Hdac抑制剂的制作方法

专利名称：：Hdac抑制剂的制作方法HDAC抑制剂对相关申请的交叉引用本申请要求2007年8月21日提交的美国临时申请No.60/965，584的权益，其内容完全经此引用并入本文。发明背景癌症在美国是死亡的第二主因，仅次于心脏病(CancerFactsandFigures2004，AmericanCancerSociety，Inc.)。尽管癌症诊断和治疗、手术和放射性疗法中的近期进展在早期发现癌症的情况下可能治愈癌症，但转移性疾病的现有药物疗法大多是治标的并很少提供长期疗效。即使使用进入市场的新化疗法，始终需要在耐药肿瘤治疗中在单一疗法中有效或与作为一线疗法以及作为二线和三线疗法的现有药剂联合有效的新型药物。癌细胞根据定义是异质的。例如，在单一组织或细胞类型中，多种突变“机制”可能造成癌症的发展。因此，在从来自不同个体的相同组织和相同类型的肿瘤中提取的癌细胞之间常存在异质性。常观察到的与一些癌症相关联的突变“机制”可能随组织类型而变(例如，常观察到的造成结肠癌的突变“机制”可能不同于常观察到的造成白血病的“机制”)。因此通常难以预测特定癌症是否响应特定化疗剂(CancerMedicine，第5版，Bast等人，eds.，B.C.DeckerInc.，Hamilton，Ontario)0乳腺癌，例如，是女性中最常诊断出的非皮肤癌，在女性癌死亡数中排第二，仅次于月市癌(CancerFactsandFigures2004，AmericanCancerSociety,Inc.)。乳腺癌的现有治疗选项包括手术、放射性疗法和化疗/激素疗法，使用如他莫昔芬、芳香酶抑制剂、HERCEPTIN(赫赛汀)、TAXOL(紫杉醇)、环磷酰胺、甲氨喋呤、阿霉素(亚德里亚霉素)和5-fluoruracil之类的药剂。尽管癌症诊断和治疗有所改进，但乳腺癌发病率自1980年起持续提高。在2004年，女性中预计有大约215，000例新乳腺癌病例，男性中预计有大约1，450例新乳腺癌病例。相应地，需要用于治疗乳腺癌的新化合物和方法。如果可降低与这些药剂的给药联系在一起的副作用，则将实现的治疗益处，因此改进用于治疗癌症的药剂的特异性是相当有意义。一种癌症治疗方法是靶向组蛋白去乙酰酶(HDAC)转录调节受DNA在细胞内的包裹方式的影响。由DNA和组蛋白构成的核小体(基本构成单元)发生转译后修饰，如甲基化、磷酸化和乙酰化。超乙酰化——提高的组蛋白乙酰化水平——造成基因表达的提高，而低乙酰化——降低的乙酰化水平——抑制基因表达。组蛋白乙酰化水平受两类酶调节——组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰酶(HDAC)。(CellCycle,2004，3(6)，779)目前已经确定了HDAC总科的18个成员，横跨三个结构和功能不同的种类。(DiabetesMetab.Res.Rev.，2005，21，416)。这些酶参与细胞和组织寿命的许多方面，其中许多参与肿瘤学和细胞周期。除组蛋白外，HDAC也可以将蛋白质脱乙酰，如HSP90、p53、E2F和参与细胞生长的各种方面的其它蛋白质(CellCycle，2004，3(6)，779)。引起组蛋白的超乙酰化和转录调节的HDAC的抑制已表明体外和体内诱导癌细胞中的生长停滞、分化和凋亡。(CellCycle，2004，3(6)，779)。几种HDAC抑制剂已在临床试验中充当抗癌剂，如曲古抑菌素A(TSA)和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，它们已表明体外诱导分化和/或凋亡并抑制小鼠模型中的肿瘤生长(CellCycle,2004，3(6)，779)。需要开发用于治疗癌症的更多HDAC抑制剂。本文提到的参考文献并非承认它们是本要求保护的发明的现有技术。发明概述从本文提供的附加描述(包括不同实施例)中可以看出本发明的其它特征和优点。所提供的实施例阐述可用于实施本发明的不同要素和方法。这些实施例不限制所要求保护的发明。基于本公开，熟练技术人员可以确定和使用可用于实施本发明的其它要素和方法。发明详述1.异羟肟酸化合物本发明提供式I的化合物R9W々WR11V(I)其中R是R或AχΛR1、R2和R3各自独立地选自H、C1-C5烷基、C1-C5取代烷基、芳基、卤素、_C(=0)NHR4禾口-C(=0)OR4；R4是H或C1-C5烷基、芳基、杂芳基；ρ和q各自独立地选自0、1、2和3；X是键、NR5或S或0;R5选自H、烷基、取代烷基、芳基、-CH2-芳基、杂芳基、-C(=0)R6、_C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、-S(=0)2R6、-(CH2)S0H和-CH2CHOHR6；R6选自烷基、芳基、-CH2-芳基、杂芳基；R7是H或C1-C5烷基；R6和R7可形成5至7元饱和环；s选自0、1、2、3、4和5；Y是键、C(=0)或NR8；R8是H或C1-C5烷基；V禾口W各自独立地为0或S；R9选自H、C1-C3烷基、芳基和-CH2-芳基；或R9可以与Rltl形成5或6元饱和环；r选自0、1、2、3、4和5；Z选自键、-CHRltl、芳基和亚烷基；Rltl是H或C1-C5烷基；R11是-NR12R13或C1-C4烷基；且R12和R13各自独立地选自H、羟基、取代芳基和杂芳基。在一个实施方案中，R是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在进一步实施方案中，R^R2和R3都是H。在进一步实施方案中，X是键且ρ是1。在另一实施方案中，X是NR2。在另一实施方案中，R是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在进一步实施方案中，R2是H。在一个实施方案中，V和W都是0。在一个实施方案中，R9是H。在另一实施方案中，R9是-CH2-芳基。在另一实施方案中，R9与Rltl形成六元饱和环。在一个实施方案中，Z是芳基。在另一实施方案中，Z是苯基。在另一实施方案中，Z是键，q是1，且r是1、2、3、4或5。在一个实施方案中，R11是-NR12R1315在进一步实施方案中，R12是H。在再进一步实施方案中，R13是羟基。在另一实施方案中，R13是取代芳基。在一个实施方案中，R11是C1-C4烷基。在一个实施方案中，R11是甲基。一些代表性的式I的化合物如下所示该化合物可以选自N-[6_(羟基氨基)-6_氧代己基]-5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2,1-ij]喹啉-1-羧酰胺；N-[7-(羟基氨基)-7_氧代庚基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-1-羧酰胺；N-[8-(羟基氨基)-8_氧代辛基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-1-羧酰胺；N-[5-(羟基氨基)-5_氧代戊基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-1-羧酰胺；N-{4-[(羟基氨基)羰基]苄基}-5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-I-羧酰胺；6-{[5，6-二氢-4!1-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉+基(氧代)乙酰基]氨基}-N-羟基丙酰胺、6-{[-5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基(氧代)乙酰基]氨基}-N-羟基己酰胺；4-{[5，6-二氢-4!1-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基(氧代)乙酰基]氨基}-N羟基丁酰胺；4-{[5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基(氧代)乙酰基]氨基}-N-羟基戊酰胺；7-[(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基氨甲酰基)氨基]-N-羟基庚酰胺；7-{[5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基(氧代)乙酰基]氨基}-N_羟基庚酰胺；6-[(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉基氨甲酰基)氨基]-N-羟基己酰胺；N-苄基-N-[7-(羟基氨基)-7-氧代庚基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-羧酰胺；7-{[4-(羟基氨甲酰基)苄基]氨甲酰基}-3，4-二氢[1,4]二氮杂革并[6，7，l-hi]吲哚-2(1H)_羧酸叔丁酯；N-{4-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-羧酰胺；N-(6-氧代庚基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-羧酰胺；3-[l-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-1-基羰基)哌啶-4-基]-N-羟基丙酰胺；4-[1-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2,1-ij]喹啉-1-基羰基)哌啶-4-基]丁-2-酮；N-{7-[(2-氨基苯基)氨基]_7_氧代庚基}-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-羧酰胺；N-{7-[(2-氨基-4，5-二氯苯基)氨基]-7-氧代庚基}_5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉羧酰胺；N_[7_(羟基氨基)-7_氧代庚基]-6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-羧酰胺；和^[7-(羟基氨基)-7-氧代庚基]-5，6-二氢-4!1-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉_2_羧酰胺。本发明的代表性化合物也显示在实施例中。除非另行指明，本文所用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。在术语冲突的情况下，以本说明书为准。下列术语通常具有下列含义。本文所用的术语“烷基”包括饱和脂族基团，包括直链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)、支链烷基(例如，异丙基、叔丁基、异丁基)。“烷基”进一步包括具有替代一个或多个烃骨架碳原子的氧、氮或硫原子的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有六个或更少碳原子(例如，对直链而言C1-C6Wi支链而言C3-C6)，更优选四个或更少。术语“烷基”还包括“未取代”和“取代烷基”，后者是指具有替代烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。这类取代基可以包括例如，烷基、烯基、炔基、羟基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonate)、氨磺酰(S(0)2NH2)、胺亚砜(NHS(O)或S(O)NH)、磺酰胺(NHS(O)2或S(O)2NH)、硝基、-CF3、卤素、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。“烷基芳基”或芳烷基部分是被芳基取代的烷基部分(例如，甲基苯基(苄基))。“烷基”还包括天然和非天然氨基酸的侧链。芳基包括具有芳香性的基团，包括5-和6-元“非共轭的”或单环芳族基团，其可包括1至4个杂原子，以及含至少一个芳环的“共轭的”或多环的体系。芳基的实例包括苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶以及类似物。此外，术语“芳基”包括多环基团，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、deazapureine或中氮茚。在环结构中具有杂原子的这些芳基也可以被称作“芳基杂环”、“杂环”、“杂环基”、“杂芳基”或“杂芳族化合物”，例如吡啶、吡唑、嘧啶、呋喃、异噁唑、咪唑[2，1，b]噻唑、三唑、吡嗪、苯并噻吩、咪唑或噻吩。芳环可以在一个或多个环位置上被如上所述的取代基，例如，卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、羧酸、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、羧基烷基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基，和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分取代。芳基也可以与脂环族或杂环环(它们不是芳族的)稠合或桥连以形成多环体系(例如，四氢化萘、亚甲二氧基苯基)。“烯基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基、环烯基(例如，脂环族)基团(例如，环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基，和环烷基或环烯基取代的烯基。术语“烯基”进一步包括包含替代一个或多个烃骨架碳的氧、氮或硫的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架中具有六个或更少碳原子(例如，对直链而言C2-C6,对支链而言C3-C6)。环烯基也可以在其环结构中具有3至8个碳原子，更优选在环结构中具有5或6个碳。术语"C2-C6”包括含有2至6个碳原子的烯基。术语“烯基”也包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者是指具有替代一个或多个烃骨架碳原子上的氢的取代基的烯基部分。这类取代基可以包括例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、苯基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。“炔基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似但含有至少一个三键的不饱和脂族基团。例如，“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支链炔基，和环烷基或环烯基取代的炔基。术语“炔基，，进一步包括具有替代一个或多个烃骨架碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有六个或更少碳原子(例如，对直链而言C2-C6，对支链而言C3-C6)。术语"C2-C6”包括含有2至6个碳原子的炔基。术语“炔基”还包括“未取代的炔基”和“取代炔基”，后者是指具有替代一个或多个烃骨架碳原子上的氢的取代基的炔基部分。这类取代基可以包括例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、羧酸，烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。除非另行指明碳数，“低碳烷基”包括如上定义但在其骨架结构中具有1至10个，更优选1至6个碳原子的烷基。“低碳烯基”和“低碳炔基”具有例如，2-5个碳原子的链长。本文所用的“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价键合到至少一个碳或杂原子上的化合物。“烷基氨基”包括其中氮键合到至少一个附加烷基上的化合物基团。烷基氨基的实例包括苄基氨基、甲基氨基、乙基氨基和苯乙基氨基。“二烷基氨基”包括其中氮原子键合到至少两个附加烷基上的基团。二烷基氨基的实例包括二甲基氨基和二乙基氨基。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别键合到至少一个或两个芳基上的基团。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指键合到至少一个烷基和至少一个芳基上的氨基。“Alkamino烷基”是指键合到氮原子上的烷基、烯基或炔基，该氮原子也键合到烷基上。术语“酰胺”或“氨基羧基”包括含有键合到羰基或硫代羰基的碳上的氮原子的化合物或部分。该术语包括“alkamino羧基”，其包括键合到氨基上的烷基、烯基或炔基，该氨基键合到羧基上。其包括芳基氨基羧基，包括键合到氨基上的芳基或杂芳基部分，该氨基键合到羰基或硫代羰基的碳上。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基，，和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别键合到氮原子上而该氮原子又键合到羰基的碳上的部分。酰胺可以被取代基，如直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环取代。酰胺基团上的取代基可以进一步被取代。“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。“取代酰基”包括一个或多个氢原子被例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分替代的酰基。“酰氨基”包括其中酰基部分键合到氨基上的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基。术语“烷氧基”包括共价连接到氧原子上的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基(或烷氧基团)的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代烷氧基的实例包括卤化烷氧基。该烷氧基可以被如下基团取代烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。术语“环烷基”包括饱和无环基团(例如，环丙基、环戊基、环己基、环己基、环庚基、环辛基)。优选的环烷基在其环中具有3至8个碳原子，更优选在环结构中具有5或6个碳原子。环烷基包括“未取代的环烷基”和“取代的环烷基”，后者是指替代该环结构中的一个或多个碳上的氢。这类取代基可以包括，例如，烷基、烯基、炔基、商素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。术语“杂环基”或“杂环基团”包括闭环结构，例如，3-至10-，或4-至7-元环，其包括一个或多个杂原子。“杂原子”包括碳或氢以外的其它任何元素的原子。杂原子的实例包括氮、氧或硫。杂环基可以是饱和或不饱和的，并包括吡咯烷、吡嗪、嘧啶、氧戊环(oxolane)、1，3-二氧戊环、thiolane、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺，如氮杂环丁酮(azetidinones)和吡咯烷酮、磺内酰胺和磺内酯。杂环基团，如吡咯和呋喃可具有芳族特性。它们包括稠环结构，如喹啉和异喹啉。杂环基团的其它实例包括吡啶和嘌呤。该杂环可以在一个或多个位置被如上所述的取代基取代，该取代基例如，卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、羧酸、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、或芳族或杂芳族部分。