中加入TFA(1.5ml)并将混合物搅拌8小时，然后在真空下除去溶齐l」。重溶于DCM(5mlx2)并减压浓縮至干以除去过量TFA。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的标题化合物(25.1mg，21%)。LCMS纯度100%,m/z426[M+H]+，NMR(400MHz，^-DMSO)5:1.15(2H，s)，2.55(1H，s)，3.20(2H，d)，3.65(2H，d)，7.65(2H，m)，7.75(1H，d)，7.90(1H，m)，8.15-8.30(3H，m)，8.50(1H，s)，8.65(2H，s)。实施例70:N-羟基2-{3-(2-萘基磺酰基)氨基1氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-羧酰胺室温氮气下，将中间体A(267mg，U6mmol)加入叔丁基氮杂环丁垸-3-基-氨基甲酸(200mg，U6mmol)和K2C03.(481mg，3.48mmol)的MeCN(10ml)溶液中。将所得白色悬浮液室温搅拌4小时。反应混合物用水(50ml)稀释并用EtOAc(3x50ml)萃取。合并的有机相用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓縮以得到白色固体状的标题化合物(323mg，86%)。LCMS纯度100%，m/z323[M+H]+，NMR(400MHz,CDC13)S:1.37(3H，t)，1.46(9H，s)，4.04(2H，m)，4.34(2H，q)，4.53(2H，t)，4.64(1H，brs)，5.02(1H，brs)，8.84(2H，s)。2-(3-氨基氮杂环丁烷-l-勘嘧啶-5-羧酸乙酯盐酸盐实施例70是按照方案14描述的方法制备的。2-0-f(叔丁氧基羰基慮基1氮杂环丁烷-l-基!嘧啶-5-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>将4MHC1的二噁烷(15ml)溶液加入2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁垸-1-基}嘧啶-5-羧酸乙酯(323mg，lmmol)并将反应物室温搅拌30分钟。将悬浮液真空浓缩以得到白色固体状的标题化合物(323mg，定量)。LCMS纯度78。/。，m/z223[M+H]+。243-「(2-萘基磺酰基)氨基1氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-羧酸乙酯室温氮气下，边搅拌边在2-(3-氨基氮杂环丁烷-l-基)嘧啶-5-羧酸乙酯盐酸盐(317mg，1.23讓ol)的DCM(15ml)悬浮液中加入Et3N(0.51ml，3.68讓o1)。室温下一次性加入萘磺酰氯(306mg，1.35mmol)并将溶液室温搅拌过夜。反应混合物用DCM(50ml)稀释并用饱和NaHCO3(2x50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓縮以得到固体乳膏状的。通过急骤柱层析纯化(2。/。MeOH/DCM)得到白色固体状的标题化合物(354mg，70%)。LCMS纯度97%，m/z413[M+H]+，力NMR(400MHz，CDC13)5:1.32(3H，t)，3.87(2H，m),4.29-4.38(5H，m)，5.18(1H，d)，7.65-7.70(2H，m)，7.83(1H，d),7.93-8.02(3H，m)，8.45(1H，s)，8.76(2H，s)。2-{3-「(2-萘基磺酰基)氨基慯杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-羧酸将1MNaOH(10ml)加入THF(10ml)和MeOH(2ml)中的2-{3-[(2-萘基磺酰基)氨基:氮杂环丁烷-l-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(347mg，0.84mmol)溶液中并将反应物室温搅拌过夜。将反应混合物酸化至pH约2(2MHC1)，再用饱和NaHC03调至pH约7，得到白色沉淀。将反应物冷却至0'C并通过过滤分离沉淀，得到白色固体状的标题化合物(303mg，94%)。LCMS纯度97%，m/z385[M+H]+N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)2-{3-「(2-萘基磺酰基)氨基1氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-羧酰胺室温氮气下，将EDCI(90mg，0.47廳ol)加入DCM(10ml)和THF(10ml)中的2-(3-[(2-萘基磺酰基)氨基]氮杂环丁烷-l-基〉嘧啶-5-羧酸(150mg，0.39mmol)溶液中。加入Et3N(0.14ml，1.02mrno1)、HOBt(63mg，0.47腿ol)和0-(四氢-卩比喃-2-基)-羟胺(55mg，0.47mmol)并将反应物室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓縮得到无色油状物，将该油状物溶于DCM(20ml)，用水(3x20ml)洗涤，干燥(Na2S04)并真空浓缩以得到白色固体状的标题化合物(162mg，86%)。LCMS纯度93y。，m/z484[M+H]+。N-羟基2-{3-「(2-萘基磺酰基)氨基愾杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-羧酰胺-实施例70<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>室温下，将TFA(0.60ml)加入DCM(10ml)和MeOH(10ml)中的N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)2-(3-[(2-萘基磺酰基)氨基]氮杂环丁垸-l-基》嘧啶-5-羧酰胺(156mg，0.32mmol)溶液中并将溶液室温搅拌24小时。再加入TFA(0.40ml)加入并再连续搅拌18小时。将反应混合物真空浓縮并与DCM共沸以除去TFA从而得到白色泡沫。在热DCM(15ml)和MeOH(lml)中研磨得到白色沉淀，将该沉淀冷却至室温并通过过滤分离以得到白色固体状的标题化合物(82mg，50%)。LCMS纯度100%，m/z400[M+H]+，'HNMR(400MHz，^陽DMSO)S:3.64(2H，m)，4.12(2H，t)，4.31(1H，brs)，7,71-7.76(2H，m)，7.84(1H，d)，8.09(1H，d)，8.18-8.22(2H，m)'8.49(1H，s)，8.57(3H，s)，9.01(1H，s)，11.07(1H，s)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>实施例71:N-羟基2-{6-(萘-2-基甲基氨基)甲基1-3-氮杂二环3丄0记-3-基}嘧啶-5-羧酰胺实施例71是按照方案15描述的方法制备的。