组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】认识到开发新颖治疗剂的要求，本发明提供新颖组蛋白去乙酰化酶抑制剂。这些化合物包括使其对由酯酶引起的失活敏感的酯键。因此，这些化合物尤其可用于治疗皮肤病症。当所述化合物到达血流中时，酯酶或具有酯酶活性的酶将所述化合物裂解成无生物活性的片段或活性大大降低的片段。理想地，这些降解产物展现较短血清和／或全身半衰期且迅速排除。这些化合物和其医药组合物尤其可用于治疗例如皮肤T细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、牛皮癣、脱发、皮肤色素沉着和皮炎。本发明还提供制备本发明的化合物和其中间物的方法。
【专利说明】组蛋白去乙酰化酶抑制剂
[0001]本申请是申请号为200780008784.0、发明名称为“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”发明专利申请的分案申请。
[0002]相关申请案
[0003]本申请案根据35U.S.C.§ 119(e)规定主张2006年2月14日申请的美国临时专利申请案USSN60 / 773，172的优先权，所述申请案是以引用的方式并入本文中。
【技术领域】
[0004]无
【背景技术】
[0005]影响特定生物功能的有机小分子的鉴别是一项影响生物学和医学的尝试。所述分子可用作治疗剂以及生物功能探针。在仅有的一个新兴化学遗传学领域的实例(其中小分子可用于改变 其所结合的生物分子的功能)中，这些分子通过充当化学蛋白剔除物从而引起蛋白质功能的丧失而用于解释信号转导路径(施雷伯(Schreiber)等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc), 1990,112, 5583 ;米奇森(Mitchison),化学与生物学(Chem.andBiol)，1994，1，3)。此外，由于这些小分子与特定生物靶相互作用且其具有影响特定生物功能的能力，故其也可充当开发治疗剂的候选物。一类重要的小分子天然产物(其为从自然界获得的小分子)明显已在生物学和医学的开发中起到重要作用，充当研究细胞生物学的药物前导物、药物(纽曼(Newman)等人,天然产物报告(Nat.Prod.Rep.) 2000,17, 215-234)和有效试剂(施雷伯 S.L.(Schreiber, S.L.)化学化工新闻(Chem.and Eng.News) 1992 (10月 26 日)，22-32)。
[0006]由于难以预测何种小分子将会与生物靶相互作用，并且通常难以获得并有效合成自然界中所见的小分子，故相当多的尝试已针对大量有机小化合物或有机小化合物文库(通常“类天然产物”文库)的产生。随后可将这些文库与所关注的特定生物靶的敏感性筛选相关联以鉴别活性分子。
[0007]近期引起关注的一个生物靶为组蛋白去乙酰化酶(例如参看，组蛋白去乙酰化酶抑制剂于治疗癌症的用途的讨论:马科斯(Marks)等人自然-癌症评论(Nature ReviewsCancer) 2001,1,194 ;约翰斯通(Johnstone)等人自然-药物发现综述(Nature ReviewsDrug Discovery) 2002,1, 287)。通过赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化来翻译后修饰蛋白质对于调控其细胞功能具有重要作用。HDAC为通过使组蛋白和其它转录调控蛋白的N-乙酰基-赖氨酸残基去乙酰化来调苄基因表达的锌水解酶(哈西格(Hassig)等人化学生物学新视点(Curr.0pin.Chem.Biol.) 1997，I，300-308)。HDAC参与控制细胞形状和分化的细胞路径，并且已证实HDAC抑制剂可有效治疗其它难治愈癌症(瓦列尔(Warrell)等人美国国家癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.) 1998，90，1621-1625)。已表征使用Zn作为辅助因子的 11 种人类 HDAC (陶顿(Taunton)等人科学(Science) 1996，272，408-411 ;杨(Yang)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.) 1997，272，28001-28007 ;葛罗辛格(Grozinger)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.) 1999，96，4868-4873 ;考(Kao)等人基因与发育(Genes Dev.) 2000，14，55-66 ;胡(Hu)等人生物化学杂志(J.Biol.Chem.) 2000，275，15254-15264 ;周(Zhou)等人美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.) 2001，98，10572-10577 ;文特尔(Venter)等人，科学(Science) 2001，291，1304-1351)。这些成员分属三个相关类别(第1、II和III类)。已鉴别出使用NAD作为辅助因子的其它7种HDAC。截至目前，已知并无选择性靶向此家族两个类别或个别成员的小分子(举例来说，已报道直系同源选择性(ortholog-selective)HDAC抑制剂:(a)莫因克(Meinke)等人，医学化学杂志(J.Med.Chem.) 2000，14，4919-4922 ； (b)莫因克(Meinke)等人，当今医药化学(Curr.Med.Chem.) 2001，8，211-235)。
【发明内容】
[0008]本发明提供新颖组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及制备和使用这些化合物的方法。本发明的HDAC抑制剂包含酯酶敏感性酯键，因此当将化合物暴露于诸如血流中的酯酶时，所述化合物失活。所述化合物尤其可用于治疗皮肤病症，诸如皮肤T细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、牛皮癣、脱发、皮炎、秃顶和皮肤色素沉着。本发明的化合物是经局部投与患者的皮肤，其中其在临床上具活性。当将化合物吸收到体内后，将所述化合物裂解成两个或两个以上无生物活性的片段的酯酶使其迅速失活。因此，允许较高局部浓度(例如，在皮肤中)和降低的全身毒性。在某些实施例中，所述化合物在暴露于血清小于5分钟、优选小于I分钟后完全裂解。
[0009]本发明提供如本文中通常且以子类描述的通式(I)的新颖化合物:
[0010]
【权利要求】
1.一种式⑴的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为螯合Zn2+的官能团。
3.根据权利要求1所述的方法，其中A选自由以下组成的群组:
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A包含
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A包含
6.根据权利要求1所述的化合物,其中A包含
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为芳基脂肪族基。
8.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为杂芳基脂肪族基。
9.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为经取代或未经取代的芳基。
10.根据权利要求1至 6中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为经取代的苯基部分。
【文档编号】C07D413/12GK103739515SQ201310483521
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2007年2月14日 优先权日:2006年2月14日
【发明者】詹姆斯·埃利奥特·布拉德纳, 拉尔夫·马齐切克 申请人:哈佛大学的校长及成员们, 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司