杂环基团也可以在一个或多个成分原子上被例如低碳烷基、低碳烯基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基氨基、低碳烷基羧基、硝基、羟基、-CF3或-CN等取代。术语“硫代烷基”包括含有与硫原子连接的烷基的化合物或部分。该硫代烷基可以被如下基团取代如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、羧酸，烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。术语“羰基”或“羧基”包括含有用双键连接到氧原子上的碳的化合物和部分。含羰基的部分的实例包括但不限于，醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有用双键连接到硫原子上的碳的化合物和部分。术语“羟基”包括含-OH或_0_的基团。术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤化”通常是指其中所有氢被卤素原子替代的部分。术语“C1-C6”包括1至6个碳原子(C1、C2、C3、C4、C5或C6)。术语“C2-C6”包括2至6个碳原子(C2、C3、C4、C5或C6)。术语“C3-C6”包括3至6个碳原子(C3、C4、C5或C6)。术语“C3-C8”包括2至8个碳原子(C3、C4、C5、C6、C7或C8)。术语“C5-C8”包括5至8个碳原子(C5、C6、C7或C8)。应该指出，具有不饱和化合价的任何杂原子或碳原子被假定具有氢原子以使化合价饱和。本文所述的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代的原子的本发明的化合物可以以旋光或外消旋形式分离。如何制备旋光形式是本领域中公知的，如通过外消旋形式的拆分或通过由旋光原材料合成。在本文所述的化合物中也可以存在烯烃、C=N双键等的许多几何异构体，且所有这类稳定的异构体都被认为在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体并可以以异构体混合物或以分开的异构形式分离。除非明确地指明具体立体化学或异构形式，否则是指某结构的所有手性、非对映、外消旋和几何异构形式。所示或所述化合物的所有互变异构体也被视为本发明的一部分。因此要理解的是，除非另行指明，由这种不对称产生的异构体(例如，所有对映体和非对映体)包括在本发明的范围内。这种异构体可以通过典型分离技术和通过立体化学受控的合成法以基本纯净形式获得。此外，本申请中论述的结构和其它化合物和部分也包括它们的所有互变体。如果适当，烯烃可以包括E-或Z-几何。本文所用的术语“取代”是指指定原子上的任何一个或多个氢被选自指定基团的基团替代，只要不超过指定原子的常规化合价，且该取代产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即=0)时，则替代该原子上的2个氢。酮基取代基不存在于芳族部分上。本文所用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C=C、C=N或N=N)。“稳定化合物”和“稳定结构”意在表示足够稳定以便能从反应混合物中分离至有用的纯度和配制成有效治疗剂的化合物。当连向取代基的键被显示为穿过连接环中的两个原子的键时，这种取代基可以键合到该环中的任何原子上。当在不指明这种取代基经由哪个原子键合到指定式的化合物的其余部分上的情况下列出取代基时，这类取代基可以经由这类取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是许可的，只要这种组合产生稳定化合物。瑞特氏鲁-泰二氏在本说明书中，除非文中明确地另行指明，单数形式也包括复数。2.异羟肟酸化合物的合成本发明还提供式I的化合物的合成方法。在一个实施方案中，本发明提供根据下列方案和实施例中所示的程序合成化合物的方法。在本说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，还可虑的是组合物基本由所列组分构成或由所列组分构成。类似地，在方法或工艺被描述为具有、包括或包含特定工艺步骤时，还可虑的是该方法基本由所列工艺步骤构成或由所列工艺步骤构成。此外，应该理解的，步骤次序或实施某些操作的次序不重要，只要本发明仍可实行。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或操作。本发明的合成法可允许多种官能团，因此可以使用各种取代原材料。该方法通常在整个工艺结束时或接近结束时提供所需最终化合物，尽管在某些情况下可能最好将该化合物进一步转化成它们的可药用盐、酯或前药。本发明的化合物可以以多种方式制备，其中一些是本领域中已知的。通常，本发明的化合物可以由市售原材料、文献中已知的化合物或由已制成的中间体，通过使用本领域技术人员已知或熟练技术人员根据本文的教导易看出的标准合成方法和程序制备。用于制备有机分子以及用于官能团转化和控制的标准合成方法和程序可获自相关科学文献或本领域中的标准教科书。尽管不限于任何一种或几种来源，但标准教科书如Smith，Μ.B.；March，J.March‘sAdvancedOrganicChemistry:Reactions，Mechanisms，andStructure，第5片反；JohnWiley&Sons:NewYork，2001；禾口Greene，Τ.W.；Wuts,P.G.Μ.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3片反；JohnWiley&Sons:NewYork，1999(它们经此引用并入本文)是本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书。合成方法的下列描述用于举例说明，但不限制本发明的化合物的通用制备程序。通式I的本发明的化合物可以根据下列方案由市售原材料或可使用文献程序制成的原材料制备。这些方案显示了本发明的代表性化合物的制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R可以是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本发明中的式I的化合物(其中W是0且Rll是NHOH或NHAr)可以由羧酸II的反应制备，其中R是Ila、lib、IIc和IId(方案1)。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式I的化合物可以方便地通过本领域技术人员熟悉的各种方法制备。一种常见途径显示在方案1中。三环酸II(其中R是IIa)容易通过文献(WO2006086484,EP386628、DE3907389)中描述的和本领域技术人员已知的方法制备。三环酸II(其中R是lib)容易通过文献(WO2003076442、WO2001044247、Engler，Thomas等人J.Med.Chem.，2006，47(16)，3934)中描述的和本领域技术人员已知的方法和通过方案2中所示的下列方法制备。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>三环酸II(其中R是三环酮基IIc)，通过文献中描述的和本领域技术人员已知的方法(W02006086484，Diana,P.等人BioorganicMedicinalChemistryLetters,2007,17(8)，2342)和方案3制备。酸II(其中R是咪唑并噻唑IId)通过文献中描述的和本领域技术人员已知的方法(RubinZhao等人TetrahedronLetters，2001，2101和WO2004110990)制备。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>酯V(其中R14可以是甲基、乙基)通过在甲醇中用亚硫酰二氯处理t-BOC保护的氨基酸XIII来制备(方案4，SalauenA等人，JournalofOrganicChemistry,2006,71(1),150；CharvatΤ.等人BioorganicMedicinalChemistry，2006，14(13)，4552)。许多氨基酸可购得或容易通过文献中描述的和本领域技术人员已知的方法制备。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>如方案5中所示，在室温下，在溶剂如N，N_二甲基甲酰胺中，在碱，如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺和HBTU(六氟磷酸0-(苯并三唑-1-基)-N，N,N，，N，-四甲基脲鐺)存在下用酯V处理羧酸II(KadzimirzisD.等人，WO2007059921；BoeglinD.等人，JournaloftheMedicinalChemistry,2007,50(6),1401；Johnsone.等人，TetrahedronLetters,2007，48(10)，1795)。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>羧酸II用于制备式VII的被护羟酰胺(hydroxamides)。这些可以方便地通过本领域技术人员熟悉的方法(方案6)制备。酯III用于制备式IV的羧酸化合物。这些可以方便地通过本领域技术人员熟悉的方法制备。在室温下用碱，如氢氧化锂或氢氧化钾在溶剂混合物，如四氢呋喃/甲醇中的水溶液处理酯III0.5-4小时以提供酸IV。(Nicolaou，K.C.等人，AngewandteChemie,InternationalEdition,2006,45(46),7786；OrganicLetters，2006，8(18)，4165)。在环境温度下用被护羟胺VI、偶联剂(如HBTU)、碱(如三乙胺)和溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)处理羧酸IV0.5-16小时以提供式VII的被护羟酰胺。或者，也可以采用叔胺碱，如N，N-二异丙基乙胺，和溶剂，如四氢呋喃。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或者，本发明中的化合物VII也可以由II和被护羟酰胺XVI如方案7中所示和本领域技术人员已知的的那样制备。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本发明中的化合物V也可以如方案7中所示和本领域技术人员已知的那样制备。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>O-被护羟酰胺VII用于制备式I的异羟肟酸化合物。这些可以方便地通过本领域技术人员熟悉的方法制备。在氢气氛中和在溶剂如甲醇中，在环境温度下用碳载Pd(O)处理式VII的被护羟酰胺(其中R15是苄基)4-24小时(BioorganicMedicinalChemistry,2006，14(21)，7241;2006，14(18)，6383JournalofMedicinalChemistry,2005,48(17),5530)。一种常用途径显示在方案9中。方案10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或者，当R15如在式Vila的化合物中那样是四氢吡喃基时，露天用酸，如乙酸，和溶剂，如四氢呋喃和水在60°C处理被护羟酰胺6-12小时。或者，也可以使用酸，如10-樟脑磺酸、三氟乙酸(BioorganicMedicinalChemistry,2004,12(16)，4351和2006，14(22)，7625)。一种常用途径显示在方案10中。方案11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本发明中式I的化合物(其中R11是NHAr)可以由羧酸II(其中R是IIa)的反应制备，羧酸II通过文献中描述的和本领域技术人员已知的方法制备。一种常用途径显示在方案11中，其中使酸IV与各种取代的二氨基苯反应以产生苯替酰胺(anilinamide)衍生物VIII。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>方案12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>三环酸II(其中R是异氰酸根合三环XV)可以通过文献(W02006086484；Nicolaou,K.C.等人’AngewandteChemie,InternationalEdition,2006,45(46),7786；OrganicLetters，2006，8(18)，4165)中描述的和本领域技术人员已知的方法和方案12制备。三环杂环XVI可以通过本领域技术人员熟悉的方法制备。一种常用途径显示在方案12中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>本发明中的式I的化合物(其中R11是烷基)可以通过文献(FuwaH.等ABioorganicMedicinalChemistryLetters,2006,16(16),4184；AlbrechtS.,BioorganicMedicinalChemistry,2006,14(21),7241)中描述的和本领域技术人员已知的方法由羧酸IV与MeNHOMe的反应制备。一种常用途径显示在方案13中。本发明中涵盖的化合物可以在不背离本发明的精神或基本特征的情况下根据这种或其它合成法制造。在此旨在涵盖落在该化合物的含义和等同范围内的所有变化。因此，预计本领域普通技术人员知道如何改变本文例举的合成方案以产生化合物上的所需取代模式，产生提高或降低的产物收率，尽量减少反应副产物，消除危险或有毒化学反应物的使用，和/或产生所需量的产物(例如，用于商业生产的按规模扩大的反应规模)等。本发明进一步提供通过本文公开的合成方法之一制成的化合物，如实施例中公开的那些。3.治疗方法本发明还提供哺乳动物的细胞增殖性障碍的治疗方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物。本发明进一步提供式I的化合物用于制备可用于治疗细胞增殖性障碍的药剂的用途。在一个实施方案中，本发明提供哺乳动物的癌症或癌症前期症状的治疗，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物。该哺乳动物可以是，例如，任何哺乳动物，例如人、灵长类、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、猪。例如，该哺乳动物是人。在不影响哺乳动物正常细胞的情况下，在治疗哺乳动物的细胞增殖性障碍的方法中使用有效量的式I的化合物。例如，在不影响哺乳动物正常细胞的情况下，通过诱导癌细胞的细胞死亡来治疗哺乳动物癌症的方法中使用治疗有效量的式I的化合物。细胞死亡可以通过细胞凋亡或坏死机制发生。在另一实例中，治疗有效量的式I的化合物的给药在不诱导正常细胞的细胞死亡的情况下诱导异常增殖细胞中的细胞死亡。本发明还提供通过向哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物来防止哺乳动物的细胞增殖性障碍的方法。本发明还提供式I的化合物用于制备可用于预防细胞增殖性障碍的药剂的用途。在一个实施方案中，本发明提供哺乳动物的癌症预防，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物。本发明的化合物如本文所述以药物组合物形式给药。本文所用的“对象，，可以是任何哺乳动物，例如人、灵长类、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、猪、绵羊、山羊、骆驼。在一个优选方面中，该对象是人。本文所用的“有需要的对象”是具有细胞增殖性障碍的对象或与普遍人群相比具有更高的产生细胞增殖性障碍的危险的对象。一方面，有需要的对象具有癌症前期症状。在一个优选方面中，有需要的对象具有癌症。本文所用的术语“细胞增殖性障碍”是指如下症状——其中细胞的不受调节的生长和/或异常生长会造成不想要的症状或疾病的发展，该症状或疾病可以是癌性或非癌性的，例如牛皮癣症状。本文所用的术语“牛皮癣症状”是指涉及角化细胞过度增殖、炎性细胞浸润和细胞因子变化的障碍。在一个实施方案中，该细胞增殖性障碍是癌症。本文所用的术语“癌症”包括实体瘤，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、恶性黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌，以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤，如儿童白血病和淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病、淋巴细胞和皮肤源的淋巴瘤、急性和慢性白血病，如急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病或慢性髓细胞白血病、浆细胞瘤、淋巴瘤和与AIDS相关联的癌。除牛皮癣症状外，可用本发明的组合物治疗的增殖性疾病的类型是表皮样和皮样囊肿、脂肪瘤、腺瘤、毛细管和皮肤血管瘤、淋巴管瘤、痣损害(nevilesions)、畸胎瘤、肾瘤、肌纤维瘤、成骨性肿瘤和其它发育不良团块(dysplasticmasses)等。在一个实施方案中，增殖性疾病包括发育异常和类似障碍。本文所用的“单一疗法”是指向有需要的对象施用单一的活性或治疗化合物。优选地，单一疗法包括施用治疗有效量的活性化合物。例如，用本发明的化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物之一对需要治疗癌症的对象进行癌症单一疗法。单一疗法可与联合疗法形成对照，联合疗法中施用多种活性化合物的组合，该组合的各组分优选以治疗有效量存在。一方面，在诱导所需生物效应方面，使用本发明的化合物的单一疗法比联合疗法更有效。本文所用的“治疗”描述用于对抗疾病、症状或障碍的管理和护理，包括施用本发明的化合物以防止症状或并发症的发作，减轻症状或并发症，或消除疾病、症状或障碍。一方面，治疗癌症导致肿瘤尺寸降低。另一方面，治疗癌症导致肿瘤体积降低。另一方面，治疗癌症导致肿瘤数降低。另一方面，治疗癌症导致远离原发瘤位置的其它组织或器官中的转移性损伤的数量降低。另一方面，治疗癌症导致被治疗的对象人群与仅接受载体的人群相比平均存活时间的提高。另一方面，治疗癌症导致被治疗的对象人群与未治疗的人群相比平均存活时间的提高。另一方面，治疗癌症导致被治疗的对象人群与接受非本发明的化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物的单一疗法的人群相比平均存活时间的提高。另一方面，治疗癌症导致被治疗的对象人群与仅接受载体的人群相比死亡率的降低。另一方面，治疗癌症导致被治疗的对象人群与未治疗的人群相比死亡率的降低。另一方面，治疗癌症导致被治疗的对象人群与接受非本发明的化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物的单一疗法的人群相比死亡率的降低。另一方面，治疗癌症导致肿瘤生长速率的降低。另一方面，治疗癌症导致肿瘤再生长的降低。另一方面，治疗或预防细胞增殖性障碍导致细胞增殖速率的降低。另一方面，治疗或预防细胞增殖性障碍导致增殖细胞比例的降低。另一方面，治疗或预防细胞增殖性障碍导致细胞增殖面积或区域的尺寸的降低。另一方面，治疗或预防细胞增殖性障碍导致具有异常外观或形态的细胞的数量或比例的降低。在另一些方面中，本发明的化合物或其可药用盐、代谢物、类似物或衍生物可以与化疗剂联合施用。