2-(64「(叔丁氧基羰基)氨基1甲基}-3-氮杂二环「3丄0记-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>室温氮气下，将中间体C(2.27g，10.7mmol)在MeCN/DMF(60ml，l:l)中与K2C03(4.44g，32.1mmol)—起搅拌IO分钟。然后加入中间体A(2.48g，10.7mmol)并将反应物搅拌30分钟。反应物然后用H2O(100ml)稀释并用EtOAc(2xl00ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱层析纯化，用0-5%MeOH的DCM溶液洗脱以得到白色固体状的标题化合物(3.5g，90%)。LCMS纯度97%，m/z363[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)S:0.70(1H，m)，1.28(3H，t，/=7.2Hz)，1.38(9H，s)，1.61(2H，m)，2.93(2H，m)，3.54(2H，d，J二11.7Hz)，3.82(2H，d，/"1.7Hz)，4.26(2H，q，J-7.2Hz)，6.92(1H，m)，8.76(2H，s)。2-r6-(氨基甲基V3-氮杂二环f3丄01己-3-基l嘧啶-5-羧酸乙酯室温氮气下，将2-(6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基卜3-氮杂二环[3丄0]己-3-萄嘧啶-5-羧酸乙酯(1.7g，4.7mmol)在DCM(20ml)中搅拌。加入4MHC1的二噁烷(2.35ml，9.4mmol)溶液，立即有固体沉淀出。再将反应物搅拌30分钟，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于DCM(100ml)并用饱和NaHCO3水溶液(100ml)洗涤。然后将有机层干燥(Na2SO》并在真空下除去溶剂以得到橙色固体状的标题化合物(1.2g，97%)。LCMS纯度97%,m/z263[M+H]+，！HNMR(300MHz，t/6-DMSO)5:0.64(1H，m)，1.29(3H，t，《/=7.2Hz)，1.58(2H，m)，3.33(4H，m)，3.55(2H，d，hll.7Hz)，3.82(2H，d，J=11.7Hz)，4.26(2H，q，J^7.2Hz)，8.76(2H,s)。2-(64「瞎-2-基甲基慮基l甲基i-3-氮杂-二环「3丄01己-3-基V嘧啶-5-羧酸乙酯室温氮气下，将2-[6-(氨基甲基)-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基]嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0.76mmol)与2-萘甲醛(119mg，0.76画ol)—起在MeOH(10ml)中搅拌16小时。然后加入NaBH4(46mg，1.22mmol)并将混合物搅拌10分钟。加入饱和NH4C1水溶液(20ml)并将混合物搅拌20分钟。反应物然后用H2O(50ml)稀释并用Et20(2xl00ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgS04)并在真空下除去溶剂以得到黄色油状的标题化合物，该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤。LCMS纯度92M，m/z403[M+H]+。2-(6-{『(萘-2-基甲基)氨基1甲基卜3-氮杂二环「3丄0记-3-基)嘧啶-5-羧酸将2-(6-{[(萘-2-基甲基)氨基]甲基}-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基)-嘧啶-5-羧酸乙酯(0.76mmol)在THF(6ml)禾卩1MNaOH(6ml)中室温搅拌16小时。然后用2MHC1将反应物酸化至pH约3，使固体沉淀出来。收集沉淀物并千燥以得到白色固体状的标题化合物(72mg，两个步骤的产率为25%),该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤。LCMS纯度96。/。，m/z375[M+H]+。N-(l-异丁氧基乙氧基)2-(6-U(萘-2-基甲基)氨基l甲基卜3-氮杂-二环f3丄01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺室温氮气下，将2-(6-{[(萘-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基)-嘧啶.5-羧酸(72mg，0.19腿ol)与EDCI(44mg，0.23腿ol)和HOBt(31mg，0.23匪ol)—起在DMF(10ml)中搅拌IO分钟。然后加入中间体D(131pl，0.95mmo1)，之后加入三乙胺(132pl，0.95mmol)并将反应物搅拌64小时。然后用H2O(50ml)反应物并用DCM(2xl00ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgS04)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱层析纯化，用0-10%MeOH的DCM溶液洗脱以得到无色油状标题化合物(43mg，46%)。LCMS纯度97。/。，m/z490[M+H]+。N-羟基2-{6-「(萘-2-基甲基氨基〗甲基1-3-氮杂二环「3丄01己-3-基"密啶-5-羧酰胺-实施例71室温氮气下，将N-(l-异丁氧基乙氧基)2-(6-{[(萘-2-基甲基)氨基]甲基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(43mg，0.09mmol)在DCM(2ml)中搅拌并加入4MHC1的二噁烷(45)J，0.18mmol)溶液。立即有固体沉淀出来。将反应物搅拌10分钟然后在真空下除去溶剂以得到白色固体状的标题化合物(16mg，50%)。LCMS纯度98。/。，m/z390[M+H]+，'H應R(300MHz，^-函SO)5:1.91(2H，m)，2.50(1H，m)，2.99(2H，m)，3.55(2H，m)，3.88(2H，d，hll.7Hz)，4.34(2H，m)，7.58(2H，m)，7.68(1H，m)，7.95(2H,m)，8.03(2H，m)，8.66(2H，s)，9.11(2H，brs)，11.07(1H，brs)。