专利名称：喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有腺苷吸收阻碍作用的对保护心肌及预防和治疗足部浮肿等炎症有效的喹唑啉衍生物及其药理学上允许的盐。
对于3位上具有1-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基的1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉衍生物，在Chem.Pharm.Bull.，38卷，1591-1595页(1990年)中记载有6位为氢原子、氯原子、硝基的物质。另外，已知具有腺苷吸收阻碍作用的化合物显示出心肌保护作用。[Circul.80卷，1400-1411页(1989年)；Am.J.physiol.，H1570-1577页(1991年)；J.Cardiovasc.pharmacol.，20卷，173-178页(1992年)]。
本发明涉及以式(I)
(式中，R1表示取代或非取代的低级烷基、链烯基及取代或非取代的芳烷基，R2、R3、R4及R5相同或不同，表示卤原子、氨基、单或二低级烷氨基、低级烷醇(alkanoyl)氨基、硝基、氰基、取代或非取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级硫代烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷醇基(alkanoyl)、芳烷氧基或低级烷醇氧基，R6、R7、R8及R9相同或不同，表示氢原子、低级烷基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、芳烷氧基，或相邻的2个一起表示甲二氧基或乙二氧基，R10表示氢原子、低级烷基或卤素原子，R11及R12相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的芳烷基，或R11与R12一起表示含有N原子形成的取代或非取代的杂环基，n为0、1或2)表示的喹唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。
以下，将以式(I)表示的化合物称作化合物(I)。对于其他通式序号的化合物也同样。
在式(I)的各基团的定义中，作为低级烷基及单或二低级烷氨基、低级烷醇氨基、低级烷氧基、低级硫代烷基、低级烷氧羰基、低级烷醇基、低级烷醇氧基的低级烷基部分，例如有直链或支链的碳原子数1～8的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等，作为链烯基，例如有直链或支链的碳原子数2～6的乙烯基、烯丙基、异丁烯基、巴豆基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基等，作为环烷基，例如有碳原子数3～8的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，作为芳烷基及芳烷氧基的芳烷基部分，例如有碳原子数7～13的苄基、苯乙基、二苯甲基、萘甲基等。作为杂环基有吡咯烷基、1-哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、高哌嗪基等，卤原子为氟、氯、溴、碘原子。作为取代低级烷基及取代低级烷氧基，有相同或不同的取代数1～3的卤原子、硝基、氰基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷醇基、环烷基、氨基、单或二低级烷基氨基、酞酰亚胺基等。作为取代苯基及取代芳烷基的苯环上的取代基，有相同或不同的取代数1～3的卤素原子、低级烷基、硝基、氰基、氨基、单或二低级烷氨基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷醇基、甲二氧基、三氟甲基等。作为取代杂环基的取代基，有相同或不同的取代数1～3的卤素原子、低级烷基、氨基、单或二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷醇基、三氟甲基、苯基、芳烷基等。
各取代基的定义中，卤素原子、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷醇基、环烷基、单或二低级烷氨基、低级烷基及芳烷基与上述定义相同。
作为化合物(I)的药理学上容许的盐，有药理学上容许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。
作为化合物(I)的药理学上容许的酸加成盐，例如有盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐，作为药理学上容许的金属盐，例如有钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐等；作为药理学上容许的铵盐，例如有铵、四甲铵等的盐，作为药理学上容许的有机胺加成盐，有吗啉、哌啶等的加成盐，作为药理学上容许的氨基酸加成盐，有赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等的加成盐。