具有抗细胞增殖性障碍的活性的示例性化疗法是本领域普通技术人员已知的，并可见于参考教科书，如Physician'sDeskReference，第59版，ThomsonPDR(2005)0例如，该化疗剂可以是紫杉烷、芳香酶抑制剂、蒽环、微管靶向药、拓扑异构酶毒药、靶向单克隆或多克隆抗体、分子靶或酶的抑制剂(例如，激酶抑制剂)或胞苷类似药物。在优选方面中，该化疗剂可以是，但不限于，他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、顺钼、卡钼、TAX0L(紫杉醇)、环磷酰胺、洛伐他汀、含羞草素(min0Sine)、GEMZAR(吉西他滨HC1)、araC、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨喋呤(MTX)、TAX0TERE(多西他赛)、ZOLADEX(戈舍瑞林)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、埃博霉素、诺维本、喜树碱、daimonibicin、放线菌素DWactinomycin)、米托蒽醌、安吖啶、阿霉素(亚德里亚霉素)、表柔比星、伊达比星或GLEEVEC(伊马替尼(imatanib))、iRESSA(吉非替尼)、TARCEVA(埃罗替尼)、NEXAVAR(索拉非尼)、SUTENT(苹果酸舒尼替尼)、HERCEPTIN(赫赛汀)、RITUXAN(利妥昔单抗)、ERBITUX(爱必妥)、AVASTIN(贝伐单抗)或http//www,cancer.orR/docroot/cdR/cdR0.asp中歹I」出白勺药齐U。另一方面，该化疗剂可以是细胞因子，如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。另一方面，本发明的化合物或其可药用盐、代谢物、类似物或衍生物可以与放射疗法联合施用。再一方面，本发明的化合物或其可药用盐、代谢物、类似物或衍生物可以与标准化疗组合，例如但不限于CMF(环磷酰胺、甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、亚德里亚霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(亚德里亚霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(亚德里亚霉素、环磷酰胺和紫杉醇)或CMFP(环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶和强的松)联合施用。染色质重塑领域中的理解的发展已改变对基因调节方式的理解。组蛋白去乙酰基酶(HDAC)和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)之间的相互作用越来越揭示它们参与调节神经元组织特异性基因的表达。已经表明，编码HDAC-结合蛋白的基因突变造成神经障碍，包括瑞特氏综合征和精神发育迟缓相关的鲁-泰二氏综合征。最近，HDAC抑制剂已被发现改善脊髓性肌萎缩症(SMA)、运动神经元病和亨廷顿氏病小鼠模型的进展(Gray&DangondF,Epigenetics,l(2):67_75(2006))。在亨廷顿氏病中可能存在HDAC调节的潜在治疗作用，其中HDAC抑制剂已表明降低与该综合征相关的认知和运动影响(Bates，Nature,413:691-694(2001))。研究已表明，HDAC抑制剂也可通过α-synuclein的细胞质螯合降低与帕金森症(PD)相关的进行性神经退行性变(Kontopoulos等人，HumanMolecularGenetics,15=3012-3023(2006))证据表明，HDAC抑制剂甚至可以通过解决修饰淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白质的转录调节异常来调节阿尔茨海默氏症(Cao&Sudhof，Science,293:115-120(2001))。总之，可行的理论是在人中枢神经系统(CNS)障碍的治疗中，杠杆调节(Ieverage)HDAC抑制剂的神经元-保护要素。本发明还提供治疗哺乳动物的中枢神经系统(CNS)障碍的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物。本发明进一步提供式I的化合物用于制备可用于治疗人中枢神经系统(CNS)障碍的药剂的用途。哺乳动物可以是，例如，任何哺乳动物，例如人、灵长类、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、猪。例如，该哺乳动物是人。在一个实施方案中，该人中枢神经系统(CNS)障碍选自瑞特氏综合征、精神发育迟缓相关的鲁-泰二氏综合征、脊髓性肌萎缩症(SMA)、运动神经元病、亨廷顿氏病、帕金森症(PD)和阿尔茨海默氏症。4.药物组合物和配制剂所公开的化合物的“可药用盐”或“盐”是含有离子键的所公开的化合物的产品，并通常通过使所公开的化合物与适合施用于对象的酸或碱反应来制造。可药用盐可以包括，但不限于，酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子，如Na、K、Li、碱土金属盐，如Mg或Ca，或有机胺盐。“药物组合物”是适合施用于对象的形式的含有所公开的化合物的配制剂。在一个实施方案中，该药物组合物是散装形式或单位剂型。单位剂型是多种形式，包括例如，胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵、或管瓶中的任何种类。单剂组合物中活性成分(例如所公开的化合物或其盐的配制剂)的量是有效量并随所涉具体治疗而变。本领域技术人员会认识到，有时必须根据患者的年龄和症状对剂型作出常规变动。剂型也取决于给药途径。考虑各种途径，包括经口、经肺、直肠、肠道外、经皮、皮下、静脉内、肌肉、腹膜内、鼻内等。本发明的化合物的局部或经皮给药用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗液、凝胶、溶液、贴膏和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与可药用载体，和与需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。本发明还提供包含式I的化合物以及至少一种可药用赋形剂或载体的药物配制齐U。本文所用的“可药用赋形剂”或“可药用载体”旨在包括与药物管理相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣料、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。合适的载体描述在"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第二十片反，，LippincottWilliams&ffilkins,Philadelphia,PA.中，其经此引用并入本文。这类载体或稀释剂的实例包括但不限于，水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液、和5%人血清清蛋白。也可以使用脂质体和非水赋形剂，如不挥发油。这类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域中公知的。任何传统介质或试剂只要不是与活性化合物不相容，其都可考虑用在该组合物中。也可以向该组合物中掺入辅助的活性化合物。在PCT国际申请PCT/US02/24262(W003/011224)、美国专利申请公开No.2003/0091639和美国专利申请公开No.2004/0071775(各自经此引用并入本文)中公开了配制方法。式I的化合物以通过将治疗有效量(例如足以通过抑制肿瘤生长、杀灭肿瘤细胞、治疗或预防细胞增殖性障碍等来实现所需治疗效果的有效量)的式I的化合物(作为活性成分)与标准药物载体或稀释剂根据常规程序(例如通过制造本发明的药物组合物)合并制成的合适剂型给药。这些程序可以包括混合、造粒和压制或溶解适合获得所需制品的成分。在另一实施方案中，治疗有效量的式I的化合物以不含标准药物载体或稀释剂的合适的剂型给药。可药用载体包括固体载体，如乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可以包括单独或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起使用的本领域已知的延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。在本发明的药物组合物中也可以包括本领域中已知的其它填料、赋形剂、香料和其它添加剂。含有本发明的活性化合物的药物组合物可以以公知方式制造，例如通过常规混合、溶解、造粒、制糖锭、磨细、乳化、包囊、截留或冻干法。药物组合物可以使用包含赋形剂和/或有助于将活性化合物加工成可药用制品的辅助剂的一种或多种生理学可接受的载体以常规方式配制。当然，适当的配制剂取决于所选给药途径。本发明的化合物或药物组合物可以在目前用于化疗的许多公知方法中施用于对象。例如，为了治疗癌症，可以将本发明的化合物直接注入肿瘤，注入血流或体腔，或口服或用贴剂经皮给药。为了治疗牛皮癣症状，全身给药(例如口服给药)或向皮肤感染区域局部给药是优选给药途径。所选剂量应足以构成有效治疗，但不会高到造成不可接受的副作用。应该在治疗过程中或在治疗后合理的时期内严密监测患者的病状(例如癌症、牛皮癣等)和患者健康。本发明的代表性化合物也显示在实施例中。实施例下面提供实施例以进一步例证本发明的不同特征。实施例也例证了可用于实施本发明的方法。这些实施例不限制本要求保护的发明。_5]实施例1:5，6-二氢-4H-吡咯并「3，2，l_iil喹啉某(氧,代)乙酸甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在0°C向5，6，9&，913-四氢-4!1-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉(5.O克，34.O毫摩尔)在无水THF中的溶液中逐滴加入草酰氯(17.O毫升，34.O毫摩尔，在二氯甲烷中2.OM)。将该混合物搅拌30分钟，随后冷却至-78°C。缓慢加入甲醇钠(75毫升，150毫摩尔，在甲醇中0.5M)并使该混合物经2小时升温至室温。该反应混合物用乙酸乙酯(300毫升)稀释，用水(250毫升)和盐水(250毫升)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干。残留物经5-英寸硅胶塞过滤(在己烷中50%EtOAc)以产生87%(7.19克)黄色固体。Μ.p.=105-108°C；400MHz1HNMR(CDCl3)δ:8·31(s，1Η)，8·14(d，J=7.8Hz，1Η)，7·22(t，J=7.4Hz,1Η)，7·04(d,J=7.OHz,1Η)，4·2(t，J=5.4Ηζ，2Η)，3·94(s，3Η)，3.0(t，J=5.8Hz,2Η)，2.3(t，J=5.8Ηζ，2Η)；LCMS244[Μ+Η]。实施例2:5，6-二氢-4Η-吡P各并「3，2，l_iil喹啉某(氧,代)乙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>向5，6_二氢-4Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-基(氧代)乙酸甲酯(1.0克，4.1毫摩尔)在THF(20毫升)和水(1毫升)中的溶液中加入氢氧化锂(98毫克，4.1毫摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌18小时，随后蒸发至干。将残留物溶解在EtOAcH20(11)中，用IMHCl(10毫升)酸化，并用二氯甲烷(5X50毫升)萃取。合并的有机层用盐水(100毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂以提供87%(820毫克)亮黄色固体。M.p.=152-155°C；400MHz1H匪R(DMS0_d6)11.80(brs,1H)，8.42(s,1H)，7.90(d,J=7.4Hz,1H)，7.21(t,J=7.4Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),4.29(t,J=5.8Hz,2H),2.95(t,J=5.8Hz，2H)，2·15(t，J=5.8Hz，2H)；LCMS:230[M+H]。实施例3:6-(3-甲氧,基苯基)咪唑并「2,l_b1「l,3lP案唑_2_羧酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在室温下在THF(10毫升)和甲醇(3毫升)以及LiOH(0.077克，1.83毫摩尔)在水(3毫升)中的水溶液中搅拌6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-羧酸乙酯(0.500克，1.65毫摩尔)的情况下合成6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2，l_b][l，3]噻唑-2-羧酸。在经由LCMS观察到反应完成后，用浓HCl猝灭至pH4并用二氯甲烷(3X50毫升)萃取并经无水Na2SO4干燥。滤除干燥剂并在真空下除去溶剂，所得残留物以粗制形式用于下一步骤。LCMS:275(M+H]实施例4乙某-7-N-苄某M某庚酸酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>向7-溴庚酸乙酯(1.0克，4.22毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入苄胺(2.3毫升，21.08毫摩尔)。该反应在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂。将20毫升EtOAc添加到残留物中。滤出固体并将滤液浓缩至干。该粗产物准备用于下一步骤。LCMS264[M+H]。实施例5通用方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>实施例5.1通用程序Α:步骤1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>实施例5.1.1:{4-「(苄氧,某)M某1-4-氧,代丁某丨M某甲酸,叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>向4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丁酸(5.602克，27.6毫摩尔)在DMF(40毫升)中的溶液中加入HBTUdL0克，29.0毫摩尔)、三乙胺(5.81毫升，41.45毫摩尔)和二甲基氨基吡啶(0.845克，6.9毫摩尔)，接着加入0-苄基羟基胺(4.19克，26.2毫摩尔)。将反应混合物搅拌16小时。通过添加水(200毫升)，猝灭该反应。水层用Et0Ac(4X50毫升)萃取。合并的有机萃取物用饱和1.ONHCl(2X100毫升)、碳酸氢钠(2X100毫升)、水(2X100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，在己烷中70%EtOAc)提纯以提供5.41克浅黄色固体状的纯最终产物。1HNMR(⑶Cl3)400MHzδ9.35(s,1H)，7.46-7.3(m,5H)，5.0-4.62(m,3H)，3.2-3.03(m,2H)，2.15-2.05(m,2H)，1.8-1.7(m,2H)，1.41(s，9H)；LCMS=309[M+H]。t施例5.1.2:{5-「(苄氧某)氡某1-5-氧代戊基}氡某甲酸,叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>使用5-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸和程序A中阐述的条件合成化合物{5-[(苄氧基)氨基]-5_氧代戊基}氨基甲酸叔丁酯。Μ.p.=92-94V；1HNMR(CDCl3)400MHzδ8.31(s,1H)，7·46-7.3(m，5Η)，5·0-4.80(m，2H)，4·65-4.55(m,1H)，3.2-3.03(m,2H)，2.15-2.00(m,2H)，1.7-1.58(m,2H)，1.55-1.40(m,2H)，1.42(s,9H)；LCMS=323[M+H]。实施例5.1.3:{6_「(苄氧某)氡某1-6-氧代基}氡某甲酸,叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>使用6-[(叔丁氧基羰基)氨基]己酸和程序A中阐述的条件合成化合物{6-[(苄氧基)氨基]-6_氧代己基}氨基甲酸叔丁酯。Μ.p.=52-54°C；1H匪R(CDCl3)400MHzδ8.12(s，1H)，7·44-7.35(m，5H)，5·0-4.80(m，2Η)，4·60-4.50(m,1H)，3.15-3.03(m,2H)，2.15-2.00(m,2H)，1.7-1.58(m,2H)，1.55-1.40(m,2H)，1.43(s,9H)，1.38-1.22(m,2H)；LCMS=337[M+H]。实施例5.1.4:{7_「(苄氧,某)氨某1-7-氧,代庚基}氨某甲酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>使用7-[(叔丁氧基羰基)氨基]庚酸和程序A中阐述的条件合成化合物{7-[(苄氧基)氨基]-7_氧代庚基}氨基甲酸叔丁酯。Μ.p.=55-57V；1H匪R(CDCl3)400MHzδ8.29(s,1H)，7·44-7.35(m，5H)，5·0-4.80(m，2H)，4·60-4.55(m,1Η)，3.15-3.03(m,2Η)，2.15-2.00(m,2H)，1.65-1.58(m,2H)，1.55-1.40(m,2H)，1.43(s,9H)，1.38-1.22(m,4H)；LCMS=351[M+H]。t施例5.1.5:{8_「(苄氧,某)M某1-8-氧,代辛某丨M某甲酸,叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>使用8-[(叔丁氧基羰基)氨基]辛酸和程序A中阐述的条件合成化合物{8-[(苄氧基)氨基]_8_氧代辛基}氨基甲酸叔丁酯。M.p.=55-57°C；1H匪R(CDC13)400MHz88.19(s，1H),7.44-7.35(m，5H)，5.0-4.80(m，2H)，4.60-4.50(m,1H)，3.15-3.03(m,2H)，2.15-2.00(m,2H)，1.65-1.58(m,2H)，1.55-1.40(m,2H)，1.43(s,9H)，1.38-1.22(m，6H)；LCMS=365[M+H]。实施例5.2通用稈序B步骤2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>实施例5.2.14-M某-N-(苄氧,某)丁酰胺盐酸盐的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向{4-[(苄氧基)氨基]-4-氧代丁基}氨基甲酸叔丁酯(5.41克，17.6毫摩尔)在Et0Ac(100毫升)中的溶液中加入HCl(g)在1，4-二氧杂环己烷(20毫升)中的4.0M溶液。使该反应在室温下搅拌16小时。所需产物以白色固体形式分离，将其过滤和减压干燥。M.p=77-78"C/H匪R(DMS0-d6)400MHz811.18(s，1H),8.02(s，3H)，7.43-7.3(m，5H)，4.79(s,2H)，2.8-2.7(m,2H)，2.15-2.05(m,2H)，1.82-1.7(m,2H)；LCMS=209[M+H]。