实層72-75微鍵颜77类歸旅叙多实施例72:N-羟基2-{6-[(节基氨基)甲基1-3-氮杂二环3.1.01己-3-基}嘧啶-5-羧酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>LCMS纯度〉99。/。，m/z340[M+H]+，'HNMR(300MHz，CZ)3OD)S:0.79(1H，m)，1.65(2H，brs)，2.74(2H，d，J-7.2Hz)，3.49(2H，dm，_/=11.4Hz)，3.84(2H，d，J=11.4Hz)，3.94(2H，s)，7.24-7.35(5H，m)，8.54(2H，s)，由于MeOD无NH/NHOH峰。实施例73:N-羟基2-(6-{[(4-氯苄基)氨基1甲基}-3-氮杂二环3丄0记-3-基)嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度990/。，m/z374[M+H]+，力NMR(300MHz，CDjOi))5:0.98(1H，brs)，1.88(2H，brd)，3.09(2H，d，/=6.9Hz)，3.62(2H，d，/=11.7Hz)，3.99(2H，d，■/=11.7Hz)，4.24(2H，s)，7.50(4H，brs)，8.66(2H，m)，由于MeOD无NH/NHOH峰。实施例74:N-羟基2-(6-{赠啉-2-基甲基)氨基1甲基}-3-氮杂二环[3丄0记-3-基)嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度98%，m/z391[M+H]+，NMR(300MHz，CAOZ))5:1.09(1H，brs)，1.95(2H，brs)，3.33(2H，m)，3.64(2H，d，/=11.7Hz)，4.01(2H，d，11.7Hz)，4.64(2H，s)，7.52(1H，d，J-8.7Hz)，7.66(1H，t，J=7.2Hz)，7.83(1H，t，/=7.2Hz)，7.99(1H，d，J"二8.7Hz)，8.12(1H，d，J=8.7Hz)，8.41(1H，d，/=8.7Hz)，8.67(2H，s)，由于MeOD无NH/NHOH峰。实施例75:N-羟基2-(6-{(6-氟喹啉-2-基甲基)氨基1甲基}-3-氮杂-二环3.1.01己-3-基)嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度990/。，m/z409[M+H]+，&NMR(300MHz，CD/1D)S:1.09(1H，m)，1.95(2H，brs)，3.25(1H，d，J-7.2Hz)，3.64(2H，d，J"-11.7Hz)，4.01(2H，d，hll.7Hz)，4.64(2H，s)，7.56(1H，d，J二8.4Hz)，7.65(2H，m)，8.17(1H，dd，/=3.6，5.4Hz)，8.39(1H，d，8.4Hz)，8.68(2H，s)，由于MeOD无N蘭HOH峰。实施例76:N-羟基2-5-(萘-2-磺酰基)六氢-卩比咯并[3,4-(;1吡咯-2(111)-基1嘧啶-5-实施例76是按照方案16描述的方法制备的。2-「5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2(lHV基l嘧啶-5-羧酸乙酯-NIN—bocEtO在六氢-卩比咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(0.396g，1.86mmol)的MeCN(10ml)溶液中加入K2CO3(0.377g，2.72mmo1)，然后加入中间体A(0.48g，2.08mmo1)。将混合物搅拌90分钟，然后倒入水(20ml)中。产物通过过滤收集，然后真空干燥以得到乳白色固体状的标题化合物(0.437g，58%)。&NMR(300MHz，CDC13)5:1.39(3H，t)，1.47(9H，s)，3.02(2H，m)，3.22-3.41(2H，m)，3.55-3.65(4H，m)，3.80-3.97(2H，m)，4.36(2H，t)，8.88(2H，s)。2-六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2(lH)-基嘧啶-5-羧酸乙酯。，/=N-N1NHEtO"~N在2-[5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯射3,4-c]吡咯-2(lH)-基赠啶-5-羧酸乙酯(0.3Mg，0.9mmol)中加入4MHCl的二噪、烷(2ml，8mmol)溶液。将混合物室温搅拌1小时，然后蒸发至干。将残余物溶于甲醇，加载到SCX-2柱上，用甲醇(100ml)洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱以得到标题化合物(0.285g，100%)。LCMS纯度〉95。/0，m/z263[M+H]+。途径I-制备磺胺2國r5-(萘-2-磺酰基)六氢吡咯并f3,4-cl吡咯-2(lHV基l嘧啶-5-羧酸乙酯0,/=NEtO在2-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.271g，1.0mmol)的吡啶(5ml)悬浮液中加入2-萘磺酰氯(0.269g，1.18mmo1)。将混合物搅拌3小时，然后加入水(25ml)并通过过滤收集产物。再用水洗涤产物，然后真空干燥以得到标题化合物(0.231g，51%)。'H丽R(300MHz，CZ)C13)5:1.39(3H，t，h6.9Hz)，2.92-3.07(2H，m)，3.29(2H，dd，^3.9，10.2Hz)，3.45(2H，dd，7=3.9，12.3Hz)，3.59(2H，d(f，《/=7.2，10.2Hz)，4.35(2H，q，h7.2Hz)，7.58-7.75(2H，m)，7.82(1H，dd，J=1.8，8.7Hz)，7.90-8.05(2H，m)，8.40(1H，s)，8.77(2H，s)。途径II-制备酰胺2-r5-(萘-2-羰基)六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2(lH)-基l嘧啶-5-羧酸乙酯0./=N__^0EtO在2-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.156g，0.59mmol)的吡啶(2ml)悬浮液中加入2-萘羰基氯(0.136g，0.71mmo1)。将混合物搅拌3小时，然后加入水(10ml)并通过过滤收集产物。再用水洗涤产物，然后真空干燥以得到标题化合物(0.217g，71%)。途径III-制备胺2-(5-萘-2-基甲基六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2(lHV基)嘧啶-5-羧酸乙酯EtO在2-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.187g，0.71mmol)的DCE(2ml)溶液中加入2-萘甲醛(0.205g，1.31mmol)和三乙氧基硼氢化钠(0.274g，1.25mmo1)。