以下说明化合物(I)及中间体的制造方法。制造方法1化合物(I)的制造法化合物(I)可按以下反应工序制造。 (式中，Xa表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及n与上述意义相同)(工序1)化合物(I)，可通过将化合物(II)与1当量～溶剂量的化合物(III)在根据需要加入的三乙胺、吡啶等叔胺、碳酸钠、碳酸钾等碳酸碱金属等碱的存在下，在适当的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷等环状醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜(DMSO)等或这些的混合溶剂中，在室温至所用溶剂的沸点温度下，使反应10分钟～48小时而制得。另外，根据需要，也可在反应中适当添加碘化钾、碘化钠等。另外，当使用伯胺作为化合物(III)、使用DMF作为溶剂的情况下，可以得到化合物(I)中的R11及R12均为甲基的化合物。制造方法2在化合物(II)中R1为氢原子的化合物(II-a)的制造方法化合物(II-a)可按以下反应工序制造。 (式中，Xa、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及n与上述意义相同)原料化合物(IV)可按Chem.Pharm.Bull，34卷、1907-1916页(1986年)记载的方法制得。
(工序2)化合物(II-a)，可通过将化合物(IV)的乙氧羰基，在硫酸、盐酸、氢溴酸等的存在下，在适当的溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇、THF、1，4-二噁烷等环状醚等或这些的混合溶剂中，在室温至所用溶剂的沸点温度下，进行10分钟～48小时的酸水解反应后，按上述的Chem.Pharm.Bull，38卷、1591-1595页(1990年)记载的方法，与化合物(V)[J.Med.Chem.)、11卷、130-190页(1968年)等记载]在三乙胺、呲啶等叔胺、碳酸钠、碳酸钾等碳酸碱金属盐的存在下，在适当的溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇、THF、1，4-二恶烷等环状醚、DMF、DMSO等或这些的混合溶剂中，在室温至所用溶剂的沸点温度下，使反应10分钟～48小时而制得。制造方法3化合物(II)中的R1为取代或非取代的低级烷基、链烯基或取代或非取代的芳烷基的化合物(II-b)的制造方法化合物(II-b)可按以下反应工序制造。 (式中，R1a为取代或非取代的低级烷基、链烯基或取代或非取代的芳烷基，Xb为氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧、苯磺酰氧或甲苯磺酰氧，Xa、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10以及n与上述相同)。
(工序3)化合物(II-b)，可以通过将化合物(II-a)与1-2当量的化合物(VI)，在1-2当量的碱，例如氢化钠、碳酸钙、碳酸铯等的存在下，在例如THF、DMF、丙酮、甲基乙基酮等惰性溶剂中，在0℃至所用溶剂的沸点温度下，反应10分-24小时得到。
化合物(II-b)也可以按照下面的反应工序制造。 (式中，Xa、Xb、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10以及n与上述意义相同)。
(工序4)化合物(II-b)，可以在从化合物(IV)与化合物(VI)按照工序3的方法得到化合物(VII)后，按照工序2的方法得到。制造方法4化合物(I)中的R1为取代或非取代的低级烷基、链烯基或取代或非取代的芳烷基的化合物(I-b)的制造方法。
化合物(I-b)，也可以按照下面的反应工序制造。 (式中，Xb、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12以及n与上述意义相同)。
(工序5)化合物(I-b)，可以从化合物(I)中的R1为氢原子的化合物(I-a)按照工序3的方法制造得到。制造方法5化合物(I-a)，也可以按照下面的反应工序制造。
(式中，Xa、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12与上述意义相同)。
(工序6)化合物(X)，可通过将化合物(VIII)与按照Chem.Pharm.Bull.38卷、3014-3019页(1990年)以及其引用文献所记载的方法制得的化合物(IX)，在1～10当量的碱，例如三甲基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸铯等的存在下，在氯仿、二氯甲烷等卤化烃、苯、甲苯等芳香烃、THF等醚系溶剂中，在从0℃至所用溶剂的沸点温度下，使反应进行10分-24小时后，按照工序1的方法与化合物(III)反应，再通过将硝基还原(例如接触还原、使用金属还原等)而制得。接触还原，可以在通常的室温、常压下，在拉奈镍、铂/碳、氧化铂等催化剂存在下，在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二恶烷、THF、醋酸等适当的溶剂中，进行10分-48小时反应得到。使用金属的还原，例如在锌-乙酸、铁-乙酸、铁-氯化亚铁-乙醇-水、铁-盐酸、锡-盐酸等条件下，在从室温至所用溶剂的沸点温度下，进行10分-48小时反应。
