专利名称：具有改良药物性能的雌二醇氮芥制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有一种雌二醇氮芥衍生物和环糊精的药物组合物。
环糊精(下文为CD)是大家熟知的环状低聚糖，由D-葡糖残基组成，具有能够包含各种客分子的圆柱腔形状的结构。实事上，环糊精最重要的特性之一就是其形成包含物化合物或配合物的能力。这种相互作用在很大程度上取决于客分子的疏水性、药物和环糊精之间的位阻以及环糊精腔的大小。无论如何，这种络合给予药物新的物化特性，并且被广泛应用于制药领域来改善药物活性成分的溶解性和稳定性[O.Bekers等人，Drug Dev.Ind.Pharm.，17，1503(1991)；J.Szejtli，Pharm.Tech.Int.，February 1991，15]以及它们的溶解性能和生物利用率。
更具体地说，药物-环糊精配合物是用来改善这样一种活性分子的生物利用率，该活性分子水溶性很低但它通过生物膜的吸收率却比较好[D.Duchene等人，STP Pharm，323(1985)]。这种包含物配合物常常是在液体溶媒中制得的，然后只要干燥就得到它的粉末形式。
制备固体包含化合物的各种方法，如揉捏法[K.Uekama等人，Int.J.Pharm.，10，1(1982)]，共沉淀法[K.Uekama等人，Int.J.Pharm.，16，327(1983)]，喷雾干燥法[H.P.R.Boomtsma等人，Int.J.Parm.，51，213(1989)]，冷冻干燥法[P.Chiesi等人，1986年7月29日的美国专利4,603,123]都能适用。
某些情况下在固项中形成该配合物是热力自发性的，并且用碾磨法[C.Torricelli等，Int.J.Pharm.，71，19(1991)]一般就能得到包含物。
现在，我们惊奇地发现对高水溶性的分子也仍然能用环糊精改善某些药物的生物利用率，理论上不需要任何特殊制剂工艺来改善它们的溶解度或治疗剂型的溶解率。
本发明涉及含有一种雌二醇氮芥衍生物和环糊精的药物组合物。
本发明所述的雌二醇氮芥衍生物是，例如，式(I)化合物 其中R是 其中R1是C1-C4烷基，而n是0，1或2，及其药学上可接受的盐。
特别优选的雌二醇氮芥衍生物是式(I)化合物，其中R是 即雌二醇氮芥-17-磷酸盐，及其二钠盐。即雌二醇氮芥-17-磷酸二钠；或其中R是 ，即雌二醇氮芥-17-L-丙氨酸盐，及其甲磺酸盐，即雌二醇氮芥-17-L-丙氨酸甲磺酸盐。
雌二醇氮芥-17-磷酸二钠(英国专利1016959)是用于治疗前列腺癌的一种药物，广泛用于治疗不再使用激素治疗的患者和预后不良的患者。疾病通过转移瘤扩散的患者全部使用该药。由于缩小了肿瘤的体积，因此，癌症造成的痛苦也得到缓解。尽管雌二醇氮芥-17-磷酸二钠治疗有效并且能通过胃肠壁吸收，但是由于它与食物和饮料反应，口服给药受到严格限制为了避免由阳离子特别是钙离子引起的药物再沉淀，必须快速给药[P.O.Gunnarsson等，Europ.J.Clin.Pharm.，38，189(1990)]。
这种情况明显降低了该药物的生物利用率并诱发了胃肠道副作用。
雌二醇氮芥-17-L-丙氨酸盐(欧洲专利申请351561)与雌二醇氮芥-17-磷酸二钠有相同的治疗适应症，并且也存在十分相同的再沉淀问题，尽管是由阴离子类如氯离子引起的。
本发明主要涉及天然的(α-CD，β-CD和γ-CD)，合成或半合成的(如羟丙基-β-CD或二甲基-β-CD)或脱水的[A.Martini等，1992年6月30号的美国专利5,126,333]任意环糊精的使用用。
特别是，优选的环糊精是β-环糊精，羟丙基-β-环糊精和γ-环糊精。
我们惊奇地发现当环糊精与雌二醇氮芥-17-磷酸二钠混合时，药物自身的溶解性没有显著改变，但是由于环糊精能够遮盖雌二醇氮芥-17-磷酸二钠与钙或其他阳离子相互作用的位点，所以由阳离子引起的对药物的再沉淀作用是非常微不足道的。
在溶液中形成药物和适当环糊精配合物能够避免生理条件下游离药物或该药物盐的再沉淀。
这种现象对无论是否快速给药都能带来使药物的生物利用率更高的优点。
出人意料的是，环糊精不仅能够避免阳离子存在时雌二醇氮芥-17-磷酸盐的再沉淀，而且当溶媒中存在钙离子时能够使药物通过溶液，并重新溶解已经与钙形成的雌二醇氮芥-17-磷酸盐沉淀。
我们也发现环糊精能够与雌二醇氮芥-17-丙氨酸盐相互作用避免任何由阴离子再沉淀的作用。
而且，在本申请中我们已经注意到在固态时不必形成药物和环糊精的配合物，使用这两种化学体简单的物理混合物就足够了。
该药物和环糊精之间的比例可以在如1∶0.5到1∶10(摩尔比)之间变化。摩尔比优选从1∶1到1∶4。适当的范围是从1∶1到1∶2。