将混合物搅拌3小时，然后倒入DCM(100ml)。加入饱和NaHCO3(100ml)并再用DCM(100ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，浓縮，并通过急骤柱层析纯化以得到标题化合物(0.266g，99%)。^NMR(300MHz，CDC13)S:1.39(3H，t，J^6.9Hz)，2.59(2H，d，J:6.9Hz)，2.73-2,90(2H，m)，2.94-3.10(2H，m)，3.67(2H，d，J-11.7Hz)，3.82(2H，s)，3.90(2H，dd，J^8.1，12Hz)，4.37(2H，q，7=7.2Hz)，7.41-7.43(3H，m)，7.74(1H，s)，7.76-7.89(3H，m)，8.88(2H，s)。以7,^;^^^^##/766^銜^^述游，^SY/7厨存适lf激嚴,嚴。2-「5-(萘-2-磺酰基)六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2nHV基l嘧啶-5-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>在2-[5-(萘-2-磺酰基)-六氢-B比咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-嘧啶-5-羧酸乙酯(0.201g，0.44mmol)的乙醇(2ml)悬浮液中加入6MNaOH溶液(2ml，12mmo1)。将反应物在80'C加热2小时，然后冷却至室温。加入2MHCl将pH调至约5。使溶液静置过夜，并通过过滤收集产物以得到标题化合物(0.154g，82。/。)。111NMR(300MHz，^-DMSO)5:2.80-2.95(2H，m)，3.17(2H，dd，J"=3.6，10.2Hz)，3.20-3.30(2H，m)，3.46(2H，ddJ=7.2，10.5Hz),3.61(2H，dd，J二6.9，11.7Hz)，7.60-7.78(2H，m),7.82(1H，dd，J=1.8，8.7Hz)，8.06(1H，d，/=8.1Hz)，8.13(1H，d，7=8.7Hz)，8.18(1H，d，/=7.8Hz)，8.47(1H，s)，8.59(2H，s)。N-(l-异丁氧基乙氧基)2-「5-(萘-2-磺酰基〗六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2(lH)-基l嘧啶-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>在2-[5-(萘-2:磺酰基)-六氢-卩比咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-嘧啶-5-羧酸(0.266g，0.71匪ol)的DMF(2ml)溶液中加入EDCI(0.204g，1.06醒ol)、HOBt(0.171g，l.l謹ol)、中间体D(lml,7mmol)和DIPEA(2ml，llmmol)。将反应物搅拌24小时，然后直接加到硅胶柱上。用2%MeOH/DCM到5y。MeOH/DCM洗脱产物以得到标题化合物(0.255g，66%)。该物质无需表征便可用于下面的步骤。N-羟基2-r5-慮-2-磺酰基)六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2(lHV基l嘧啶-5-羧酰胺-实施例76<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>在N-(l-异丁氧基乙氧基)2-[5-(萘-2-磺酰基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基]-嘧啶-5-羧酰胺(0.255g，0.5mmol)中加入TFA/DCM/MeOH(5ml，1:2:2混合物)。将溶液搅拌2小时，然后真空浓縮。残余物通过反向HPLC纯化以得到所需产物(95mg，50yo)。LCMS纯度〉980/0，m/z440[M+H]+，'HNMR(300MHz，c/6-DMSO)S:2.90(2H，brs)，3.24(4H，dd，h3.3，10Hz)，3.45(2H，dd，《/=6.8，9.8Hz)，3.61(2H，dd，/=6.7，11.4Hz)，7.62-7.77(2H，m)，7.83(1H，dd，J二1.1，8.5Hz)，8.06(1H，d，=7.8Hz)，8.13(1H，d，J=8.8Hz)，8.17(1H，d，J^8.2Hz)，8.47(1H，s)，8.55(2H，s)，11.02(1H，s)。实蕭微鍵蕭76类歸旅縱实施例77:N-羟基2-5-(萘-2-羰基)六氢吡咯并3,4-cl吡咯-2(lH)-基l嘧啶-5-羧酰膣LCMS纯度98%，m/z404[M+H]+，！HNMR(300MHz，d6-DMSO)S:2.95-3.15(2H，m),3.25-3.63(4H，m)，3.65-3.95(4H，m)，7.52-7.68(3H，m)，7.90-8.05(3H，m)，8.13(1H，s)，8.68(2H，s)，8.99(1H，brs)，11.07(1H，brs)。实施例78:N-羟基2-5-(4-苯氧基丁酰)六氢吡咯并[3,4-(;1吡咯-2(111)-基1嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度>98%，m/z412[M+H]+，NMR(300MHz，CDjOD)S:2.05-2.15(2H，m)，2.46-2.67(2H，m)，3.0-3.22(2H，m)，3.38-3.58(4H，m)，3.70-3.95(4H，m)，3.97-4.08(2H，m)，6.88-6.93(3H，m)，7.22(2H，dd，7.8Hz)，8.68(2H，s)。实施例79:N-羟基2-(5-萘-2-基甲基六氢吡咯并f3,4-cl吡咯-2(lH)-基)嘧啶-5-羧酰胺HO—NHLCMS纯度〉98。/。，m/z390[M+H]+，！HNMR(300MHz，c6-DMSO)5:3.30-3.40(2H，m)，3.40-3.90(8H，m),4.57(2H，s)，7,61(2H，s)，7.90-8.13(3H，m)，8.65-8.75(2H，m)，9.04(1H，brs)，10.09(1H，brs)，11.12(1H，brs)。实施例80:N-羟基2-5-(5-甲氧基茚满-l-基)六氢吡咯并f3.4-cl吡咯-2aH)-基l嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度>98%，m/z396[M+H]+，NMR(300MHz，CDjOZ))5:2.34-2.63(2H，m)，2.88-3.05(1H，m)，3.0-3.5(9H，m)，3.53-3,80(5H，m)，4.52-4.60(1H，m)，6.87(1H，d，《/=7.7Hz)，6.95(1H，s)，7.48(1H，d,J^8.2Hz)，8.67(2H，s)。