实施例5.2.25-氨某-N-(苄氧,某)戊,酰胺盐酸盐的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>使用{5-[(苄氧基)氨基]-5-氧代戊基}氨基甲酸叔丁酯和程序B中阐述的条件合成化合物5-氨基-N-(苄氧基)戊酰胺盐酸盐。M.p=129-132°C；NMR(DMS0-d6)400MHz811.18(s,1H),8.08(s,3H),7.43-7.3(m,5H),4.79(s，2H)，2.8-2.55(m,2H)，2.05-1.95(m,2H)，1.8-1.6(m,4H)；LCMS=223[M+H]。实施例5.2.36-t[某(苄氧,某)PJH安盐酸盐的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>使用{6-[(苄氧基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸叔丁酯和程序B中阐述的条件合成化合物6-氨基-N-(苄氧基)己酰胺盐酸盐。M.p=86-88°C；NMR(DMS0-d6)400MHz811.08(s,1H),8.01(s，3H)，7.43-7.3(m,5H),4.79(s，2H)，2.8-2.6(m,2H)，2.0-1.95(m,2H)，1.6-1.4(m,4H)，1.35-1.2(m,2H)；LCMS=237[M+H]。实施例5.2.47-M某(苄氧,某)庚酰胺盐酸盐的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>使用{7-[(苄氧基)氨基]-7-氧代庚基}氨基甲酸叔丁酯和程序B中阐述的条件合成化合物7-氨基-N-(苄氧基)庚酰胺盐酸盐。M.p=110-113°C；NMR(DMS0-d6)400MHz811.05(s,1H),7.97(s,3H),7.43-7.3(m,5H),4.78(s，2H)，2.8-2.6(m,2H)，2.0-1.95(m,2H)，1.6-1.4(m,4H)，1.38-1.2(m,4H)；LCMS=251[M+H]。实施例5.2.58-M某-N-(苄氧,某)辛酰胺盐酸盐的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>使用{8-[(苄氧基)氨基]-8-氧代辛基}氨基甲酸叔丁酯和程序B中阐述的条件合成化合物8-氨基-N-(苄氧基)辛酰胺盐酸盐。M.p=112-114°C；NMR(DMS0-d6)400MHz811.05(s,1H),7.97(s,3H),7.43-7.3(m,5H),4.78(s，2H)，2.8-2.6(m,2H)，2.0-1.95(m,2H)，1.6-1.4(m,4H)，1.38-1.2(m,6H)；LCMS=265[M+H]。实施例6通用方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>实施例6.11:6-r(,叔丁氧某羰某)氡某1Rlf-的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>向6-氨基庚酸(2.0克，15.3毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液中加入二碳酸二_叔丁酯(3.67克，16.8毫摩尔)。该反应在室温下搅拌16小时，过滤并减压除去溶齐U。该粗产物在高真空下干燥以提供4.08克(115%)所需产物。400MHzNMR(DMS0-d6)82.85(q,J=13.2,6.8Hz，2H)，2.15(t，J=7.2Hz，2H)，1.47-1.43(m，4H)，1.34(s，9H)，1.22-1.18(m,2H)。LCMS=232[M+H]。实施例6.2通用稈序C-步骤2实施例6.2.1:{6-「甲氧某(甲某)M某1-6-氧,代己某丨M某甲酸,叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>向6-[(叔丁氧基羰基)氨基]己酸(3.53克，15.27毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液中加入Hunig，s碱(8.03毫升，47.34毫摩尔)、HBTU(6.37克，16.8毫摩尔)，随后N，0-二甲基羟胺(2.96克，30.54毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用二乙基醚(100毫升)和水(100毫升)稀释。分离有机层，水层用二乙基醚(3X50毫升)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2X100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(Si02，在己烷中50%EtOAc)提纯以提供3.84克(97%)纯最终产物。^OMHz1!!匪R(DMS0-d6)8:3.67(s，3H)，3.06(s，3H)，2.88(q，J=12.8,7.2Hz,2H),2.34(t,J=7.6Hz，2H)，1.49-1.42(m，4H)，1.37(s，9H)，1.24-1.18(m，2H)。LCMS=275[M+H]。实施例6.2.2:4-{3-r甲氧某(甲某)l-3-氧,代丙某1_定羧酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>使用程序C，使4-(2-羧基-乙基)_哌啶-1-羧酸叔丁酯与0，N-二甲基羟胺反应。收率=97%。粗产物就这样用于下一步骤。LCMS301[M+H]。实施例6.3步骤3(6-氧,代庚某)氨某甲酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>向已冷却至_78°C的{6_[甲氧基(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸叔丁酯(0.497克，1.8毫摩尔)在THF(8毫升)中的溶液中逐滴加入甲基溴化镁(1.2克，16.5毫摩尔)。使该反应在_78°C搅拌5分钟，随后使其升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后通过添加饱和氯化铵(4毫升)和水(30毫升)来猝灭。水层用二氯甲烷(3X25毫升)萃取。合并的有机萃取物用水(50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。所需产物0.225克(55%)以浅黄色油形式分离且不经任何提纯即用于下一反应。400MHz匪R(DMS0-d6)8:2.87(q,J=13.2,6.8Hz，2H)，2.39(t,J=7.2Hz，3H)，2.06(s,3H)，1.46-1.30(m,13H)，1.21-1.14(m,2H)。实施例6.4步骤4实施例6.4.17-氨基庚-2-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在二氧杂环己烷中的HC1cih3n向(6-氧代庚基)氨基甲酸叔丁酯(0.225克)在1，4_二氧杂环己烷(4毫升)中的溶液中加入HC1在1，4_二氧杂环己烷(2毫升)中的4M溶液。将反应混合物搅拌16小时。减压除去溶剂并以黄色固体形式分离所需产物0.209克(124%)。粗产物不经任何进一步提纯即用于下一反应。LCMS=130[M+H]。实施例6.4.24~哌啶基丁酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>2.在二氧杂环己烷中的HC1将4_[甲氧基_甲基-氨甲酰基]-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.14克，3.38毫摩尔)溶解在无水THF(10毫升)中并冷却至0°C，此时加入甲基氯化镁(在THF中3M，6.76毫升，20.3毫摩尔)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，加入饱和氯化铵(5毫升)，随后加入水(20毫升)并搅拌10分钟。再加入水(10毫升)并用二氯甲烷(3X80毫升)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，提供清澈油(0.9克，定量)。粗材料用于下一步骤。LCMS:256[M+H]。将4-(3-氧代-丁基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.900克，3.53毫摩尔)溶解在1，4-二氧杂环己烷(4毫升)中，加入氯化氢在1，4_二氧杂环己烷中的4M溶液(2.0毫升，20.3毫摩尔)并在室温下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物真空浓缩，提供盐酸盐4-哌啶-4-基-丁-2-酮(0.74克，定量)。400MHzNMR(DMS0-d6)63.87(d,J=16.8Hz，2H)，2.60(brs，2H)，2.41(t,J=5,9.6Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.56(d,J=16.8Hz，2H)，1.26-1.38(m，5H)，0.86-0.94(m,2H)。LCMS:156[M+H]。实施例6.5通用稈序D-步骤5实施例6.5.1:N-(6_氧代庚基)-5,6_二氢-4H-吡咯并「3,2,l_ii1喹啉羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>向5，6-二氢-4-H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羧酸(0.201克，1毫摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液中加入Hunig，s碱(0.526毫升，3.1毫摩尔)和HBTU(0.417克，1.1毫摩尔)，随后加入7-氨基庚-2-酮盐酸盐(0.209克，1毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)稀释。分离有机层且水层用二氯甲烷(3X50毫升)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2X100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(Si02，100%Et0Ac至2%甲醇，在二氯甲烷中)提纯以提供0.0368克(12%)纯最终产物。400MHz匪R(DMS0_d6)87.93(s，1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H)，7.76-7.74(m,1H)，7.015(t，J=7.6Hz,1H),6.90(d,J=6.4Hz,1H)，4.18(t，J=5.6Hz,2H)，3.24-3.21(m,2H)，2.92(t，J=5.6Hz,2H),2.42(t,J=7.6Hz，2H)，2.14-2.13(m，2H)，2.06(s，3H)，1.51-1.46(m，4H)，1.28-1.259m,2H)。LCMS313[M+H]。实施例6.5.2:4-「l-(5,6-二氢-4H-吡咯并「3,2,1-iil喹啉-1-基羰基)哌啶-4-基1丁-2-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>使用程序D，使5，6-二氢-4-H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羧酸与4_哌啶_4_基丁-2-酮反应。400MHz匪R(DMS0-d6)S:7.66(s，1H)，7.40(d，J=8Hz，1H)，7.01(t，J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=6.8Hz,1H),4.26(d,J=13.2Hz，2H)，4.19(t,J=5.8Hz，2H)，2.89(m，4H)，2.46(d,J=7.2Hz，2H)，2.14(t，J=5.6Hz，2H)，1.67(d,J=13.2Hz，2H)，1.45-1.41(m,2H)，1.085-1.049(m,2H)。LCMS339[M+H]。实施例7通用方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>实施例7.1通用稈序E-步骤1实施例7.1.1:4-{Γ(5,6-二氢-4Η-吡咯并「3,2，l_iil喹啉某羰某)氨某1甲基丨苯甲酸甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>用HBTU(0.95克，2.48毫摩尔)处理在DMF(30毫升)中的5，6-二氢_4H_吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-1-羧酸(0.5克，2.48毫摩尔)。该混合物在室温下保持30分钟，随后加入4-氨基甲基苯甲酸甲酯(0.552克，2.73毫摩尔)，随后加入DMAP(0.335克，2.73毫摩尔)和三乙胺(770微升，5.47毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌4小时，随后倒入水(300毫升)中。该材料用乙酸乙酯(3X200毫升)萃取。合并的萃取物用水(100毫升)和氯化钠饱和水溶液(100毫升)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩，以提供黄色固体。在Et2O中研制该粗材料。获得浅黄色固体状的4-{[(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(0.616克，71%)。M.p.=197-198°C.400MHz1H匪R(DMS0-d6)δ:8·48(t,J=6.OHz,1Η)，8·03(s,1Η)，7·92(d,J=8.7Ηζ，2Η)，7·86(d,J=8.IHz,1Η)，7·47(d,J=8.4Ηζ，2Η)，7·04(t,J=7.5Hz,1Η)，6·92(d,J=7.3Hz,1Η)，4.55(d,J=5.9Ηζ，2Η)，4.21(t，J=5.9Hz，2Η)，3.84(s，3Η)，2.94(t，J=5.9Ηζ，2Η)，2.14(五重峰，J=5.7Ηζ，2Η)。LCMS349[Μ+Η]。实施例7.1.2:{4-「(5，6-二氢-4!!-吡咯并「3，2，l_iil喹啉某羰某)氨某1苯基丨乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>使用程序Ε，使4-氨基苯基乙酸乙酯与5，6_二氢-4-Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-羧酸反应。收率=55%o400MHz^NMR(CDCl3)δ:8·03(s,1Η)，7·76(d,J=8.4Hz,1Η)，7.69(s，1Η)，7.63(d,J=8.4Hz,2H)，7.22(d,J=8Hz,2H)，7.15(t,J=7.6Hz,1H)，6.95(d,J=6.8Hz,1H)，4·13(q,J=7.2Ηζ，2Η)，3·98(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·56(s，2H)，2.92(t,J=6Ηζ，2Η)，2·16-2.09(m,2Η)，1.24(t,J=7.2Ηζ，3Η)；LCMS:363[Μ+Η]实施例7.1.3:Ν-{5-「(苄氧某)t[某1氧,代戊,某丨_5，6_二氢_4Η_吡咯并「3，2,1-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>使用程序E使5，6-二氢-4Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羧酸与5_氨基-戊酸苄氧基-酰胺盐酸盐反应。收率=38%;Μ.ρ.Ιδ^Ιδδ,^ΟΜΗζ1!!NMR(DMS0_d6)δ10.97(s,1Η)，7.94(s，1H)，7.78(m,2H)，7.37-7.34(m,5H)，7.02(t，J=7.6Hz,1H)，6.90(d,J=6.80Hz,1H)，4·77(s，2H)，4·19(t,J=5.60Hz，2H)，3·23(m，2H)，2.93(t,J=5.80Hz，2H)，2.13(m，2H)，1.99(t,J=7.0Hz，2H)，1.55-1.47(m，4H)。LCMS:406[M+H]。实施例7.1.4:6-「(5，6-二氢-4!!-吡咯并「3，2，l_ii1喹啉-1-基羰基)氨基1己酸甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>NHBTU1Et3N1DMAP1DMF|N使用程序Ε，使6-二氢-4-Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羧酸和7_氨基己酸甲酯盐酸盐反应。收率=40%。400MHz1H匪R(DMS0_d6)δ:7.72(s，1Η)，7.61(d，J=8Hz，1Η)，7.16(d,J=7.2Hz,1H)，6.99(d,J=6.82Hz,1H)，6.00(m,1H)，4.17(t，J=5.47Hz，2H)，3.50(q,J=12，7.2Hz,2H)，3.00(t,J=6Hz,2H)，2.33(t,J=7.2Hz,2H)，2.26-2.20(m,2H)，1.73-1.63(m,4H)，1.48-1.41(m,2H)。LCMS329[M+H]。实施例7.1.5:7-「(5，6-二氢-4H-吡咯并「3，2，l_iil喹啉-1-某羰某)氡某1庚酸甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>使用程序Ε，使5，6_二氢-4Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羧酸与7_氨基庚酸甲酯盐酸盐反应。收率=48%M.p.=66-67°C；400MHz1HNMR(CDCl3)δ:7.71(s，lH)，7.59(d,J=8.OHz,1H)，7.17-7.14(m,1H)，6.98(d,J=6.8Hz,1H)，5.96(bs,1H)，4.17(t,J=6.0Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.50-3.46(m，2H)，3.00(t,J=5.6Hz,2H),2.31(t,J=7.2Hz,2H),2.23(t,J=5.2Hz，2H)，1.71-1.63(m，4H)，1.50-1.38(m，4H)；LCMS:343[M+H]。实施例7.1.6:7-「(5,6-二氢-4H-吡咯并「3,2,l_iil喹啉基羰基)氨基1庚酸甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>使用程序Ε，使5，6_二氢-4Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉_2_羧酸与7_氨基庚酸甲酯盐酸盐反应。LCMS343[M+H]。实施例7.1.7:7-({Γ6~(3-甲氧基苯基)咪唑并「2,l_b1「l,3l噻唑_2_基1羰基丨氨基)庚酸甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>根据程序E，使6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2，l_b][l，3]噻唑_2_羧酸与7_氨基庚酸酯盐酸盐反应。LCMS:416[M+H]。实施例7.1.8:N-{8-「(苄氧某)t[某1氧,代辛某丨_5，6_二氢_4H_吡咯并「3，2,1-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>使用程序E，使5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羧酸与8_氨基_N_(苄氧基)辛酰胺盐酸盐反应。