化合物(I-a)可以通过将化合物(X)，按照Chem.Pharm.Bull.34卷、1907-1916页(1986年)中记载的方法进行闭环反应而得到。
在化合物(I)中，R2～R5中含有至少一个氨基、单或二低级烷氨基或低级烷醇氨基的化合物，可以通过将对应的R2～R5中含有硝基的化合物(I)还原，再根据需要进行烷基化或酰基化而制得。还原例如可以使用通常的接触还原或使用金属的方法进行。接触还原，通常可以在室温、常压下，在拉奈镍、钯/碳、氧化铂等催化剂的存在下，在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、THF、乙酸等适当的溶剂中，进行10分-48小时反应。使用金属的还原，在例如锌-乙酸、铁-乙酸、铁-氯化亚铁-乙醇-水、铁-盐酸、锡-盐酸等条件下，在从室温至所用溶剂的沸点温度下，进行10分-48小时反应。还原生成物的烷基化以及酰基化，使用通常的烷基化剂(例如碘化甲基等烷基卤化物等)或酰基化剂(例如醋酸酐等酸酐、乙酰氯等酰基卤等)，根据需要在吡啶、三乙胺、烷基氢氧化金属、烷基碳酸金属等碱及/或氯仿、二氯甲烷、THF、1，4-二噁烷等溶剂存在下，在从0℃至所用溶剂的沸点温度下，进行10分-48小时反应。
在化合物(I)中，R2-R5中含有至少一个羟基取代烷基的化合物，也可以通过将对应的R2-R5中含有烷醇基取代烷基的化合物(I)还原或通过烷基化制得。还原可以使用例如氢化铝锂、硼氢化钠等还原剂，在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二恶烷、THF等适当的溶剂中，通常在-78℃到室温下，进行10分-48小时反应。烷基化，使用通常的有机金属试剂，例如溴化甲基镁、氯化乙基镁等格利雅试剂、甲基锂、丁基锂等有机锂试剂，在例如二噁烷，乙醚、THF等中，在通常的-78℃至室温下，进行10分-48小时反应。
在化合物(I)中，R2-R5中含有至少一个羟基的化合物，可以通过将对应的R2-R5中含有乙酰基的化合物(I)进行卤仿反应制得。卤仿反应按照J.Am.Chem.Soc、72卷、1642页(1950年)中记载的方法，使用通过氯或溴以及氢氧化钠水溶液调制的次亚卤酸钠溶液进行。
在化合物(I)中，R6-R9中含有至少一个羟基的化合物，可以通过将对应的R6-R9中含有苄氧基的化合物(I)按照上述的接触还原反应进行反应制得。
在化合物(I)中，R2～R5或R6～R9中含有至少一个羟基的化合物，可以通过将对应的R2-R5或R6-R9中含有低级烷氧基的化合物(I)进行脱烷基化而制得。脱烷基化，可以在例如氢溴酸、氢碘酸等的存在下，在无溶剂或水、醋酸、甲醇、乙醇等低级醇等溶剂中进行，或在1当量以上的乙硫醇、苯硫酚等巯基类碱金属盐(钠盐、钾盐等)存在下，在DMF、DMSO等溶剂中进行、或在三氯化硼、三溴化硼、三氯化铝等路易斯酸的存在下，在二氯甲烷等溶剂中进行。反应在从室温至所用溶剂的沸点温度下，反应30分-48小时结束。
在化合物(I)中，R2-R5或R6-R9中含有至少一个低级烷氧基的化合物，可以通过将对应的R2-R5或R6-R9中含有羟基的化合物(I)按工序3的方法制得。
在化合物(I)中，R2-R5中含有一个羧基的化合物，可以通过将对应的R2-R5中含有低级烷氧羧基的化合物(I)进行加水分解而制得。加水分解，在例如硫酸、盐酸、氢溴酸等酸或氢氧化钠、氢氧化钾等碱的存在下，在适当的溶剂例如水、甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇、THF、1，4-二噁烷等环醚、或这些的混合溶液中进行。反应从室温至所用溶剂的沸点温度下，进行10分-48小时反应终了。
在化合物(I)中，R10为氢原子的化合物，也可以通过将对应的R10为卤原子的化合物(I)进行上述的接触还原反应而制得。
上述制造方法中的中间体以及目的化合物，可以用有机合成化学常用的精制法，例如中和、过滤、萃取、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等进行分离精制。另外，在中间体中，不需特别的精制，也可以按下面提供的反应进行。
在希望得到化合物(I)的盐时，当以盐的形式得到化合物(I)时，最好原样精制，另外，在以游离形式得到时，使其溶解在适当的有机溶剂中溶解或悬浊，通过加入酸或碱而形成盐得到。
另外，化合物(I)以及其药理学上容许的盐，也可以以与水或各种溶剂的付加物的形态存在，本发明也包含这些付加物。
通过上述制造方法得到的化合物(I)的具体例如表1、表2以及表3所示。
表1(1) 化合物序号n NR11R12R7R81 0 OCH3OCH32 0 OCH3OCH33 0 OCH3OCH34 0 OCH3OCH35 0 N(CH3)2OCH3OCH36 0 N(CH2CH2OH)2OCH3OCH37 0 N(CH3)CH2CH2N(CH3)2OCH3OCH38 0 NHC3H7OCH3OCH39 0 NHCH2C6H5OCH3OCH3
表1(2) 化合物序号n NR11R12R7R8100 OC2H5OC2H5110 OC2H5OC2H5120 OC2H5OC2H5130 OC2H5OC2H5140 OC2H5OC2H5150 OC2H5OC2H5160OC2H5OC2H5170 OC2H5OC2H5180N(C3H7)2OC2H5OC2H5190NHC3H7OC2H5OC2H5