实施例81:N-羟基2-5-(3,5-双三氟甲基苯磺酰基)六氢吡咯并〖3,4-<^吡咯-2(111)-基l-嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉980/。，m/z526[M+H]+，'H丽R(300MHz，rf6-DMSO)5:2.93-3.05(2H，m)，3.20-3.28(4H，m)，3.50(2H,dd，J=6.4，9.8Hz)3.63(2H，dd，J-7.3，11.9Hz)，8.34(2H，s)，8.52(1H，s)，8.63(2H，s)，8.99(1H，brs)，11.06(1H，brs)。实施例82:N-羟基2-f5-H4-(三氟甲氧基)苯基l磺酰基l六氢吡咯并f3,4-cl吡咯-2(1H)-基l嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉980/。，m/z474[M+H]+，NMR(300MHz，4DMS0)S:2.87-3.00(2H，m)，3.13(2H，dd，h3.6，10.1Hz)，3.21(2H，dd，J-3.5，11.7Hz)，3.33-3.46(2H，dd，《/=7.0，10.3Hz)，3.65(2H，dd，J"-6.9，11.5Hz)，7.60(2H，d，J二8.0Hz)，7.95(2H，d,/=8.8Hz)，8.64(2H，s)，8.97(1H，brs)，11.05(1H，brs)。实施例83:N-羟基2-〖5-(3,5-二氟苄基〗六氢吡咯并[3,4-(;1吡咯-2(111)-基1嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉980/0,m/z376[M+H]+，'HNMR(300MHz，^-DMSO)5:3.00-3.15(2H，m)，3.42-3.51(2H,m)，3.53-3.65(2H，m)，3.65-3.88(4H，m)，4.42(2H，s)，7.22-7.33(2H，m)，7.39(1H，t，J=9.3Hz)，8.70(2H，s)，11,21(1H，brs)，1U0(1H，brs)。实施例84:N-羟基2-15-(4-甲氧基苄基)六氢吡咯并13,4-(;1吡咯-2(111)-基1嘧啶-5-羧酰胺LCMS纯度〉98%，m/z370[M+H]+，NMR(300MHz，^-DMSO)5:2.9-3.1(2H，m)，3.25-3.45(2H，m)，3.52-3.85(6H，m)，3.78(3H，s)，4.28-4.35(2H，m)，6.97-7.05(2H，m)，7.39-7.48(2H，m)，8.67-8.73(2H，m)，9.88(1H，brs)，11.10(1H,brs)。实施例85:N-羟基2-f5-(4-氯苄基)六氢吡咯并〖3,4-cl吡咯-2(lH)-基l嘧啶-5-羧酰膣LCMS纯度>980/。，m/z374[M+H]+，'H薩R(300MHz，^-DMSO)S:2.98-3.12(2H，m)，3.28-3.50(2H，m)，3.52-3.71(4H，m)，3.72-3.86(2H，m)，4.36-4.45(2H，m)，7.50-7.58(4H，m)，8.66-8.75(2H，m)，10.08(1H，brs)，11.11(1H，brs)。实施例86:N-羟基2-19-(萘-2-磺酰基)-3.9-二氮杂-螺[5.51"1^—烷-3-基l嘧啶-5画羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>实施例86是按照方案17描述的方法制备的。标题化合物采用实施例76所描述的相同方法从3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯制备。LCMS纯度90。/。，m/z482[M+H]+，!H雇R(300MHz，斗DMS0)5:1.30(4H，m)，1.58(4H，m)，3.03(4H，m)，3.70(4H，m)，7.69(1H，dd，/=1.3，6.9Hz)，7.74(1H，dd，/=1.9，8.1Hz)，7.78(1H，dd，《/=2.1，8.7Hz)，8.10(2H，d，J二7.8Hz)，8.15(1H，d，J二8.7Hz)，8.22(2H，d，J^5.2Hz)，8.45(2H，brs)，8.60(2H，s)。实施例87:N-羟基6-(5-萘-2-基甲基-六氢-吡咯并3,4-cl吡咯-2-基)-吡啶-5-羧酰膣<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>在六氢-批咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(l.llg，5.23mmol)的二噁垸溶液中加入6-氯烟酸乙酯(1.28g，6.9mmol)和DIPEA(2ml，11.6mmo1)。混合物在75。C加热3天。然后将混合物倒入EtOAc(100ml)并用饱和氯化铵(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机部分干燥(MgS04)、浓縮并通过急骤柱层析纯化(5%MeOH-DCM)以得到标题化合物(1.429g，75%)。m/z362.25[M+H]+;NMR(300MHz,CDC13)5:8.32(1H，dd，/=0.6，2.1Hz)，8.03(1H，dd，</=2.4，9.0Hz)，6.32(1H，d，J^8.7Hz)，4.34(2H，q，J:6.9Hz)，3.24-3.85(8H，m)，3.03(2H，m)，1.47(9H，s)，1.38(3H，t，J^7.2Hz)。2-六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2nHV基吡啶-5-羧酸乙酯盐酸盐实施例87是按照方案18描述的方法制备的。2-「5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2(lHV基l吡啶-5-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>在2-[5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯射3,4-c]吡咯-2(lH)-基]吡啶-5-羧酸乙酯(1.4"g，3.92mmol)中加入4MHC1的二嚼烷(10ml，40mmol)溶液。将混合物搅拌2小时，然后加入Et20(50ml)。产物通过过滤收集并再用Et20(50ml)洗涤以得到标题化合物(1.19g，定量)。'