收率=82%。LCMS448[M+H]。实施例7.1.9:3-「1-(5,6-二氢-4H-吡咯并「3,2,1-iil喹啉-1-基羰基)哌啶-4-基1丙酸甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>根据程序Ε，使5，6_二氢-4-Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羧酸与3_哌啶_4_基丙酸甲酯盐酸盐反应。收率=38%。400MHz1HNMR(DMSOd6)δ:7.66(s，1Η)，7.40(d，J=8Hz,1H),7.02(td,J=7.2，1.2Hz，1H)，6.91(dd，J=6.8，0.8Hz，1H)，4.27(d,J=12.8Hz，2H)，4.19(t,J=5.6Hz，2H)，3.599s，3H)，2.96-2.83(m，4H)，2.35(t,J=7.2Hz,2H),2.14(pent,J=5.6Hz，2H)，1.69(d，J=11.6Hz，2H)，1.51(t，J=6.0Hz，3H)，1.16-1.04(m,2H)；LCMS355[M+H]。实施例7.L10力-(苄氧基)-4-丨「5,6-二氢-4!!-吡咯并「3,2,1-iil喹啉基(氧代)乙酰基1氨基丨丁酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>使用程序E，使5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-基(氧代)乙酸与4_氨基-N-(苄氧基)丁酰胺盐酸盐反应。收率=73%。M.p.=88-90°C；300MHz1HNMR(DMS0-d6)δ:10.98(s，1Η)，8.73(s，2H)，7.95(d,J=7.9Hz,1Η)，7.38(bs，5H)，7.18(t,J=6.8Ηζ,1Η),7.05(d,J=6·9Hz，1Η)，4·78(s，2H)，4·29(t，J=5·7Hz，2Η)，3·20—3.17(m，2Η)，2.95-2.92(m，2H)，2.18-2.11(m，2Η)，2.01(t，J=6·0Hz，2Η)，1·74—1.71(m，2Η)；LCMS420[M+H]。实施例7.1.11:^(苄氧基)-5-丨「5,6-二氢-4!!-吡咯并「3,2,1-iil喹啉基(氧代)乙酰基1氨基丨戊酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>使用程序E，使5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-基(氧代)乙酸与5-氨基-N-(苄氧基)戊酰胺盐酸盐反应。收率=69%。M.p.=62-640C；3MHz1HNMR(CDCl3)δ:10.97(s,1H)，8·73(s，2H)，7·95(d,J=7.5Hz,1Η)，7·37(bs，5H)，7·21(t,J=7.5Hz,1Η)，7.06(d,J=6.9Hz,1Η)，4.78(s，2H)，4.28(t,J=5.4Ηζ，2Η)，3.21-3.17(m,2Η)，2.98-2.92(m，2H)，2.18-2.ll(m，2H)，2.01(t，J=6.0Hz，2Η)，1.50(bs，4Η)；LCMS434[M+H]。实施例7.1.12:^(苄氧基)-6-丨「5,6-二氢-4!!-吡咯并「3,2,1-iil喹啉基(氧代)乙酰基1氨基丨己酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>使用程序Ε，使5，6_二氢-4Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基)_氧代-乙酸与6-氨基-N-(苄氧基)己酰胺盐酸盐反应。M.p.=119-1210C；^OMHz1HNMR(CDCl3)δ8.92(s，1Η)，8.21(bs,1H)，8.12(d，J=8.OHz,1H)，7.57(bs,1H)，7.36(bs，3H)，7.26-7.23(m,1H)，7.05(d,J=6.8Hz,1H)，4.91(bs,2H)，4.19(bs,2H)，3.38-3.33(m,2H),3.00(t,J=6.0Hz,2H),2.35(bs,1H),2.25(t,J=5.2Hz，2H)，2.05(bs，1H)，1.367-1.57(m.4H)，1.40-1.36(m,2H)；LCMS448[M+H]。实施例7.1.13:7-{T5,6-二氢-4H-吡咯并「3,2,1-iil喹啉基(氧代)乙酰基1氨基丨庚酸甲酯的合成一十τΛ°——QtAn^^Y"NHBTU1Et3N1DMAP,DMF丁N根据程序E，使5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基氧代乙酸与7_氨基庚酸甲酯盐酸盐反应。收率=80%400MHz1HNMR(CDCl3)S:8.94(s，1H)，8.14(d，J=7.8Hz,1H)，7.55(brs,1H)，7.27(t,J=8.4Hz,1H)，7.07(d,J=8.4Hz,1H)，4.23(t,J=5.8Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.4(m，2H)，2.3(t，J=5.8Hz，2H)，2.31(m，4H)，1.61(m，4H)，1.38(m，4H)；LCMS371[M+H]。实施例7.1.14:7-「苄基(5,6-二氢_4H_吡咯并「3,2,l_iil喹啉-1-基羰基)氨基1庚酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>使用程序E，使5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羧酸与7_(苄基氨基)庚酸乙酯盐酸盐反应。收率=61%。300MHz1HNMR(CDCl3)S:7.58(s，J=8.1Hz，1H)，7.34-7.25(m，6H)，7.ll(t，J=7.2Hz，1H)，7.95(d，J=6.9Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.14-4.09(m,4H),3.47(t,J=7.2Hz,2H),2.99(t,J=6.3Hz，2H)，2.26-2.20(m，4H)，1.67-1.57(m,4H)，1.26-1.21(m,6H)；LCMS447[M+H]。实施例7.1.15:Ν-{7-Γ甲氧基(甲基)氨基1氧代庚基丨_5,6_二氢_4H_吡咯并「3,2,1-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>使用程序Ε，使7-[(5，6_二氢-4Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羰基)_氨基]-庚酸与N，0-二甲基羟胺盐酸盐反应。收率=83%M.p.=61-62°C；400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.72(s，1Η)，7·59(d,J=8.OHz,1Η)，7·16(t,J=8.OHz,1Η)，6·98(d,J=6.8Ηζ,1Η)，5.97(bs,1Η),4.18(t,J=6.0Hz，2Η)，3.65(s,3Η)，3.52-3.46(m,2Η)，3.17(s,3H)，3.00(t,J=5.6Hz,2H),2.42(t,J=5.6Hz，2H)，2·27-2.21(m，2H)，1·70-1.63(m，4H)，1.47-1.41(m,4H)；LCMS372[M+H]。实施例7.2通用程序F-步骤2实施例7.2.1:7-「(5，6_二氢-4H-吡咯并「3，2，l_ii1喹啉-1-基羰基)氨基1庚酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>向7-[(5，6-二氢_4!1-吡咯并[3,2,l_ij]喹啉基羰基)氨基]庚酸甲酯(0.70克，2.05毫摩尔)在四氢呋喃(THF)(3毫升)和甲醇(1毫升)的混合物中的溶液中加入一水合氢氧化锂(0.094克，2.25毫摩尔)在水(1毫升)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌3小时，随后加入5毫升0.5NHCl溶液并用20毫升水稀释。产物用乙酸乙酯(200毫升)萃取，浓缩并在高真空下在45°C干燥过夜以提供0.70克(100%)棕色固体状的标题化合物。其不经进一步提纯即使用。LCMS329[M+H]。实施例7.2.2:7-「(5，6-二氢-4!!-吡咯并「3，2，l_iil喹啉某羰某)t[某1庚酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>使用程序F，水解7-[(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉_2_基羰基)氨基]庚酸甲酯以提供7-[(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉_2_基羰基)氨基]庚酸。LCMS:329[M+H]。实施例7.2.3:6-「(5，6_二氢-4H-吡咯并「3，2，l_ii1喹啉-1-基羰基)氨基1己酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>使用程序F，水解6-[(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基羰基)氨基]己酸甲酯以提供白色固体状的6-[(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉羰基)氨基]-己酸(75%)。Μ·ρ·158-161°C。LCMS:315[M+H].400MHz1H匪R(DMS0_d6)δ11.97(s,1Η)，7·93(s，1Η)，7·83(d,J=8.OHz,1Η)，7·75(t,J=6Hz,1Η)，7·01(m,1Η)，6·90(d,J=6·0Ηζ，1Η)，4·19(t,J=5·8Hz，2Η)，3·22(m，2Η)，2·93(t，J=5·80Hz，2Η)，2·21(t，J=7.2Ηζ，2Η)，2·13(t，J=5.8Ηζ，2Η)，1.53(m，4H)，1.34-1.30(m,2Η)。LCMS316[M+H]。实施例7.2.4:7-({Γ6~(3-甲氧基苯基)咪哔并「2，l_b1「l，3l噻哔基1羰基丨氨基)庚酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>使用程序F，水解7-({[6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2，l_b][1,3]噻唑_2_基]羰基}氨基)庚酸甲酯以提供褐色固体状的7-({[6-(3_甲氧基苯基)咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-基]羰基}氨基)庚酸。LCMS403[M+H]。实施例7.2.5:7-「苄某(5，6_二氢_4H_吡咯并「3，2，l_iil喹啉-1-某羰某)M基1庚酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>根据程序F，水解7-[苄基(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基羰基)氨基]庚酸乙酯。收率=89%，M.p.=45-47°C；400MHz1H匪R(CDCl3)δ:7.58(d，J=8.1Hz，1H)，7.32(m，6H)，7.l(t,J=7.6Hz，1H)，6.94(d，J=7.0Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.11(t，J=5.7Hz，2H)，3.47(t,J=7.8Hz，2H)，2.97(t,J=6.0Hz，2H)，2.25(m,4H)，1.59(m,4H)，1.28(m,4H)；LCMC:419[M+H]。实施例7.2.6:{4-「(5,6-二氢-4H-吡咯并「3,2,l_iil喹啉-1-基羰基)氨基1苯基丨乙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>使用程序F，水解{4-[(5，6_二氢-4Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯。收率=74%。400MHz1HNMR(d6-DMS0)δ12.27(s，1Η)，9.67(s，1Η)，8.25(s，1H)，7.90(d,J=8Hz,1H)，7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.2(d,J=8.8Hz，2H)，7.07(t,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=6Hz,1H),4.26(t,J=5.6Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.96(t,J=6Hz，2H)，2.2-2.14(m，2H)。实施例7.2.7:3-「l-(5，6-二氢-4H-吡咯并「3，2，l_iil喹啉-1-基羰基)哌啶-4-基1丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>使用程序F，水解3-[1-(5，6-二氢-4Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基羰基)哌啶-4-基]丙酸甲酯。收率=90%。LCMS341[M+H]。实施例7.2.8:7-丨「5,6_二氢-4H-吡咯并「3,2,1-iil喹啉基(氧代)乙酰基1氨基丨庚酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>使用程序F，水解7-{[5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基(氧代)乙酰基]氨基}庚酸甲酯。收率=79%。400MHz1HNMR(DMS0_d6)δ11.98(brs,1Η),8.71(m,2H)，8·14(d,J=7.8Hz,1Η)，7·22(t,J=7.8Hz,1Η)，7·05(d,J=7.OHz,1Η)，4·29(m,2Η)，3.20(m,2Η)，2.95(m,2Η)，2.19(m,4H)，1.49(m,4H)，1.28(m,4H)；LCMS357[M+H]。实施例7.2.9:4-丨「(5，6-二氢-4!!-吡咯并「3，2，l_iil喹啉某羰某)t[某1甲基丨苯甲酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>用KOH(2.O克，35毫摩尔)处理在EtOH(16毫升)/THF(8毫升)中的4_{[(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(0.616克，1.77毫摩尔)。反应混合物在45°C搅拌2小时，随后倒入水(40毫升)中。使用浓HCl将pH调节至2。该材料用乙酸乙酯(2X50毫升)萃取。有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩，以提供棕色油。在Et2O中研制该粗材料。获得浅黄色固体状的4-{[(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基羰基)氨基]甲基}苯甲酸(0.507克，86%)。M.p.=255_256°C。400MHz1H匪R(DMS0-d6)δ8.46(t,J=5.9Hz,1Η)，8·03(s,1Η)，7·90(d,J=8.1Ηζ，2Η)，7·86(d,J=8.IHz,1Η)，7·44(d,J=8.4Ηζ，2Η)，7·04(t,J=7.5Hz,1Η)，6·92(d,J=7.OHz,1Η)，4.54(d,J=6.2Ηζ，2Η)，4·21(t,J=5.5Ηζ，2Η)，2·94(t,J=5.9Ηζ，2Η)，2·14(五重峰，J=5.9Ηζ,2Η)。LCMS335[M+H]。实施例7.3通用稈序G-步骤3实施例7.3.1:7-丨「5,6_二氢-4H-吡咯并「3,2,1-iil喹啉基(氧代)乙酰某1氡某丨-N-(四氡』-2H-吡_-2-某氧某)庚酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>向7-{[5，6-二氢_4!1-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉+基(氧代)乙酰基]氨基}庚酸(773毫克，2.17毫摩尔)在无水DMF(30毫升)中的溶液中加入三乙胺(0.6毫升，4.34毫摩尔)、0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(305毫克，2.6毫摩尔)和HBTU(986毫克，2.6毫摩尔)。使该反应混合物在室温下搅拌18小时。该反应混合物用二氯甲烷(200毫升)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)洗涤。水层用DCM(3X100毫升)萃取，用盐水(100毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。粗产物通过快速柱色谱法(Si02，l%EtOAc在己烷中至40%EtOAc在己烷中)提纯以提供80%(1.04克)黄色固体。M.p.=140-142°C；400MHz1HNMR(CDCl3)δ8.95(s,1Η),8.63(brs,1Η),8.14(d,J=8.2Hz,1Η),7.59(brs,1H)，7.22(t,J=8.2Hz,1H)，7.07(d,J=7.OHz,1H)，5.30(brs,1H)，4.26(t,J=5.8Hz,2H)，3.96(brs,1H)，3.62(m,1H)，3.39(m，2H)，3.04(t,J=5.8Hz，2H)，2.29(t,J=5.8Hz,2H)，2.26(brs,2H)，1.81(m,3H)，1.68(m,7H)，1.39(m,4H)；LCMS456[M+H]。实施例7.3.2:5,6-二氢-4!!-吡咯并「3,2,1-iil喹啉羧酸「6_(四氢-吡--2-雜某辦脑)-P某1-酉_始成，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>使用程序G，使7-[(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉_2_基羰基)氨基]庚酸与0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺反应。LCMS:429[M+H]。实施例7.3.3=N-(4-{2-氧代_2_「(四氢_2H_吡喃基氧基)氨基1乙基丨苯基)-5,6_二氢-4H-吡咯并「3,2,1-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>使用程序G，使{4-[(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-羰基)_氨基]-苯基}-乙酸(275毫克，0.82毫摩尔)与0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺反应。收率=85%。400MHz1HNMR(d6-DMS0)δ11.22(s，1Η)，9.66(s，1Η)，8.25(s，1Η)，7.90(d，J=8.4Hz，1Η)，7·68(d,J=8.8Ηζ，2Η)，7·2(d，J=8.8Ηζ，2Η)，7·07(t,J=7.2Hz,1Η)，6·95(d,J=6.8Hz，1Η)，4.83(s，1Η)，4.25(t,J=5.6Hz，2Η)，3.97-3.91(m，1Η)，3.56-3.51(m，1Η)，3.29(s，2H)，2·96(t,J=6Ηζ，2Η)，2·2-2.14(m，2H)，1.7-1.46(m,6Η)；LCMS434[M+H]。