表1(3) 化合物序号 n NR11R12R7R820 0OC2H5OC2H521 0 OC2H5OC2H522 0 OC2H5OC2H523 0OCH2O24 0OC3H7OC3H725 0 OCH(CH3)2OCH(CH3)226 0OCH3OCH2C6H527 1OCH3OCH328 1 N(CH2CH2OH)2OCH3OCH3
表2 化合物序号n NR11R12R1R7R8292 H OCH3OCH3302 CH3OCH3OCH3312 N(CH2CH2OH)2H OCH3OCH3
表3(1) 化合物序号R1R2R3R4R532H H H H H33CH3H H H H34H H CH3H H35C2H5H CH3H H36C3H7H CH3H H37H CH3H H H38CH3CH3H H H39H H H H CH340CH3H H H CH3
表3(2) 化合物序号 R1R2R3R4R541 HHCl H H42 CH3HCl H H43 CH3HBr H H44 HHNO2H H45 CH3HNO2H H46 CH3HCH3CO H H
下面，通过试验例说明代表性的化合物(I)的药理作用。试验例1[3H]—腺苷吸收阻碍作用从健康成年男子(未满40岁)的上腕静脉进行枸椽酸钠采血，通过离心分离操作得到洗净的红细胞。在红细胞悬浊液(2.5×109ml)100μl中添加10μl试验化合物的21％DMSO溶液后，在室温下放置1小时，添加[3H]-腺苷溶液100μl。10秒钟后，添加克冠二氮卓溶液(1mg/ml)200μl，停止反应，滴加邻苯二甲酸二丁酯，离心分离后，除去上清液，分离红细胞部分。用Triton X-100将红细胞溶解后，用液体闪烁计数器测定吸收的3H的量。计算出阻碍50％[3H]-腺苷吸收量的试验化合物浓度(IC50)，其结果如表4所示。
表4化合物序号 [3H]-腺苷吸收阻碍IC50(nM)1 352 644 726 297 628 5010 97试验例2-硝基苄基-6-巯基嘌呤(NBI)结合阻碍作用(作为发现腺苷吸收阻碍作用的指标之一)在哈特莱系雄性豚鼠的大脑皮质内，加入PH7.4的25倍量(w/V)的冰浴的50mM三盐酸缓冲液，均化。将均浆产物离心分离(30000xg，4℃，20分钟)，除去上清液，在剩余的沉淀中加入等量的缓冲液。再均浆，同样离心分离。在剩余的沉淀中加入20倍量的缓冲液，混悬，用于试验。
在试验化合物的DMSO溶液中加入[3H]-NBI 1.5nM以及组织均浆5mg(湿重)，将混合物在25℃下放置30分钟。然后，加入冰浴的缓冲液4ml，通过在玻璃过滤器(GF/C，ワツトマン社)或快速过滤器(バツクマン社)上快速吸收过滤，使反应停止。将过滤器移至闪烁瓶中，干燥后加入シンチゾルEX-H，用液体交烁计数器测定放射活性。结合阻碍作用是通过用式Cheng-Prusoff算出阻碍常数(ki值)来表示。结果如表5所示。
表5[3H]-NBI阻碍常数化合物序号Ki值(nM)1 2.03 7.65 2.66 1.57 3.88 1.410 2.0
化合物(I)或其药理学上容许的盐，可以调制成例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、点滴剂、栓剂等常用剂型，可以经口给药或以肌肉注射、静脉内注射、动脉内注射、点滴、直肠内栓剂给药非经口形式给药。这些经口或非经口给药的剂型的制剂化，可以使用常用的方法，也可以含有如各种赋形剂、润滑剂、结合剂、崩解剂、悬浊化剂、等张化剂、乳化剂等。
作为制剂用的载体，例如有水、注射用蒸馏水、生理食盐水、葡萄糖、果糖、白糖、甘露醇、乳糖、淀粉、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸、滑石粉、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、硬脂酸镁、尿素、硅树脂、山梨聚糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
给药量根据给药形态、患者年龄、体重、症状等而不同，但通常在经口或非经口给药时以每日1～900mg/60kg/日的量为宜。
以下，通过实施例以及参考例说明本发明。
实施例13-[1-(6，7-二甲氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物1)将参考例1中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物a)200mg(0.40mmol)溶解在15ml二甲基甲酰胺中，在其中加入0.18ml(2.0mmol)吗啉以及0.17ml(1.2mmol)三乙胺，在130℃下加热回流5小时。馏去溶剂后，在残渣中加入水，用氯仿萃取后，洗净有机层，干燥，馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂氯仿/甲醇＝50/1)精制后，用乙酸乙酯以及乙醚进行重结晶，得到75.6mg的标题化合物的白色结晶(收率35％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝2.0Hz).7.48(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.09(d，1H，J＝8.6Hz)，7.08(s，1H)，6.96(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.27-4.24(br.-d，2H)，3.98及3.93(分别s，3H)，3.83-3.81(m，8H)，3.58(s，3H)，3.15-3.00(m，4H)，2.42(s，3H)，1.81-1.78(br.-d，2H).IR(KBr錠)(cm-1)1702，1653，1482，1232，1207.