HNMR(300MHz，^-DMSO)S:9.95(1H，brs)，9.84(1H，brs)，8.44(1H，d，J-1.8Hz)，8.20(1H，dd，/=2.1，9.3Hz)，7.01(1H，d，/=9.3Hz)，4.31(2H，q，P7.2Hz)，3.0-4.05(IOH，m)，1.31(3H，t，《/=7.2Hz)。6-(5-萘-2-基甲基-六氢-吡咯并「3,4-cl吡咯-2-基)吡啶-5-乙酸乙酯在2-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基吡啶-5-羧酸乙酯盐酸盐(0.54g，1.81mmo1)的DCE(5ml)悬浮液中加入2-萘甲醛(0.57g，3.64mmol)和三乙氧基硼氢化钠(0.78g，3.68mmo1)。将混合物搅拌过夜，然后倒入饱和碳酸氢钠(100ml)。产物用DCM(2xl00ml)萃取，并将合并的萃取物干燥(MgS04)、浓縮并通过急骤柱层析纯化(4%MeOH-DCM)以得到标题化合物(0.255g，35%)。NMR(300MHz，^-DMSO)5:8.63(m，d，J二2.1Hz)，7.92(1H，dd，J=2.4，9.0Hz)，7.75-7.89(3H，m)，7.44-7.49(3H，m)，6.53(1H，d，/=8.7Hz)，4,25(2H，q，/=7.2Hz)，3.65-3.74(4H，m)，3.35-3.41(2H，m)，2.94(2H，m)，2.57-2.64(2H，m)，1.29(3H，t，A7.2Hz)。6-(5-萘-2-基甲基-六氢-吡咯并『3,4-cl吡咯-2-基)吡啶-5-羧酸在6-(5-萘-2-基甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)吡啶-5-乙酸乙酯(0.255g，0.63mmol)的EtOH(2ml)悬浮液中加入6MNaOH(2ml，12mmo1)。将混合物在80。C加热90分钟然后冷却至室温。然后加入浓HC1直到有沉淀形成，该沉淀通过过滤收集(240mg，定量)。该化合物无需表征便可用于下面的步骤。N-(l-异丁氧基乙氧基)6-(5-萘-2-基甲基-六氢-吡咯并「3.4-cl吡咯-2-基)口比啶-5-羧酰胺在6-(5-萘-2-基甲基-六氢-妣咯并[3，4-c]吡咯-2-基)吡啶-5-羧酸(0.24g，0.6mmol)的DMF(5ml)溶液中中加入HOBt(0.26g，1.7讓o1)、EDCI(0.303g，L6腿o1)、DIPEA(lml，5.8mmol)和中间体D(lml，7.4mmol)。将混合物搅拌过夜然后倒入Et20(250ml)。用水(50ml)、饱和碳酸氢钠(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。然后将萃取物干燥(MgS04)、浓縮并通过急骤柱层析纯化(4%MeOH-DCM)以得到标题化合物(0.199g，58%)。'HNMR(300MHz，A-DMSO)5:11.17(1H，brs)，8.50(1H，d，J=2.1Hz)，7.81-7.90(4H，m)，7.77(1H，s)，7.42-7.50(3H，m)，6.52(1H，d，《/=8.8Hz),4.95(2H，q，《/=7.0Hz)，3.61-3.74(6H，m)，2.88-2.99(2H，m)，2.60-2.69(2H，m)，1.72-1.84(1H，m)，1.31(3H，d，J^5.1Hz)，0.86(6H，d，J^6.6Hz)。N-羟基6-(5-萘-2-基甲基-六氢-吡咯并「3,4-cl吡咯-2-基)吡啶-5-羧酰胺-实施例87在N-(l-异丁氧基乙氧基)6-(5-萘-2-基甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)吡啶-5-羧酰胺(0.199g，0.4mmol)中加入TFA:DCM:MeOH(8ml，1:2:2)。将该溶液搅拌6小时然后真空浓縮。将残余物悬浮于MeOH并倒入EtOH(250ml)。混合物用1:1饱和碳酸氢钠/lMNaOH(100ml)和水(50ml)洗涤。将有机部分干燥(Na2S04)、浓縮并通过反向HPLC纯化以得到标题化合物(9mg，5%)。m/z389,25[M+H]+;'HNMR(300MHz，CAOD)5:2.64(2H，d，J^5.3Hz)，2.90-3.07(4H，m)，3.37-3.58(4H，m)，3.89(2H，s),6.46(1H，d，J"-8.9Hz)，7.33-7.44(3H，m)，7.70-7.80(5H，m)，8.37(1H，d，■7=2.2Hz)。实施例88:N-羟基4-{6-(萘-2-基甲基)-氨基1-3-氮杂-二环13丄01己-3-基}-苯甲酰膣HO—NH实施例88是按照方案19描述的方法制备的。6-(萘-2-甲基氨基)-3-氮杂二环[3.1.01己烷-3-羧酸叔丁酯boc—N标题化合物按照实施例20的描述制备。6-(萘-2-甲基氨某V3-氮杂二环「3丄01己烷将6-(萘-2-甲基氨基)-3-氮杂二环[3丄0]己烷-3-羧酸叔丁酯(800mg，2.37mmol)在4MHC1的二噁烷(10ml)溶液中室温搅拌1小时，然后再在40'C搅拌1.5小时。然后在真空下除去溶剂并将残余物干燥，该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤。LCMS纯度90%，m/z239[M+H]+。446-[傻-2-基甲基V氨基l-3-氮杂-二环[3丄0记-3-基l苯甲酸乙酯o.EtO室温氮气下，将6-(萘-2-甲基氨基)-3-氮杂二环[3丄0]己烷(2.37mmol)在DMSO(30ml)中搅拌。然后加入K2C03(3,27g，23.70mmol)和4-氟苯甲酸乙酯并将反应物在10(TC搅拌3天。然后使反应物冷却至室温并倒入H2O(100ml)中。用DCM(2xl00ml)萃取，将合并的有机层干燥(MgS04)并在真空下除去溶剂以得到橙色油状的标题产物，该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤。LCMS纯度70%，m/z387[M+H]+。4—{6-「〖萘-2-基甲基)-氨基1-3-氮杂-二环「3丄01己-3-基卜苯甲酸三甲基硅醇盐(svlanoate)室温氮气下，将4-{6-[(萘-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基}-苯甲酸乙酯(500mg，1.29mmol)与三甲基硅醇钾(332mg，2，58mmol)—起在THF(30ml)中搅拌6小时。加入更多的三甲基硅醇钾(332mg，2，58mmol)并将反应物在5(TC搅拌4天。使反应物冷却至室温，有沉淀形成。该沉淀通过过滤分离，干燥且无需进一步纯化便可用于下面的步骤。LCMS纯度60。/t)，m/z359[M+H]+。N-n-异丁氧基乙氧基)4-(6-「(萘-2-基甲基V氨基l-3-氮杂-二环「3丄01己-3-基卜苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>室温氮气下，将4-{6-[(萘-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基}-苯甲酸三甲基硅醇盐(1.29mmol)在DMF(30ml)中搅拌。