包括在本发明范围内的含有本发明药物-环糊精组合物的药物制剂能够按照下述常规的熟知方法制得。本发明的药物-环糊精体系能够用来制备固体、半固体或液体的口服剂型如片剂、软或硬的明胶胶囊、sachets等，制备时可以加入或不加药物制剂中常用的一种或多种赋形剂。也可以含有药物可接受的载体或稀释剂。
剂量取决于患者的年龄、体重、病情以及给药途径。例如给人体采用口服的剂量为每天50到1,500mg。
本发明也提供了如上所述的一种药物组合物，用于治疗人或动物体特别是治疗肿瘤的方法中。
本发明也提供了环糊精在制备一种适合于患者口服一种雌二醇氮芥衍生物的药剂中的用途，该药剂含有一种雌二醇氮芥衍生物和环糊精，以及环糊精在制备一种治疗肿瘤药剂中的用途，该药剂含有一种雌二醇氮芥衍生物和环糊精。
本发明组合物可用于一种预防或治疗肿瘤的方法，该方法包括给患有肿瘤的或容易患有肿瘤的患者使用一种有效剂量的该组合物。
给出下列实施例，仅仅为了更好地说明本发明而不能被看作是对本发明范围的限定。
实施例1向含有640mcg/ml的雌二醇氮芥-17-磷酸二钠(EPS)的pH3.1的HCl/KCl缓冲液(I＝0.1)中加入适量的氯化钙以使药物盐的摩尔比在1∶0到1∶1之间。把样品过滤，并用紫外(UV)光谱法测定溶液中雌二醇氮芥-17-磷酸二钠的含量。
结果见表1。
表1
实施例2向含有大约1mg/ml的雌二醇氮芥-17-磷酸二钠(EPS)和不同量的环糊精β-环糊精(β-CD)、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或γ-环糊精(γ-CD)的pH3.1 HCl/KCl缓冲液(I＝0.1)中加入适量的氯化钙使药物盐的摩尔比为1∶1。把样品过滤，并用紫外(UV)光谱法测定溶液中雌二醇氮芥-17-磷酸二钠的含量。
结果见表2a，2b和2c。
表2a<
表2b
表2c
实施例3
向含有大约1mg/ml的雌二醇氮芥-17-磷酸二钠(EPS)和不同量的环糊精β-环糊精(β-CD)、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或γ-环糊精(γ-CD)的pH3.1 HCl/KCl缓冲液(I＝0.1)中加入适量的氯化钙以使药物∶盐的摩尔比为1∶2。把样品过滤，并用紫外(UV)光谱法测定溶液中雌二醇氮芥-17-磷酸二钠的含量。
结果见表3a，3b和3c。
表3a
表3b
表3c
实施例4向含有大约1mg/ml的雌二醇氮芥-17-磷酸二钠(EPS)和不同量的环糊精β-环糊精(β-CD)、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或γ-环糊精(γ-CD)的pH3.1HCl/KCl缓冲液(I＝0.1)中加入适量的氯化钙以使药物∶盐的摩尔比为1∶4。把样品过滤，并用紫外(UV)光谱法测定溶液中雌二醇氮芥-17-磷酸二钠的含量。
结果见表4a，4b和4c。
表4a
表4b
表4c
实施例5向含有大约1mg/m1的雌二醇氮芥-17-磷酸二钠(EPS)和每摩尔EPS有1摩尔氯化钙的pH3.1的HCl/KCl缓冲液(I＝0.1)中加入不同量的环糊精∶β-环糊精(β-CD)、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或γ-环糊精(γ-CD)，使药物∶环糊精的摩尔比从1∶0到1∶4，以评价环糊精溶解EPS和钙已形成的沉淀的溶解性能。把样品过滤，并用紫外(UV)光谱法测定溶液中雌二醇氮芥-17-磷酸二钠的含量。
结果见表5a，5b和5c。
表5a
表5b
表5c
实施例6向含有大约1mg/ml的雌二醇氮芥-17-磷酸二钠(EPS)和每摩尔EPS有2摩尔氯化钙的pH3.1的HCl/KCl缓冲液(I＝0.1)中加入不同量的环糊精β-环糊精(β-CD)、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或γ-环糊精(γ-CD)，使药物∶环糊精的摩尔比从1∶0到1∶4，以评价环糊精溶解EPS和钙已形成的沉淀的溶解性能。把样品过滤，并用紫外(UV)光谱法测定溶液中雌二醇氮芥-17-磷酸二钠的含量。
结果见表6a，6b和6c。
表6a
表6b
表6c
实施例7向含有大约1mg/ml的雌二醇氮芥-17-磷酸二钠(EPS)和每摩尔EPS有4摩尔氯化钙的pH3.1的HCl/KCl缓冲液(I＝0.1)中加入不同量的环糊精β-环糊精(β-CD)、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或γ-环糊精(γ-CD)，使药物∶环糊精的摩尔比为1∶4来评价环糊精溶解EPS和钙已形成的沉淀的溶解性能。把样品过滤，并用紫外(UV)光谱法测定溶液中雌二醇氮芥-17-磷酸二钠的含量。