熔点(乙酸乙酯-乙醚)256-257℃实施例23-{1-[6，7-二甲氧基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-喹唑啉基]-4-哌啶基}-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物2)除使用300mg(0.63mmol)化合物a，用N-甲基哌嗪0.4ml(3.52mmol)代替吗啉以外，其余按实施例1的方法，得到97.3mg白色结晶的标题化合物(收率27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.6Hz)，7.07(s，1H)，6.94(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.26-4.23(br.-d，2H)，3.97及3.93(分别s，3H)，3.93-3.90(m，4H)，3.58(s，3H)，3.10-3.02(m，4H)，2.52-2.49(m，4H)，2.42及2.36(分别s，3H)，1.82-1，79(br.-d，2H).IR(KBr錠)(cm-1)1704，1656，1509.熔点(乙酸乙酯-乙醚-己烷)168-171℃实施例33-{1-[2-(4-乙氧羰基哌啶子基)-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基]-4-哌啶基}-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物3)除使用600mg(1.25mmol)化合物a，用N-甲基吡咯烷代替二甲基甲酰胺作为溶剂，用异哌啶酸乙酯1.9ml(12.5mmol)代替吗啉以外，其余按实施例1的方法，得到760.0mg白色结晶的标题化合物(收率99％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.3Hz)，7.06(s，1H)，6.93(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.80-4.74(br.-d，2H)，4.25-4.21(br.-d，2H)，4.15(q，2H，J＝7.3Hz)，3.98，3.93及3.58(分别s，3H)，3.09-2.85(m，6H)，2.60-2.45(m，1H)，2.42(s，3H)，2.02-1.98(br.-d，2H)，1.82-1.63(m，4H)，1.27(t，3H，J＝7.3Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1699，1656，1459.熔点(甲醇-水)103-105℃实施例4
3-{1-[2-(4-羧基哌啶子基)-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基]-4-哌啶基}-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物4)将实施例3中得到的化合物3，400mg(0.65mmol)在10ml甲醇中溶解，向其中加入2N的氢氧化钠水溶液5ml，加热回流1小时。冷却后，馏去溶剂，在残渣中加入水及浓盐酸，将析出的结晶过滤。将结晶用水以及甲醇洗净后，得到308.0mg白色结晶的标题化合物(收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝1.0Hz)，7.45(dd，1H，J＝7.0，1.0Hz)，7.06(s，1H)，7.04(d，1H，J＝7.0Hz)，7.01(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.71-4.67(br.-d，2H)，4.29-4.25(br.-d，2H)，3.95，3.90及3.55(分别s，3H)，3.10-3.01(m，6H)，2.60-2.40(m，1H)，2.40(s，3H)，2.05-1.99(br.-d，2H)，1.85-1.65(m，4H).IR(KBr錠)(cm-1)3400(br)，1700，1654，1639，1521.熔点(甲醇-水)189-190℃实施例53-[1-(2-二甲胺基-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物5)除使用300mg(0.63mmol)化合物a，用丙胺0.3ml(3.52mmol)代替吗啉以外，其余按实施例1的方法，得到143.0mg白色结晶的标题化合物(收率42.