加入EDCI(297mg，1.55mmo1)、HOBt(209mg，1.55mol)、中间体D(89)^1，6.45mmol)和NEt3(899|al，6.45mmol)并将反应物在5(TC搅拌24小时。搅拌24小时之后将反应物冷却至室温并用水(100ml)稀释。然后用DCM(2xl00ml)萃取，将有机层干燥(MgS04)并真空浓縮。残余物通过柱层析纯化(10。/。MeOH的DCM溶液)以得到橙色油状的标题化合物(117mg，19%)。LCMS纯度70%，m/z474[M+H]+。N—羟基446-f(萘-2-基甲基)-氨基l-3-氮杂-二环[3丄01己-3-基卜苯甲酰胺-实施例88将N-(l-异丁氧基乙氧基)4-{6-[虔-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基}-苯甲酰胺(117mg，0.25mmol)在DCM(1Oml)中室温搅拌并加入4MHC1的二噁垸(0.5ml)溶液。将反应物搅拌30分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过GilsonHPLC纯化以得到粉色固体状的标题化合物(13mg，14%)。LCMS纯度98。/。，m/z374[M+H]+。!HNMR(300MHz，CD3(1D)S:2.25(2H，brs)，2.71(1H，s)，3.32(2H，m)，3.71(2H，d，J二9.3Hz)，4.54(2H，s)，6.61(2H，d，/=8.1Hz)，7.62(5H，m)，7.95(4H，m)，由于CD30D无N應HOH峰。,教激学雜组蛋白脱乙酰基酶活性用购自Biomol的HDAC荧光活性试验测量化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的能力。简言之，在存在或不存在抑制剂时将F/wor^Z^，底物(一种s-氨基被乙酰化的赖氨酸)与具有组蛋白脱乙酰基酶活性的原料(HeLa细胞核提取物)一起孵育。底物的脱乙酰化使底物对F/wor^Z^^显影剂敏感从而产生荧光。因此，将底物与具有HDAC活性的原料一起孵育导致信号增强，而当存在HDAC抑制剂时信号减弱。数据表达为占不存在抑制剂时测得的对照的百分比，所有样品要减去背景信号，如下所示%活性=((Si-B)/(S°-B))xl00其中，Si是存在底物、酶和抑制剂时的信号，S。是存在底物、酶和载体时的信号，其中的抑制剂是被溶解的，而B是不存在酶时测得的背景信号。确定IC50值时采用GraphpadPrism软件，将8个数据点的结果拟合到具有可变斜率的S形剂量反应曲线方程(％活性与化合物浓度的对数)，然后通过非线性回归分析确定IC50值。利用HeLa细胞粗制核提取物的组蛋白脱乙酰基酶活性进行筛选。购自4C(Seneffe，Belgium)的制品是从收获自指数生长期的HeLa细胞制备的。按照DignamJD1983Nucl.Acid.Res.il，1475-1489制备核提取物，在液氮中急冻并储存于-8(TC。最终的缓冲液组成为20mMHepes、100mMKC1、0.2mMEDTA、0.5mMDTT、0.2mMPMSF和20。/。(v/v)甘油。IC50结果被归入3个范围之一，如下范围A:IC5(X100nM，范围B:IC50从101nM到1000nM;范围C:IC50>1000nM。U937和HUT细胞抑制试验收获生长在对数期的癌细胞系(U937和HUT)并以1000-2000细胞/L(最终体积为100W)接种到96孔组织培养板上。细胞生长24小时后用化合物处理细胞。然后再将平板孵育72-96小时，之后按照供应商(RocheAppliedScience)的说明进行WST-1细胞存活试验。数据表达为不存在抑制剂时测得的对照的抑制百分数，如下所示%抑制=100-((SVS°)xlOO)其中，Si是存在抑制剂时的信号，S。是存在DMSO时的信号。采用6复孔从8个浓度(最高终浓度10pM，3倍稀释)生成剂量反应曲线。确定IC50值时采用GraphpadPrism软件，将8个数据点的结果拟合到具有可变斜率的S形剂量反应曲线方程(％活性与化合物浓度的对数)，然后通过非线性回归分析确定IC50值。IC50结果被归入3个范围之一，如下范围A:IC5(K330nM，范围B:IC50从331nM到3300nM;范围C:IC50>3300nM。HeLa细胞抑制试验收获生长在对数期的Hela细胞并以1000细胞/孔(最终体积为200ul)接种到96孔组织培养板上。细胞生长24小时后用化合物(最终浓度为20pM)处理细胞。然后再将平板孵育72小时，之后按照Skehan1990JNatlCancInst82，1107-1112进行磺基罗丹明B(SRB)细胞存活试验。数据表达为不存在抑制剂时测得的对照的抑制百分数，如下所示%抑制=100-((SVS。)x100)其中，Si是存在抑制剂时的信号，S。是存在DMSO时的信号。确定IC50值时采用GraphpadPrism软件，将8个数据点的结果拟合到具有可变斜率的S形剂量反应曲线方程(％活性与化合物浓度的对数)，然后通过非线性回归分析确定IC50值。IC50结果被归入3个范围之一，如下范围A:IC5(K330nM，范围B:IC50从331nM到3300nM;范围C:IC50〉3300nM。兹菜表<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>88BBBB权利要求1.式(I)的化合物或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物其中Q、V和W独立代表-N＝或-C＝；B是选自(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)或(IIE)的二价基团。其中用*标记的键通过-[键合基1]-连接到含有Q、V和W的环，用**标记的键通过-[键合基2]-连接到A；A是任选取代的单环、二环或三环的碳环或杂环系统；和-[键合基1]-和-[键合基2]-独立代表键或二价键合基。2.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其特征在于，Q是-C^V和W各自为眷。3.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，A是可被任选取代的以下环系统之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R,o是氢或C,-Q烷基，用波浪线贯穿的键连接到-[键合基2]-基团。4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，环A选自任选取代的苯基、萘基、喹啉-2-基或1,3-二氢-异吲哚-2-基。