结果见表7a，7b和7c。
表7a
<p>
表7b
表7c
实施例8进行溶解率试验，比较市售的不含环糊精的雌二醇氮芥-17-磷酸钠制剂与含有雌二醇氮芥-17-磷酸钠∶羟丙基-β-环糊精(EPS/HP-β-CD)的摩尔比为1∶2的制剂的性能。试验条件是在37℃、100r.p.m.的沉淀条件下，在每摩尔药物溶媒中加有1摩尔氯化钙的pH3.1(I＝0.1)的HCl/KCl缓冲液的USP XXIINo1.溶解率试验(篮式方法)。结果如表8所示。
表8
实施例9进行溶解率试验，比较以环糊精与药物的摩尔比为1∶2含有不同环糊精β-环糊精(β-CD)、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或γ-环糊精(γ-CD)或脱水-β-环糊精(de-β-CD)的各种雌二醇氮芥-17-磷酸钠制剂的性能。试验条件是在37℃、100r.p.m.的沉淀条件下、每1摩尔药物溶媒中加有1摩尔氯化钙的pH3.1(I＝0.1)的HCl/KCl缓冲液的USP XXIINo1.溶解率试验(篮式方法)。结果如表9所示。
表9
表10
实施例11进行溶解率试验，比较以环糊精与药物的摩尔比为1∶2含有不同环糊精β-环糊精(β-CD)或2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的各种雌二醇氮芥-17-磷酸钠制剂的性能。试验条件是在沉淀条件下、37℃、100r.p.m.，每1摩尔药物溶媒中加有5摩尔氯化钙的pH6.8(I＝0.1)的HCl/KCl缓冲液的USP XXIINo1.溶解率试验(篮式方法)。结果如表10所示。
表10
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于它含有一种雌二醇氮芥衍生物和一种环糊精。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中的雌二醇氮芥衍生物为雌二醇氮芥-17-磷酸盐或雌二醇氮芥-17-磷酸钠盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中的雌二醇氮芥衍生物为雌二醇氮芥-17-丙氨酸盐或雌二醇氮芥-17-丙氨酸甲磺酸盐。
4.根据权利要求1到3中任一所述的药物组合物，其中的环糊精为α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，部分醚化的β-环糊精或二甲基-β-环糊精。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中的环糊精为β-环糊精。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中的环糊精为羟丙基-β-环糊精。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中的环糊精为γ-环糊精。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其中的环糊精为一种脱水环糊精。
9.根据权利要求1到8中任一所述的药物组合物，其中雌二醇氮芥衍生物和环糊精的摩尔比为1∶0.5到1∶10。
10.根据权利要求1到9中任一所述的药物组合物，它还包括一种药学上可接受的载体或稀释剂。
11.根据上述任一权利要求所述的药物组合物，它是用于对人或动物体的治疗方法中。
12.根据权利要求1到10中任一所述的药物组合物，它是用于治疗肿瘤的方法中。
13.环糊精在制备一种适合于患者口服一种雌二醇氮芥衍生物的药剂的用途，该药剂含有一种雌二醇氮芥衍生物和环糊精。
14.环糊精在制备一种适合于口服一种雌二醇氮芥衍生物的药剂中抑制该雌二醇氮芥衍生物在胃肠道中沉淀的用途。
15.环糊精在制备一种治疗肿瘤药剂的用途，该药剂含有一种雌二醇氮芥衍生物和环糊精。
全文摘要
本发明涉及含有一种雌二醇氮芥衍生物和环糊精的药物组合物，特别是制备一种适合于肿瘤患者口服一种雌二醇氮芥衍生物的药剂。本发明所述的雌二醇氮芥衍生物是，例如，式(I)化合物其中R是
文档编号A61K47/48GK1135719SQ95190926
公开日1996年11月13日 申请日期1995年9月1日 优先权日1994年9月22日
发明者A·玛逖尼, G·玛卡里, L·穆格逖, G·科罗穆伯, G·布兹 申请人:法马西雅公司