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.3Hz)，7.07(s，1H)，6.95(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.26-4.23(br.-d，2H)，3.97，3.93及3.57(分别s，3H)，3.24(s，6H)，3.10-3.01(m，4H)，2.42(s，3H)，1.81-1.78(br.-d，2H).IR(KBr錠)(cm-1)1695，1656，1553，1512，1503.熔点(乙酸乙酯-乙醚)220-221℃实施例63-{1-[2-双(2-羟乙基)氨基-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基]-4-哌啶基}-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物6)除使用500mg(1.04mmol)化合物a，用N-甲基吡咯烷代替二甲基甲酰胺作为溶剂，用二乙醇胺1.0ml(10mmol)代替吗啉以外，其余按实施例1的方法，得到163.5mg白色结晶的标题化合物(收率28％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.09(d，1H，J＝8.3Hz)，7.04(s，1H)，6.84(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.25-4.20(br.-d，2H)，3.96及3.92(分别s，3H)，3.92-3.84(m，8H)，3.56(s，3H)，3.19-3.00(m，4H)，2.42(s，3H)，1.84-1.80(br.-d，2H).IR(KBr錠)(cm-1)3400(br)，1698，1656，1498.熔点(乙酸乙酯-乙醚)157-161℃
实施例73-{1-{2-[N-(2-二甲胺基乙基)-N-甲胺基]-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基}-4-哌啶基}-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物7)除使用300mg(0.63mmol)化合物a，用N，N，N’-三甲基乙基二胺0.4ml(3.2mmol)代替吗啉以外，其余按实施例1的方法，得到86.3mg非结晶固体的标题化合物(收率24％)。1H-MR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.2Hz)，7.06(s，1H)，6.97(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.26-4.22(br.-d，2H)，3.98及3.93(分别s，3H)，3.86(t，2H，J＝7.3Hz)，3.58及ひ3.25(分别s，3H)，3.11-3.00(m，4H)，2.63(t，2H，J＝7.3Hz)，2.42(s，3H)，2.37(s，6H)，1.80-1.77(br.-d，2H).IR(KBr錠)(cm-1)1700，1656，1509.
实施例83-[1-(6，7-二甲氧基-2-丙胺基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物8)除使用300mg(0.63mmol)化合物a，用N-甲基吡咯烷代替二甲基甲酰胺作为溶剂，用0.3ml(3.2mmol)丙胺代替吗啉以外，其余按实施例1的方法，得到124.5mg白色结晶的标题化合物(收率37％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.09(d，1H，J＝8.6Hz)，7.08(s，1H)，6.94(s，1H)，5.32-5.23(m，1H)，4.38-4.34(br.-d，2H)，3.98，3.92及3.58(分别s，3H)，3.52-3.38(m，2H)，3.21-3.00(m，4H)，2.42(s，3H)，1.86-1.82(br.-d，2H)，1.67(sext，2H，J＝7.4Hz)，1.01(t，3H，J＝7.4Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1703，1654，1508.熔点(乙酸乙酯-乙醚)156-160℃实施例93-[1-(2-苄胺基-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物9)除使用500mg(1.04mmol)化合物a，用N-甲基吡咯烷代替二甲基甲酰胺作为溶剂，用0.5ml(5.2mmol)苄胺代替吗啉以外，其余按实施例1的方法，得到31.8mg白色结晶的标题化合物(收率5.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.51-7.22(m，6H)，7.09(d，1H，J＝8.5Hz)，7.08(s，1H)，6.96(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.71(d，2H，J＝6.6Hz)，4.34-4.29(br.-d，2H)，3.99，3.93及3.58(分别s，3H)，3.13-2.97(m，4H)，2.42(s，3H)，1.82-1.78(br.-d，2H).