实施例7.3.46~(3~甲氧基苯基)-N-{7~氧代_7_「(四氢_2H_吡喃_2_基氧基)1眯卩半并「2，l-bl「l，3l_卩半-2-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>使用程序G，使7-({[6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2，l_b][l，3]噻唑_2_基]羰基}氨基)庚酸与0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺反应。LCMS501[M+H]。实施例7.3.5:N-{4-「(苄氧,某)氨甲酰某1苄某丨_5，6_二氢_4H_吡P各并「3，2，Ι-iil喹啉-1-羧酰胺的合成使用程序G，使4-{[(5，6-二氢_4!1-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基羰基)氨基]甲基}苯甲酸与O-苄基羟胺反应。获得浅黄色固体状的N-(4-{(苄氧基)氨基]羰基}苄基)-5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-羧酰胺。收率=92%。Μ.p.=234-2350C0400MHz1H匪R(DMS0-d6)δ:11·73(s,1Η)，8·44(t,J=6.OHz,1Η)，8·02(s,1Η)，7·85(d,J=8.IHz,1Η)，7·70(d,J=8.1Ηζ，2Η)，7·50-7.30(m，7Η)，7·03(t，J=7.5Hz,1Η)，6·92(d,J=7.OHz,1Η)，4.91(s，2Η)，4.51(d，J=5.9Ηζ,2Η)，4.21(t，J=5.7Ηζ,2Η)，2.94(t，J=5.9Hz，2H)，2·14(五重峰，J=5.3Ηζ，2Η)。LCMS440[Μ+Η]。实施例7.4通用稈序H-步骤4实施例7.4.1:Ν-{4-「(羟某氨某)羰某1苄某丨_5，6_二氢_4Η_吡咯并「3，2，Ι-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在大气压下对含有Pd/C10%(0.4克湿材料，0.13毫摩尔)的在MeOH(40毫升)中的N-(4-{[(苄氧基)氨基]羰基}苄基)-5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉羧酰胺(0.570克，1.30毫摩尔)施以H24小时。滤除催化剂。将该混合物真空浓缩，以提供棕色固体。在乙酸乙酯中研制该粗材料。获得米色固体状的N-{4-[(羟基氨基)羰基]苄基}-5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-羧酰胺(0.372克，82%)。Μ.p.=191-192°C。400MHz1HNMR(DMS01_d6)δ11.17(s,1H),8.99(s,1H),8.44(t,J=6.OHz,1H)，8.02(s，1H)，7.86(d,J=8.IHz,1H)，7.70(d,J=8.1Ηζ，2Η)，7.39(d,J=8.IHz,2H)，7.03(t，J=7.7Hz,1H)，6.92(d,J=7.OHz,1H)，4.50(d,J=5.9Hz，2H)，4.21(t，J=5.5Hz，2H)，2.94(t,J=5.9Hz，2H)，2.14(五重峰，J=5.3Hz，2H)。LCMS:350[M+H]。实施例7.4.2:N-「5-(羟基氨基)-5_氧代戊基1_5,6_二氢_4H_吡咯并「3,2,1-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>对Ν-{5_[(苄氧基)氨基]-5-氧代戊基}-5，6_二氢-4Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-羧酰胺施以来自程序H的条件以产生5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-羧酸(4-羟基氨甲酰基-丁基)_酰胺。M.p.179-1810C,400MHz1HNMR(DMS0-d6)δ:10.35(s，lH)，8.67(d，J=1.60Hz，1Η)，7.94(s，1Η)，7.83(d，J=7.83Hz，1H)，7.79(t，J=5.6Hz,1H)，(dd,J=7.2,0.8Hz,1H)，6.90(d,J=6.80Hz,1H)，4.19(t,J=5.60Hz,2H)，3.23(m,2H)，2.93(t,J=6.0Hz，2H)，2.13(t,J=5.6Hz,2H)，1.98(t,J=7.20Hz,2H)，1.54-1.48(m,4H)。LCMS316[M+H]。实施例7.4.3:N-「8-(羟基氨基)-8_氧代辛基1_5,6_二氢_4H_吡咯并「3,2,Ι-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>对N-{8-[(苄氧基)氨基]辛基}-5，6_二氢-4Η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羧酰胺施以来自程序H的氢化条件以产生5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-1-羧酸(7-羟基氨甲酰基-庚基)_酰胺。收率=42%。Μ.p.=174-176°C.400MHz1H匪R(DMS0-d6)δ:10.3(s,1Η)，8·6(d，J=L60Hz1Η)，7·94(s,1Η)，7·83(d,J=7.60Hz,1H),7.76(m,1H),7.00(dd,J=7.6,6.8Hz,1H),6.90(d,J=6.80Hz,1H),4.19(t,J=5.60Hz,2H)，3.23(m,2H)，2.93(t,J=5.80Hz,2H)，2.13(m,2H)，1.93(t,J=7.20Hz,2H)，1.49-_1·46(m,4Η)，1·29(m,6Η)。LCMS358[M+H]。实施例7.4.4:4-{T5,6-二氢-4H-吡咯并「3,2,1-iil喹啉基(氧代)乙酰基1氨基丨-N-羟基丁酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>使用程序H，将N-(苄氧基)-4-{[5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉+基(氧代)乙酰基]氨基}丁酰胺氢化。收率=78%。Μ·ρ·=95-97V；300MHz1H匪R(DMS0-d6)δ:10.39(s,1Η)，8.73(bs，3H)，7.95(d,J=7.5Hz,1Η)，7.18(t,J=7.2Ηζ,1Η)，7·05(d,J=6.9，1Η)，4·29(t,J=5.1Ηζ，2Η)，3·23-3.17(m，2H)，2·96(t,J=5.4Ηζ,2Η)，2·16-2.12(m，2H)，2·00(t,J=6.9Ηζ，2Η)，1.77-1.71(m，2H)；LCMS:330[Μ+Η]。实施例7.4.5:4-{Τ5,6-二氢-4Η-吡咯并「3,2,1-iil喹啉基(氧代)乙酰基1氨基丨-N-羟基戊酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在程序H的条件下氢化N-(苄氧基)-4-{[5，6-二氢-4h_吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-基(氧代)乙酰基]氨基}戊酰胺。收率=80%。Μ·ρ·=135-137°C；300MHz1H匪R(DMS0-d6)δ:10.35(s，lH)，8.72(bs，2H)，8.68(s，lH)，7.95(d，J=8.1Ηζ，1Η)，7.18(t,J=7.5Hz,1H)，7.05(d,J=6.9,1H)，4.32-4.27(m,2H)，3.23-3.17(m,2H),2.96(t,J=5.7Hz，2H)，2·16-2.12(m，2H)，1.96(t,J=6.3Hz，2H)，1.50-1.48(m,2H)。LCMS344[M+H]。实施例7.4.6:6-{T5,6-二氢-4H-吡咯并「3,2,1-iil喹啉基(氧代)乙酰基1氨基丨-N-羟基己酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>使用程序H，对6-[2-氧代-2-(2a，3，4，5-四氢-苊烯(acenaphthylerO-l-基)-乙酰基氨基]-己酸苄氧基施以氢化条件。M.p.=150-155°C；400MHz1HNMR(DMS0-d6)δ10.33(s，1Η)，8·72-8.66(m，3Η)，7·94(d，J=8.OHz,1H),7.18(t，J=7.6Hz,1Η)，7·04(d,J=7.2Hz,1Η)，4·29(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·09(d,J=7.2Ηζ，2Η)，2.95(t，J=6.0Hz，2Η)，2.17—2.11(m，2Η)，1.94(t，J=7.2Η，2Η)，1.54-1.46(m,4Η)，1.25-1.23(m,2H)；LCMS358[M+H]。实施例7.5通用稈序I-步骤4实施例7.5.1:7-丨「5,6_二氢-4H-吡咯并「3,2,1-iil喹啉基(氧代)乙酰基1基丨-N-羟基庚酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>将7-[2_(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基)_2_氧代-乙酰基氨基]-庚酸(四氢-吡喃-2-基氧基)_酰胺(740毫克，1.62毫摩尔)溶解在THF甲醇混合物(3lv/v)(250毫升)中并加入樟脑磺酸(415毫克，1.78毫摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(100毫升)、DCM(200毫升)稀释并分离各层。水层用DCM(4X100毫升)萃取，用盐水(100毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发至干。将粗产物溶解在DCM中的5%MeOH中并通过快速柱色谱法(Si02，0%MeOH在DCM中至8%%MeOH在DCM中)提纯以提供49%(301毫克)白色固体。M.p.=158_159°C;400MHz1HnMR(DMSO-CI6)δ:10.19(brs，lH)，8.69(s，lH)，8.49(m，2H)，7.95(d，J=8.2Hz，lH)，7.18(t,J=8.2Hz，1H)，7.04(d,J=8.2Hz,1H)；4.29(t,J=5.8Hz，2H)，3.20(m，2H)，2.95(t,J=8.2Hz，2H)，2.15(m,2H)，1.95(m,2H)，1.52(m,4H)，1.30(m,4h)；LCMS372[M+H]。实施例7.5.2:ν-Γ7~(羟基氨基)_7_氧代庚基1_5,6_二氢_4Η_吡咯并「3,2,Ι-iil喹啉-2-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>使用程序I，使5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉_2_羧酸[6_(四氢-吡喃-2-基氧基氨甲酰基)_己基]_酰胺与10-樟脑磺酸反应。Μ.p.=160-1610C；400MHz1H匪R(DMS0-d6)δ10.33(s,1H)，8.66(s,1H)，8.42-8.39(t,J=5.86Hz,1H)，7.42-7.39(d,J=7.44Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.99-6.92(m，2H)，4.47(t，J=5.86Hz，2H)，3.25-3.2(m，2H)，2.92(t,J=5.86Hz，2H)，2.12-2.07(m,2H)，1.94(t,J=7.43Hz，2H)，1.53-1.25(m，8H)；LCMS344[M+H]。实施例7.5.3:N-「7-(羟基氨基)-7-氧代庚基1-6-(3-甲氧基苯基)咪唑并「2,1-bl「1,31噻唑-2-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>使用6-(3-甲氧基苯基)-N_{7-氧代-7_[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]庚基}咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-羧酰胺，根据程序I合成N-[7-(羟基氨基)-7_氧代庚基]-6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-羧酰胺。M.p.=209-211°C；400MHz1HNMR(DMS0-d6)δ10.31(brs,1H),8.64-8.68(m,2H),8.55(s,1H),8.36(s,1H),7.39-7.41(m,2Η)，7.27-7.31(m,1Η)，6.81-6.84(m,1H)；3.78(s,3H)，3.19-3.26(m,2H)，1.90-1.95(t,J=7.43Hz，2H)，1.24-1.52(m，8H)；LCMS:417[M+H]。实施例7.6通用程序J-步骤4N-{4-「2-(羟基氨基)-2-氧代乙基1苯基丨_5，6_二氢_4H_吡咯并「3，2，l_ii1喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>将N-(4_{2-氧代-2_[(四氢_2H_吡喃_2_基氧基)氨基]乙基}苯基)_5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-羧酰胺(300毫克，0.69毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)、乙酸(10毫升)和水(3毫升)中的溶液加热至60°C6小时。将该混合物蒸发至干，所得浅棕色固体从甲醇/水中重结晶以产生灰白色固体(114毫克，47%)。m.p.=199-2020C^OOMHz1HNMR(d6_DMS0)δ:10.64(s，1Η)，9.66(s，1Η)，8.82(s，1Η)，8.25(s，1H)，7.90(d,J=7.6Hz,1H)，7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.2(d,J=8.8Hz,2H)，7.07(t,J=7.2Hz,1H)，6.95(d,J=6.4Hz,1H)，4.25(t,J=5.2Hz，2H)，3.24(s，2H)，2.96(t,J=6Hz,2H)，2.2-2.14(m,2H)；LCMS350[M+H]。实施例7.7通用稈序k3-「1-(5,6_二氢-4h-吡咯并「3,2,1-iil喹啉-1-基羰基)哌啶基1-n-羟基丙酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用程序g，使3-[1-(5，6-二氢-4η-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基羰基)哌啶-4-基]丙酸与0-(三甲基甲硅烷基)羟胺反应以提供所需产物3-[1-(5，6_二氢-4h-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-羰基)_哌啶-4-基]-N-羟基-丙酰胺。M.p.=110-1130C；400MHz1hnmr(dmsod6)δ10.34(s，1η)，8.66(s，1η)，7.64(s，1η)，7.38(d，j=10.8Hz,1h)，6·99(t,j=9.6Hz,1η)，6·88(d,j=10.8Hz,1η)，4·24(d,j=12.4Ηζ，2η)，4·17(t，t,j=5.6Ηζ，2η)，2·95-2.66(m，4h)，2.11(pent,j=5.6Hz，2η)，1·96(t，j=6.0ηζ，3η)，1.66(d,j=11.6ηζ，2η)，1.44(t,j=6.0ηζ，3η)，1.26-0.94(m,2η)；lcms356[m+h]。实施例7.8通用稈序l实施例7.8.1:ν-γ6~(羟基氨基)氧代己基1_5,6_二氢_4η_吡咯并「3,2,Ι-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>将6-[(5，6_二氢-4h-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基羰基)氨基]己酸(0.9克，2.86毫摩尔)悬浮在无水THF(20毫升)中并使其在氮气下搅拌1分钟，此时加入氯甲酸乙酯(0.33毫升，4.28毫摩尔)和三乙胺(0.6毫升，4.29毫摩尔)并将该混浊混合物搅拌5分钟。加入羟胺盐酸盐(0.394克，5.72毫摩尔)在三乙胺(0.6毫升，4.29毫摩尔)和甲醇(4毫升)中的混合物，并使其在氮气下搅拌过夜。在反应完成后，加入THF(40毫升)并离心。滗析溶剂，该过程重复两次。所得白色固体用稀HCl声处理，并滗析HCl层。该过程重复两次以除去未反应的羟胺以提供白色固体状的(5，6-二氢-4!1-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉羧酸(5-羟基氨甲酰基-戊基)_酰胺(0.50克，50%)。400MHz1HNMR(DMS0-d6)δ10.3(s,1H)，8·6(s，1Η)，7·93(s，1Η)，7·83(d,J=7.82Hz,1Η)，7·59(t,J=6Hz,1Η)，7·01(t,J=7.6Hz,1Η)，6·89(d,J=6.65Hz,1Η)，4·18(t,J=5.47Ηζ，2Η)，3·22(q,J=12.91,7.04Ηζ,2Η)，2.92(t,J=5.86Ηζ，2Η)，2.13(m，2H)，1.95(t,J=7.43Ηζ，2Η)，1.55-1.46(m，4H)，1·32-1.24(m，2H)。LCMS331[M+H]。实施例7.8.2:N-「7-(羟基氨基)-7_氧代庚基1_5,6_二氢_4H_吡咯并「3,2,Ι-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用程序L，使7-[(5,6-二氢_4H_吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羰基)_氨基]-庚酸与羟胺盐酸盐反应。收率=40%。M.p.=205-2060C；^OMHz1HNMR(DMSO-G^)S10.33(s，1H),8.66(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d,J=8.OHz,1H)，7.75(t,J=5.6Hz,1H)，7.01(t，J=7.2Hz,1H)，6·89(d,J=6.8Hz,1H)，4·18(t,J=5.2Hz，2H)，3·24-3.2(m，2H)，2.92(t,J=5.6Hz，2H)，2·12(t，J=5.6Hz，2H)，1.94(t,J=7.6Hz，2H)，1.51-1.48(m,4H)，1.28(bs，4H)；LCMS:344[M+H]。实施例7.8.3:N~苄基「7_(羟基氨基)~7~氧代庚基1_5,6_二氢_4H_吡咯并「3,2,1-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用程序L，使7-[苄基-(5，6-二氢_4H_吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羰基)_氨基]-庚酸与羟胺盐酸盐反应。