5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，环A中的任选取代基选自氟或氯。6.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，-[键合基l]-和-[键合基2]-独立选自(i)键；(ii)-O-、-S陽、-C(=0)-、-S(=0)2-、-NR1-、，C(0)NR1-、-S^0)2NR1-、.NR'C(二0)-、祖,0)2-、-NRi(CH2)m-、-NR'C^OXCH^-NR^S—OMCH^-NI^C—CONR1-或-NR^(二0)(CH2)mAr-或-NI^S(-0)2(CH2)mAr-，其中Ri和R2独立为氢、C厂C4垸基或氮取代基，m是l、2或3，而Ar是二价苯基或含有5-13个环成员的二价单环或二环杂芳基；和(iii)任选取代的直链或支链Q-Q亚垸基、C2-C6亚烯基或CVC6亚炔基基团，所述基团可任选含有或终止于醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NRA-)键，其中RA是氢、CrC3垸基或氮取代基。7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，-Ar-存在于-[键合基l]-和-[键合基2]-之一中，并且是选自以下的二价基团:其中X是O、S或NH。8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，-Ar-存在于-[键合基l]-和-[键合基2]-之一中，并且是二价亚苯基。9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，当B是二价基团(IIA)、(IIB)、(IID)或(IIE)时-[键合基l]-是键，或者当B是二价基团(IIC)时-[键合基1]-是-NH-o10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，-[键合基2]-是-NHS(^0)2-、-NHC(=0)-、-NHC(=0)(CH2)m-、-NHS(K))2(CH2)m-或-NH(CH2)^，其中m是l、2、3、4或5，且氮原子上的氢可任选被氮取代基代替。11.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(IA):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IA)其中T是-S(K))2-、-C(K))-或-CH2-，且A如权利要求1所定义。12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，A如权利要求3-5中任一项所定义。13.如权利要求l所述的化合物，所述化合物选自下组N-羟基2-(5-萘-2-基甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)嘧啶-5-羧酰胺，N-羟基2-{6-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-氮杂二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺三氟乙酸酯，N-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺，N-羟基2-{6-[(萘-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺，N-羟基2-[6-(l,3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基]嘧啶-5-羧酰胺，N-羟基2-[6-(4-氯-苄基氨基)-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基]嘧啶-5-羧酰胺，N-羟基2-{6-[(萘-2-磺酰基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-3-氮杂-二环[3丄0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺，N-羟基2-{6-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-羧酰胺，N-羟基2-[5-(4-氯-苄基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]嘧啶-5-羧酰胺，禾口N-羟基L[5-偉-2-羰基)-六氢-吡咯射3，4-c]吡咯-2-基]-嘧啶-5-羧酰胺，以及它们的N-氧化物、盐、水合物和溶剂合物。.14.一种药物组合物，所述药物组合物含有如上述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。15.如权利要求1-13中任一项所述的式(I)的化合物在制造用于抑制HDAC酶活性的组合物中的应用。16.如权利要求15所述的应用，用于在体外或体内抑制HDAC1活性。17.—种抑制HDAC酶活性的方法，所述方法包括使该酶接触有效产生这种抑制的量的如权利要求1-13中任一项所述的化合物。18.如权利要求18所述的方法，该方法用于在体外或体内抑制HDAC1活性。19.—种治疗细胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病、神经生成疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥、糖尿病、血液学疾病和感染的方法，所述方法包括给予患有这种疾病的对象有效量的如权利要求1-13中任一项所述的式(I)的化合物。20.如权利要求20所述的方法，用于治疗癌细胞增殖、亨廷顿病或阿耳茨海默病。21.如权利要求20所述的方法，用于治疗类风湿性关节炎。全文摘要式(I)的化合物及其盐、N-氧化物、水合物和溶剂合物是组蛋白脱乙酰酶抑制剂并可用于治疗包括癌症在内的细胞增殖疾病其中Q、V和W独立代表-N＝或-C＝；B是选自(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)或(IIE)的二价基团；其中用*标记的键通过-[键合基1]-连接到含有Q、V和W的环，而用**标记的键通过-[键合基2]-连接到A；A是任选取代的单环、二环或三环的碳环或杂环系统；而-[键合基1]-和-[键合基2]-独立代表键或二价键合基。文档编号C07D403/04GK101163696SQ200680013647公开日2008年4月16日申请日期2006年5月15日优先权日2005年5月19日发明者A·J·贝尔菲尔德,D·F·C·莫法特,F·A·马塞,S·R·佩特尔,S·范莫斯申请人:色品疗法有限公司