IR(KBr錠)(cm-1)1703，1659，1560，1511.熔点(乙酸乙酯-乙醚)136-139℃实施例103-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物10)第一阶段除使用参考例2中得以的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物b)3.60g(7.09mmol)代替化合物a，用N-甲基吡咯烷代替二甲基甲酰胺作为溶剂以外，其余按实施例1的方法，得到3.47g白色结晶的标题化合物的游离碱(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.11(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.5Hz)，6.97(s，1H)，5.30-5.20(m，1H)，4.28-4.24(br.-d，2H)，4.20及4.12(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.84-3.81(m，8H)，3.58(s，3H)，3.20-2.9 5(m，4H)，2.42(s，3H)，1.85-1.81(br.-d，2H)，1.51及1.49(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1699，1656，1563，1459，1237，1180，1109.熔点(乙醚)228-229℃第二阶段将第一阶段中得到的游离碱1.0g(1.74mmol)溶解在20ml的乙酸乙酯中，室温下，在其中滴加过剩量的饱和氯化氢-乙酸乙酯溶液，搅拌10分钟。过滤析出的结晶，用乙酸乙酯洗净，得到0.87g(收率82％)的白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.49(br-s，1H)，8.00(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，7.07(s，1H)，5.45-5.30(m，1H)，4.66-4.61(br.-d，2H)，4.34-4.32(br.-d，2H)，4.13-4.08(m，6H)，3.84(br.-s，4H)，3.57(s，3H)，3.57(s，3H)，3.40-3.31(br.-t，2H)，3.01-2.89(m，2H)，2.43(s，3H)，1.92-1.88(br.-d，2H)，1.50及1.48(分别t，3H，J＝7.0Hz).熔点(乙酸乙酯)193-195℃实施例113-{1-[2-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基]-4-哌啶基}-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物11)除使用2，6-二甲基吗啉(反-顺混合物)代替吗啉以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.10(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.5Hz)，6.92(s 1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.66-4.61(br.-d，2H)，4.21-4.07(m，6H)，3.70-3.69(m，2H)，3.58(s，3H)，3.10-2.99(m，4H)，2.65-2.55(br.-t，2H)，2.42(s，3H)，1.82-1.76(br.-d，2H)，1.51及1.49(分别t，3H，J＝7.0Hz)，1.28(d，6H，J＝6.0Hz).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1702，1658，1591，1460，1262.熔点(乙醚)241-242℃实施例123-[1-(6，7-二乙氧基-2-硫代吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]--1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物12)除使用硫代吗啉代替吗啉以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.09(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.5Hz)，6.90(s，1H)，5.25-5.10(m，1H)，4.25-4.08(m，10H)，3.58(s，3H)，3.10-2.99(m，4H)，2.80-2.60(m，4H)，2.42(s，3H)，1.81-1.77(br.-d，2H)，1.51及1.49(分别t，3H，J＝7.0Hz).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1698，1657，1587，1458，1270.熔点(乙醚)179-182℃实施例133-{1-[6，7-二乙氧基-2-(1-哌嗪基)-4-喹唑啉基]-4-哌啶基}-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉二盐酸盐(化合物13)除使用哌嗪代替吗啉以外，其余按实施例10的方法，得到无色非晶体固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝1.5Hz)，7.48(dd.1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.10(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.5Hz)，7.00(s，1H)，5.35-5.10(m，1H)，4.29-4.24(br.-d，2H)，4.20及4.13(分别q，2H，J＝7.0Hz)，4.10-4.00(m，4H)，3.58(s，3H)，3.17-2.99(m，8H)，2.42(s，3H)，1.81-1.76(br.-d，2H)，1.52及1.49(分别t，3H，J＝7.0Hz).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1701，1656，1651，1626，1585，1459，1257.
实施例143-{1-[6，7-二乙氧基-2-(4-甲基-1-哌嗪基))-4-喹唑啉基]-4-哌啶基}-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉二甲磺酸盐(化合物14)除在第一阶段使用N-甲基哌嗪代替吗啉，在第二阶段用甲磺酸代替饱和氯化氢溶液以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，7.10(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.3Hz)，6.92(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.25-4.23(br.-d，2H)，4.19及4.12(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.89-3.83(m，4H)，3.58(s，3H)，3.08-2.96(m，4H)，2.51-2.48(m，4H)，2.41及2.34(分别s，3H)，1.81-1.78(br.-d，2H)，1.51及1.48(分别t，3H，J＝7.0Hz).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1705，1658，1637，1195.