收率=32%。M.p.=71-73°C;400MHz1H匪R(DMS0_d6)δ10.29(brs,1H)，8.62(brs,1H)，7.59(s,1H)，7.48(d,J=8.OHz,1Η)，7.32(d,J=7.3Hz,1H)，7·25(d,J=7.3Ηζ，3Η)，6·99(t,J=7.7Hz,1Η)，6·89(d,J=7.3Hz,1Η)，4·73(s，2H)，4.15(t,J=5.8Ηζ,2Η)，2.92(t,J=5.8Ηζ,2Η)，2.10(m,2Η)，1.85(t,J=7.7Ηζ,2Η)，1.52(m,3Η)，1.39(m,3H)，1.15(m,6H)。LCMS434[M+H]。^MM7.8.4:Ν-{7-Γ(2-t[某苯某)1-7-氧,代庚某丨_5，6_二氢-4H-雌并「3,2,1-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用程序L，使7-[(5,6-二氢_4H_吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羰基)_氨基]-庚酸的溶液与苯-1，2-二胺反应。收率=53%。M.p.=144-145°C；400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.69(s，1Η)，7.68(s,1H)，7.62(d,J=8.4Hz,1H)，7.21(d,J=7.6Hz,1H)，7.16(t,J=7.2Hz,1H)，7.05-7.02(mlH)，6.98(d,J=7.6Hz,1H)，6.78-6.75(m,2H),6.04(t,J=5.2Hz,1H)，4.14(t，J=5.2Hz，2H)，3.53-3.49(m，2H)，3.00(t,J=6.0Hz，2H)，2.40(t,J=7.6Hz，2H)，2.25-2.21(m，2H)，1.77(t,J=8.0Hz，2H)，1.68-1.64(m，4H)，1.48-1.45(m,4H)0LCMS:419[M+H]ο实施例7.8.5:Ν-{7~Γ(2-氨基_4,5~二氯苯基)氨基1_7_氧代庚基丨_5,6_二氢-4H-吡咯并「3，2，l-iil喹啉-1-羧酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用程序L，使7-[(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉羰基)_氨基]-庚酸的溶液与4，5_二氯-苯-1，2-二胺反应。收率=34%。M.p.=124-125°C；400MHz1HNMR(DMS0-d6)δ:9·11(s，1Η)，7.93(s，1Η)，7.82(d，J=8.ΟΗζ，1Η)，7.77(d，J=5.2Hz，lH)，7.54(s，lH)，7.01(t，J=8.OHz,1H),6.90-6.89(m2H)，5.33(s，2H)，4.18(t,J=5.6Hz，2H)，3.26-3.21(m，2H)，2.92(t，J=6.0Hz，2H)，2.32(t，J=7.6Hz，2H)，2.14-2.11(m,2H)，1.59(bs,2H)，1.52(bs,2H)，1.34(bs,4H)。LCMS487[M+H]。实施例8通用方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>实施例8.1步骤11-异氰酸根合-5,6-二氢-4H-吡咯并「3,2,l_ii1喹啉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>J^N甲苯，90。C,2hy^N向5，6-二氢-4-H-吡咯并[3,2,l_ij]喹啉羧酸(1.O克，5.O毫摩尔)和三乙胺(1.07毫升，5.O毫摩尔)在无水甲苯中的溶液中加入二苯基膦酰叠氮化物(1.44克，5.25毫摩尔)。将该反应在90°C加热2小时。减压除去溶剂。该粗产物准备用于下一步马聚ο实施例8.2通用稈序M-步骤2实施例8.2.1:N-(苄氧基)-6-「(5,6_二氢-4H-吡咯并「3,2,1-iil喹啉基氨甲酰基)氨基1己酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>向1-异氰酸根合-5,6-二氢-4Η-吡咯并[3,2,l_ij]喹啉(0.139毫克，0.70毫摩尔)和三乙胺(0.192毫升，1.38毫摩尔)在无水DMF(6毫升)中的溶液中加入N-(苄氧基)-6_(氯氨基)己酰胺(0.263克，0.966毫摩尔)。将该反应在60°C搅拌4小时。减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，在甲醇中5%DCM)提纯以产生浅黄色固体状的所需产物(0.20克，67%)。LCMS:435[M+H]。实施例8.2.2:^(苄氧基)-7-「(5，6-二氢-4!!-吡咯并「3，2，l_iil喹啉基氨甲酰基)氨基1庚酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>S^NEt3N1DMF,600C,4hV/^N使用相同程序M，使1-异氰酸根合-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉与7_氨基-N-(苄氧基)庚酰胺反应。收率=96%。LCMS449[M+H]。实施例8.3通用稈序N-步骤3实施例8.3.1:6-「(5,6_二氢-4H-吡咯并「3,2,l_iil喹啉基氨甲酰基)氨基]-N-羟基己酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>向SM(0.20克，0.433毫摩尔)在甲醇中的溶液中加入Pd/C(10%)(0·16克)。将反应混合物在室温下搅拌2-3小时。滤出Pd/C并减压除去溶剂。该粗产物使用甲醇和二氯甲烷重结晶以提供灰白色固体状的所需产物(0.047毫克，30%)。M.p.=161-163°0；^匪R(DMS0-d6)δ10.3(s,1H)，8·66(s,1Η)，7·93(s,1Η)，7·82(d,J=10.4Hz,1Η)，7·75(m,1Η)，7.01(t，J=10.4Hz，1Η)，6.89(d，J=9.6Ηζ，1Η)，4.18(t,J=7.6Hz，2Η)，3.22(m，2Η)，2.92(m,2Η)，2.12(t,J=8Ηζ,2Η)，1.95(t,J=9.6Ηζ,2Η)，1.52(m,2Η)，1.28(m,2H)；LCMS345[M+H]。实施例8.3.2:7-「(5,6_二氢-4H-吡咯并「3,2,l_iil喹啉基氨甲酰基)氨基]-N-羟基庚酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>对N_(苄氧基)-7-[(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉基氨甲酰基)氨基]庚酰胺施以与程序N相同的氢化条件。收率=75%。M.p.=185-187°0；^NMR(DMS0-d6)δ10.3(s，1Η)，8.66(s,1H)，7.93(s,1H)，7.82(d,J=10.4Hz,1H)，7.75(m,1H)，7.01(t，J=IOHz,1H)，6·89(d,J=9.6Hz,1H)，4·18(t，J=8Ηζ，2Η)，3·22(m，2Η)，2.92(t，J=8Hz,2Η)，2·12(m，2H)，1.93(t,J=10Ηζ，2Η)，1.49(m,2Η)，1.28(m,2H)；LCMS359[M+H]。实施例9通用方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>实施例9.1步骤12-Κ1Η-吲哚-7-基甲基)氨基1乙醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>向7-甲酰基吲哚(5.O克，34.5毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(60毫升)中的溶液中加入氨基乙醇(2.5毫升，41.3毫摩尔)，随后加入冰醋酸(4.O毫升)和三乙酰氧基硼氢化钠(8.03克，37.9毫摩尔)。使该反应在室温下搅拌16小时。通过添加H2O(10毫升)和1.0NNa0H(10毫升)，猝灭该反应。分离有机层，且水层再次用1，2-二氯乙烷(80毫升)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(2X60毫升)、水(2X100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并蒸发至干。获得油状的所需粗产物(4.65克)且不经任何进一步提纯即用于下一步骤。LCMS=189[M+H]。实施例9.2步骤2(2-羟乙某)(1H-_朵-7-某甲某)M某甲酸,叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向2-[(1Η-吲哚-7-基甲基)氨基]乙醇(4.65克，23.9毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中加入BOC酐(5.73克，26.3毫摩尔)。使该反应在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂并将残留物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中。有机层用饱和碳酸氢钠(100毫升)、水(2X100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(Si02，20%EtOAc在己烷中至40%EtOAc在己烷中)提纯以提供5.98克油状的纯最终产物。1HNMR(CDCl3)400MHzδ10.18(brs,1H)，7.64-7.60(m,1H)，7.2-7.25(m,1H)，7.08-7.0(m,2H)，4.71(s，2H)，3.73-3.65(m,2H)，3.38-3.30(m,2H)，1.50(s,9H)；LCMS=291[Μ+Η]ο实施例9.3步骤3甲石黄酸2-「(,叔丁氧某羰某UlH-_朵-7-某甲某)氡某1乙某酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向(2-羟乙基)(1H-吲哚-7-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.71克，23.13毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入三乙胺(3.89毫升，27.77毫摩尔)。将该反应混合物冷却至0°C并向反应混合物中以逐滴方式加入甲磺酰氯(2.0毫升，25.45毫摩尔)。使该反应升温至室温，并使其搅拌2小时。通过添加水(50毫升)和1.ONNa0H(10毫升)，猝灭该反应。分离有机层，水层用二氯甲烷(40毫升)萃取。合并的有机萃取物用1.0NHCl(40毫升)、水(70毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。以油形式分离粗产物(8.76克)且不经任何进一步提纯即用于下一反应。LCMS=370[M+H]。实施例9.4步骤43，4_二氢「1，41二氮杂革并「6，7，l_hil吲哚_2(IH)-羧酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>向氢化钠(60%油分散体，1.823克，47.6毫摩尔)在无水DMF(60毫升)中的0°C冷却混合物中加入甲磺酸2-[(叔丁氧基羰基)(1H-吲哚-7-基甲基)氨基]乙基酯(8.76克，23.8毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。使反应混合物升温至室温，并使其反应1小时。通过添加水(200毫升)，猝灭该反应。水层用EtOAc(4X40毫升)萃取。该合并的有机萃取物用水(3X100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(Si02，100%二氯甲烷)提纯以提供5.29克(两步骤，84%)油状的纯最终产物。1H匪R(CDCl3)400MHzδ7.58-7.5(m，1H)，7·1-6.92(m，3Η)，6·53(d,J=L6Hz,1Η)，4·89(s,1Η)，4·81(s，1Η)，4.3-4.21(m,2Η)，4.0-3.9(m0,2Η)，1.5-1.4(m,9Η)；LCMS=273[Μ+Η]。实施例9.5步骤57-甲酰基-3,4-二氢-IH-「1,41-二氮杂^并「6,7,l_hi1_吲哚_2_羧酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>向含有磷酰氯(0.336毫升，3.68毫摩尔)的0°C冷却圆底烧瓶中以逐滴方式加入无水DMF(1.0毫升，18.4毫摩尔)。使该混合物在0°C反应15分钟。向该溶液中加入3，4-二氢[1，4]二氮杂革并[6，7，l-hi]吲哚-2(1H)_羧酸叔丁酯(0.5克，1.84毫摩尔)在无水DMF(5毫升)中的溶液。使该反应升温至室温并搅拌30分钟。通过添加饱和碳酸氢钠(40毫升)，猝灭该反应。水层用EtOAc(3X30毫升)萃取。合并的有机萃取物用水(3X40毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。以油形式分离粗产物(0.14克)且不经任何进一步提纯即用于下一反应。LCMS=302[M+H]。实施例9.6步骤62_(叔丁氧基羰基)-1-2,3,4_四氢「1,41二氮杂革并「6,7,l_hi1吲哚羧酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向7-甲酰基-3，4_二氢-1H-[1，4]_二氮杂萆并[6，7，l_hi]-吲哚_2_羧酸叔丁酯(0.21克，0.70毫摩尔)在1，4_二氧杂环己烷(6.O毫升)中的溶液中加入次氯酸钠(1.899克，20.99毫摩尔)、磷酸二氢钾(1.905克，13.99毫摩尔)在水(6.O毫升)中的溶液，随后加入2-甲基-2-丁烯(4.O毫升)。将反应混合物搅拌16小时，随后加入EtOAc(20毫升)和水(20毫升)。分离有机层且水层用EtOAc(20毫升)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(Si02，50%EtOAc在己烷中至100%EtOAc)提纯以提供0.035克黄色粉末状的纯最终产物。LCMS=318[M+H]。实施例9.7步骤77-{Γ4-(甲氧某羰某)苄某1氨甲酰某丨-3,4-二氢「1，41二氮杂革并「6，7，l_hi1吲哚-2(IH)-羧酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向2_(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢[1，4]二氮杂萆并[6，7，l_hi]吲哚_7_羧酸(0.22克，6.98毫摩尔)在DMF(6.0毫升)中的溶液中加入HBTU(0.291克，7.68毫摩尔)和二甲基氨基吡啶(0.128克，10.5毫摩尔)，随后加入4-氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(0.155克，7.68毫摩尔)。使该反应在室温下搅拌24小时。通过添加水(50毫升)，猝灭该反应。水层用EtOAc(3X25毫升)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠(2X50毫升)、1.0NHCl(2X50毫升)、水(2X50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(Si02，50%EtOAc在己烷中至75%EtOAc在己烷中)提纯以提供0.18克黄色固体状的纯最终产物。1HNMR(CDCl3)400MHzδ:8.20(d，J=4.3Hz，2Η)，7.92-7.8(m，1H)，7.7-7.62(m,1H)，7.45(d,J=4.3Hz,2H)，7.2-7.03(m,2H)，6.28-6.2(m,1H)，4.93(s,1H)，4.83(s，1H)，4.78-4.72(m,2H)，4.4-4.34(m,2H)，4.0-3.92(m,2H)，3.91(s，3H)，1.48-1.40(m,9H)；LCMS=464[M+H]。实施例9.8步骤84-「(丨「2_(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4_四氢「1,41二氮杂$并「6,7,1-hil吲哚-7-某ι羰某丨)甲某ιas甲酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>向7-{[4_(甲氧基羰基)苄基]氨甲酰基}_3，4-二氢[1，4]二氮杂革并[6，7，Ι-hi]Π引哚-2(IH)-羧酸叔丁酯(0.18克，0.4毫摩尔)在甲醇(4.O毫升)中的溶液中加入氢氧化锂(0.015克，0.8毫摩尔)在水(4.O毫升)中的溶液。将反应混合物在40°C加热16小时。减压除去溶剂并向残留物中加入水(10毫升)、二氯甲烷(30毫升)和1.0NHCldO毫升)。分离有机层，水层用二氯甲烷(20毫升)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。分离固体形式的粗产物(0.24克)且不经任何进一步提纯即用于下一反应。LCMS=450[M+H]。实施例9.9步骤97-(4-「(四氢-2H-吡_某氧,某)t[甲酰某1苄某丨t[甲酰某)_3，4_二氢「1,41二氮廉革并「6,7,1-hil_朵-2(IH)-羧II,叔T酉旨的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>向4-[({[2_(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4_四氢[1，4]二氮杂革并[6，7，l_hi]口引哚-7-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸(0.24克，0.53毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中加入HBTU(0.222克，0.58毫摩尔)和二甲基氨基吡啶(0.071克，0.58毫摩尔)，随后加入0_(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺2-(氨基氧基)四氢-2H-吡喃(0.094克，0.80毫摩尔)。将反应混合物搅拌18小时。通过添加水(50毫升)，猝灭该反应。水层用EtOAc(3X25毫升)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠(2X20毫升)、1.ONHCl(2X20毫升)、水(2X50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(Si02，100%EtOAc)提纯以提供0.151克浅黄色固体状的纯最终产物。1HNMR(⑶Cl3)400MHzδ9.16(s，1H)，8.0-7.8(m,1H)，7.7-7.62(m,3H)，7.4-7.33(m,2H)，7.2-7.0(m,2H)，6.6-6.43(m,1H)，5.08(s，1H)，4.91(s，1H)，4.82(s,1H)，4.68-4.61(m,2H)，4.38-4.23(m,2H)，4.07-4.0(m,1H)，3.97-3.91(m,2H)，3.68-3.6(m,1H)，1.97-1.8(m,3H)，1.75-1.56(m,3H)，1.5-1.38(m,9H)；LCMS=465[M+H]。实施例9.10步骤10苄某1M甲酉feS1-3，4-二氡』Γ,4二氮,杂苯并「6，7，1-hil吲哚-2(1H-)-羧酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>向7-({4_[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基)_3，4_二氢[1，4]二氮杂萆并[6，7，l-hi]吲哚-2(1H)_羧酸叔丁酯(0.151克，0.28毫摩尔)在THF(1.5毫升)中的溶液中加入水(5.0毫升)和冰醋酸(2.0毫升)。将反应混合物在60°C搅拌16小时。随后减压除去除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(Si02，5%甲醇在二氯甲烷中至10%甲醇在二氯甲烷中)提纯以提供0.031克浅黄色固体状的纯最终产物。1HNMR(丙酮-d6)400MHzδ10.76(brs,1H)，8·22-8.18(m，2H)，7·92(s,1Η)，7·82-7.72(m,3Η),7.5-7.4(m，2H)，7·15-7.0(m,2Η),4.95-4.83(m,2Η),4.64(s，1Η)，4·48(s，1Η)，3.98(s，1H)，1.45-1.30(m,9H)；LCMS=465[M+H]。实施例10=HDAC检验已经开发出评测HDAC抑制剂的荧光生物化学检验法。该检验测量小分子抑制底物脱乙酰的能力。只有在赖氨酸已被脱乙酰的情况下，活化试剂才识别底物。在裂解后，释放氨基_香豆素，其在350-380纳米激发时可以在440-460纳米荧光检出(图1)。这种均勻检验法在无洗涤步骤的情况下在相同孔中进行。在抑制剂化合物存在下用底物培养HDAC源——核HeLa提取物。在反应时间结束时，加入含胰蛋白酶和TSA的活化剂溶液以终止脱乙酰反应，并使氨基_香豆素从已脱乙酰的底物上裂解。随后在PerkinElmerVictor或Envision系统上用Umbilliferone过滤装置读取该板。防止HDAC将肽脱乙酰的化合物造成较低的荧光信号。该信号与HDAC的活性成正比，并通过信号降低监测HDAC的化合物抑制。程序1.试剂和实验室器皿96孔面积平底白色聚苯乙烯板购自Corning(cat#3693)。胰蛋白酶购自Sigma(cat#T-8802)并以10毫克/毫升再悬浮在DPBS中。曲古抑菌素A(TSA)购自Upstate(cat#19-138)并再悬浮在DMSO中至30mM的储液浓度。底物由本处自己合成。在DMSO中制备储液(IOmM)。检验缓冲液组合物25mMTris(pH8.0)，137mMNaCl,2.7mMKCl,ImMMgCl202.工作溶液的制备HeLa提取物工作溶液22·5微克/毫升(1微克/孔)底物工作溶液24·5微克/毫升(在检验中100μΜ)化合物工作溶液将化合物以4χ筛选浓度溶解在检验缓冲液中。活化剂溶液胰蛋白酶(10毫克/毫升)在含4μΜTSA的检验缓冲液中稀释11600。3.检验条件总反应体积40微升使该反应在37°C运行60分钟4.检验稈序1.解冻检验缓冲液、底物&TSA(都处于_20°C)并保持在冰上。2.在白色1/2面积孔板中合并10微升4X化合物(或缓冲液)、15微升底物和15微升HeLa提取物。充分混合3.在37°C培养60分钟4.制备活化剂溶液。在检验缓冲液+4μMTSA中稀释胰蛋白酶11600。每个检验点需要20微升。5.加入20微升制成的活化剂溶液并充分混合。6.读取板。Ex=350-380nm,Em=440_460nm。在生物化学检验中测试本发明的异羟肟酸基化合物的pan-HDAC抑制活性。检验结果显示在表中。实施例11:HDAC异构重组(isoform)检验除所设想的pan-HDAC评测外，已经在并联平台HDAC异构重组检验中评测几种相关化合物。检验程序与PanHDAC相同；检验组合物如下所述<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>板上，随后使其与底物反应。只有在赖氨酸已被脱乙酰的情况下，活化剂才识别底物。在裂解后，释放氨基-香豆素，其在350-380纳米激发时可以在440-460纳米荧光检出。这种检验在四个一般步骤中进行。在第一步骤(图1A)中，用(细胞信号传导)兔多克隆HDACl抗体(将兔IgG抗体用于背景对照)培养含HDAC(在这些实验中为HeLa)的细胞提取物以使酶结合到抗体上。在第二步骤中，将复合的混合物添加到捕获抗体的蛋白质A覆盖板中。在第三步骤中，在洗除未结合的蛋白质后，加入底物和抑制剂并允许发生脱乙酰。在反应时间结束时，加入含胰蛋白酶和TSA的活化剂溶液以终止脱乙酰反应，并使氨基-香豆素从已脱乙酰的底物上裂解。随后在Victor或PerkinElmerVictor系统上用Umbilliferone过滤装置读取该板。防止HDAC将肽脱乙酰的化合物造成较低的荧光信号。该信号与HDAC的活性成正比，并通过信号降低监测HDAC的化合物抑制。1.试剂和实验室器皿96孔面积平底白色聚苯乙烯板购自Corning(cat#3693)。96孔蛋白质A涂布的板购自PIERCE(cat#15130)。抗-HDACl抗体购自CellSignaling(cat#2062)。胰蛋白酶购自Sigma(cat#T_8802)并以10毫克/毫升再悬浮在DPBS中。曲古抑菌素A(TSA)购自Upstate(cat#19_138)并再悬浮在DMSO中至30mM的储液浓度。底物由本处自己合成。在DMSO中制备储液(IOmM)。检验缓冲液组合物25mMTris(pH8.0)，137mMNaCl,2.7mMKCl,ImMMgCl202.工作溶液的制备Α.与HDAC1抗体结合的HeLa提取物工作溶液(在DPBS中)200微克/毫升(10微克/毫升)HeLa提取物和6.7微克/毫升(0.335微克/孔)抗-HDACl。B.底物工作溶液(在HDAC缓冲液中):15微克/毫升(在检验中25μM；最终浓度为12.5μΜ)C.化合物工作溶液(在HDAC缓冲液中)化合物以2χ筛选浓度在检验缓冲液中稀释。D.活化剂溶液胰蛋白酶(10毫克/毫升)在含4μMTSA的检验缓冲液中稀释11600。3.检验条件提取物与抗体的复合在室温下在摇振的同时进行60分钟。复合物结合到蛋白质A板上以50微升在室温下进行60分钟。反应在蛋白质A板中在37°C以50微升进行60分钟。将40微升反应物转移到白色1/2面积板中以便活化和读取。4.检验程序(对于一个板)1.安装PIERCE蛋白质A板以用150微升在TBST中的5%BSA在室温下封闭60分钟。2.每板合并1000微克提取物用33.3微克抗体以1500微升最终体积(在PBS中)培养，并在室温下在温和摇振(在摇振器上)的同时培养60分钟。3.通过加入3.5毫升PBS(最终总体积为5毫升)，进一步稀释(2.3倍)复合物。4.在加入复合物之前用TBST洗涤封闭的蛋白质A板。5.向蛋白质A板中加入50微升稀释复合物并在室温下培养60分钟。6.用TBST洗涤板。7.向各孔中加入25微升稀释化合物(在HDAC缓冲液中)并在室温下培养10分钟。8.向该板中加入25微升在HDAC缓冲液中的25μM底物(最终浓度为12.5μΜ)并在37°C培养60分钟。9.将40微升反应物转移到白色板中并加入20微升活化剂/显影剂溶液，充分混合。10.读取板。Ex=350-380nm,Em=440_460nm。实施例12.MTS检骑使用MTS细胞存活力检验法测定增殖抑制剂的效力。MTS测量线粒体脱氢酶活性并充当活细胞数量的替代读数(surrogatereadout)。下述程序基于Promega出售的“CellTiter96AqueousNon-RadioactiveCellProliferationAssay，，(TechnicalBulletinNo.169)。1.材料<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>2.测量细胞抑制剂的IC=的MTS检骑对于MTS检验，细胞以2000个细胞/孔接种在96孔板中，并在化合物存在下培养72小时。如制造商(Promega)指示的那样将MTS添加到各孔中，并将板在37°C培养4小时。使用微板读取仪在490纳米下测量各孔的吸光度。实施例13.p21和组蛋白H4检验在每孔1毫升/培养基中在大约60%融合(confluency)下接种HCT-116细胞。细胞在培养器中用所需浓度的化合物在37°C处理8或24小时。通过从细胞中除去培养基并将150微升IXΕ-pageLoadingBuffer(Invitrogen)添加到孔上，产生溶胞产物。将孔塞入微离心管中并声处理3次，10-15秒。然后将样品加热至70°C10分钟并加载到InvitrogenE-page凝胶上以便分离和转移到硝化纤维素膜上。使用抗-P21或抗-乙酰化组蛋白H4抗体，以及用于样品标准化的抗_肌动蛋白抗体进行Western免疫印迹法。此后用AlexaFluor680(MolecularProbes)或IRDYE800(Rockland)二抗检测。在LICOROdysseyIR扫描仪上读取印迹。来自实验11-13的一些数据概括在表1中。其它实施方案在下列权利要求书中。尽管已经展示和描述了一些实施方案，但可以在不背离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>权利要求式I的化合物其中R是R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-C5烷基、C1-C5取代烷基、芳基、卤素、-C(＝O)NHR4和-C(＝O)OR4；R4是H或C1-C5烷基、芳基、杂芳基；p和q各自独立地选自0、1、2和3；X是键、NR5或S或O；R5选自H、烷基、取代烷基、芳基、-CH2-芳基、杂芳基、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、-S(＝O)2R6、-(CH2)sOH和-CH2CHOHR6；R6选自烷基、芳基、-CH2-芳基、杂芳基；R7是H或C1-C5烷基；R6和R7可形成5至7元饱和环；s选自0、1、2、3、4和5；Y是键、C(＝O)或NR8；R8是H或C1-C5烷基；V和W各自独立地为O或S；R9选自H、C1-C3烷基、芳基和-CH2-芳基；或R9可以与R10形成5或6元饱和环；r选自0、1、2、3、4和5；Z选自键、-CHR10、芳基和亚烷基；R10是H或C1-C5烷基；R11是-NR12R13或C1-C4烷基；且R12和R13各自独立地选自H、羟基、取代芳基和杂芳基。FPA00001105880000011.tif,FPA00001105880000012.tif2.权利要求1的化合物，其中R是3.权利要求2的化合物，其中礼、R2和R3都是H。4.权利要求2的化合物，其中X是键且p是1。5.权利要求2的化合物，其中X是NR2。6.权利要求1的化合物，其中R是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.权利要求6的化合物，其中R2是H。8.权利要求1的化合物，其中V和W都是0。9.权利要求1的化合物，其中R9是H。10.权利要求1的化合物，其中R9是-CH2-芳基。11.权利要求1的化合物，其中&可以与R1(l形成六元饱和环。12.权利要求1的化合物，其中Z是芳基。13.权利要求12的化合物，其中Z是苯基。14.权利要求1的化合物，其中Z是键，q是1，且r是1、2、3、4或5。15.权利要求1的化合物，其中Rn是_NR12R13。16.权利要求15的化合物，其中R12是H。17.权利要求16的化合物，其中R13是羟基。18.权利要求16的化合物，其中R13是取代芳基。19.权利要求1的化合物，其中、是Q-C；烷基。20.权利要求1的化合物，其中Rn是甲基。21.权利要求1的化合物，其中该化合物选自N-[6-(羟基氨基)-6_氧代己基]_5，6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-羧酰胺；N--[7-_(羟基氨基)_7_氧代庚基]_-5，6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-羧酰胺；N--[8-_(羟基氨基)_8_氧代辛基]_-5，6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-羧酰胺；N--[5-_(羟基氨基)_5_氧代戊基]_-5，6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-羧酰胺；N--{4-_[(羟基氨基)羰基]苄基}_-5，6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-iJ]喹啉_-1-羧酰胺；6-{[5，6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基(氧代)乙酰基]氨基}-N-羟基丙酰胺、6-{[5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基(氧代)乙酰基]氨基}_N-羟基己酰胺；4-{[5，6-二氢-411-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基(氧代)乙酰基]氨基}_N-羟基丁酰胺；4-{[5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基(氧代)乙酰基]氨基}_N-羟基戊酰胺；7-[(5，6-二氢-411-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基氨甲酰基)氨基]-N-羟基庚酰胺；7-{[5，6-二氢-411-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基(氧代)乙酰基]氨基}_N-羟基庚酰胺；6-[(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基氨甲酰基)氨基]-N-羟基己酰胺；N-苄基-N-[7-(羟基氨基)-7-氧代庚基]_5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉羧酰胺；7-{[4-(羟基氨甲酰基)苄基]氨甲酰基}_3，4-二氢[1，4]二氮杂革并[6，7，l-hi]吲哚-2(1H)_羧酸叔丁酯；N-{4-[2-(羟基氨基)-2_氧代乙基]苯基}-5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-羧酰胺；N-(6-氧代庚基)_5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酰胺；3-[1-(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉基羰基)哌啶_4_基]-N-羟基丙酰胺；4-[1-(5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉基羰基)哌啶_4_基]丁_2_酮；N-{7-[(2-氨基苯基)氨基]-7-氧代庚基}-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酰胺；N-{7-[(2-氨基-4，5-二氯苯基)氨基]-7-氧代庚基}-5，6_二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酰胺；N-[7-(羟基氨基)-7_氧代庚基]-6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2，1-b][1,3]噻唑-2-羧酰胺；和N-[7-(羟基氨基)-7_氧代庚基]_5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酰胺。22.包含权利要求1的化合物结合可药用载体或赋形剂的药物组合物。23.权利要求22的药物组合物，进一步包含第二化疗剂。24.权利要求23的药物组合物，其中所述第二化疗剂选自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、顺钼、卡钼、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、含羞草素、吉西他滨、araC、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、多西他赛、戈舍瑞林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、埃博霉素、诺维本、喜树碱、daimonibicin、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、阿霉素、表柔比星、伊达比星、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、赫赛汀、利妥昔单抗、爱必妥和贝伐单抗。25.治疗细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向有需要的对象施用与可药用载体组合的治疗有效量的如权利要求1所定义的式I的化合物或其可药用盐或其前药或代谢物，其中所述细胞增殖性障碍得到治疗。26.权利要求25的方法，其中所述细胞增殖性障碍是癌症前期症状。27.权利要求25的方法，其中所述细胞增殖性障碍是癌症。28.权利要求25的方法，其中所述癌症是腺癌、鳞状癌、肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病。29.权利要求25的方法，其中所述癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰癌、前列腺癌、急性白血病、慢性白血病、多发性黑素瘤、卵巢癌、恶性胶质瘤、平滑肌肉瘤、肝细胞瘤或头颈癌。30.权利要求25的方法，其中所述式I的化合物或其可药用盐、或其前药或其代谢物与第二化疗剂联合给药。31.权利要求30的方法，其中所述第二化疗剂选自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、顺钼、卡钼、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、含羞草素、吉西他滨、araC、5_氟尿嘧啶、甲氨喋呤、多西他赛、戈舍瑞林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、埃博霉素、诺维本、喜树碱、daimonibicin、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、阿霉素、表柔比星、伊达比星伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、赫赛汀、利妥昔单抗、爱必妥和贝伐单抗。32.权利要求25的方法，其中所述治疗癌症包括肿瘤尺寸降低、肿瘤生长延迟、患者存活改进或患者生活品质改进。33.权利要求25的方法，其中所述癌症是原发癌或转移癌。34.治疗中枢神经系统(CNS)障碍的方法，所述方法包括向有需要的对象施用与可药用载体结合的治疗有效量的如权利要求1所定义的式I的化合物或其可药用盐或其前药或代谢物，其中所述中枢神经系统障碍得到治疗。35.权利要求34的方法，其中该中枢神经系统障碍选自瑞特氏综合征、与精神发育迟缓相关的鲁_泰二氏综合征、脊髓性肌萎缩症(SMA)、运动神经元病、亨廷顿氏病、帕金森症(PD)和阿尔茨海默氏症。全文摘要本发明提供异羟肟酸化合物和这些化合物的制备方法。本发明还涉及包含该异羟肟酸化合物的药物组合物。本发明提供通过向有需要的对象施用治疗有效量的本发明的化合物来治疗细胞增殖性障碍，如癌症的方法。文档编号A61P35/00GK101835778SQ200880112378公开日2010年9月15日申请日期2008年8月21日优先权日2007年8月21日发明者H·吴,J·M·拉皮埃尔,M·A·阿什维尔,M·坦顿,N·D·纳姆德夫,Y·刘申请人:艾科尔公司