熔点(乙酸乙酯-乙醚)187-189℃实施例153-[1-(6，7-二乙氧基-2-哌啶子基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物15)除使用哌啶代替吗啉以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝1.5Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.09(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.5Hz)，6.90(br.-s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.30-4.05(m，6H)，3.90-3.75(m，4H)，3.58(s，3H)，3.15-2.95(m，4H)，2.42(s，3H)，1.81-1.75(br.-d，2H)，1.64-1.53(m，6H)，1.51及1.48(分别t，3H，J＝
7.0Hz).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1706，1648，1586，1459，1271.
熔点(乙烷-乙醚)189-191℃实施例163-{1-[6，7-二乙氧基-2-(1-吡咯烷基)-4-喹唑啉基]-4-哌啶基}-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物16)除使用吡咯烷代替吗啉以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝1.5Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.10(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.5Hz)，6.95(br.-s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.40-4.24(m，2H)，4.20及4.11(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.70-3.50(m，4H)，3.58(s，3H)，3.08-2.99(m，4H)，2.42(s，3H)，2.00-1.96(m，4H)，1.80-1.77(br.-d，2H)，1.50及1.48(分别t，3H，J＝7.0Hz).(游离碱，)IR(KBr錠)(cm-1)1706，1648，1626，1601，1538，1462，1270.
熔点(乙醚)220-222℃实施例173-[1-(6，7-二乙氧基-2-六甲叉亚胺基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物17)除使用六甲叉亚胺代替吗啉以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.10(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.6Hz)，6.90(br.-s，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.21-4.14(m，4H)，4.10(q，2H，J＝7.0Hz)，3.90-3.70(m，4H)，3.58(s，3H)，3.07-2.95(m，4H)，2.42(s，3H)，1.95-1.80(m，6H)，1.56-1.40(m，4H)，1.50，1.47(t，3H，J＝7.0Hz).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1700，1660，1650，1592.
熔点(乙醚)154-163℃实施例183-[1-(2-二丙胺基6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物18)除使用二丙胺代替吗啉以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝1.5Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.09(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.5Hz)，6.88(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.21-4.18(br.-d，2H)，4.18及4.10(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.65-3.50(m，4H)，3.57(s，3H)，3.10-2.95(m，4H)，2.42(s，3H)，1.80-1.66(m，6H)，1.50及1.48(分别t，3H，J＝7.0Hz)，0.95-0.91(dist.-t，6H).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1708，1659，1627，1593，1543，1361.
熔点(乙醚)240-242℃
实施例193-[1-(6，7-二乙氧基-2-丙胺基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物19)除使用丙胺代替吗啉以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDl3)δ8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)， 7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，7.09(s，1H)，6.93(s，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.52-4.48(br.-d，2H)，4.20及4.09(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.58(s，3H)，3.47-3.40(m，2H)，3.29-3.19(br.-t，2H)，3.04-2.97(m，2H)，2.42(s，3H)，1.88-1.84(br.-d，2H)，1.67(sext，2H，J＝7.0Hz)，1.50，1.48及1.00(分别t，3H，J＝7.0Hz).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1702，1657，1524.
熔点(乙醚)225-227℃实施例203-[1-(6，7-二乙氧基-2-异丙胺基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物20)除使用异丙胺代替吗啉以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(d，1H，J＝1.5Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.10(d，1H，J＝8.5Hz)，7.08(s，1H)，6.99(br.-s，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.70-4.65(br.-d，2H)，4.22-4.06(m，5H)，3.57(s，3H)，3.39-3.31(br.-t，2H)，2.97-2.93(m，2H)，2.42(s，3H)，1.87-1.84(br.-d，2H)，1.49及1.47(分别t，3H，J＝7.0Hz)，1.32(d，6H，J＝6.0Hz).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1699，1659，1634，1542，1518.
熔点(乙醇-乙酸乙酯-乙醚)170-172℃实施例213-[1-(2-环己胺基-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物21)除使用环己胺代替吗啉以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.09(d，1H，J＝8.5Hz)，7.09(s，1H)，6.91(s，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.37-4.23(br.-d，2H)，4.19，及4.10(分别q，2H，J＝7.0Hz)，4.00-3.80(m，1H)，3.58(s，3H)，3.22-3.13(br.-t，2H)，3.05-2.97(m，2H)，2.42(s，3H)，2.06-2.03(m，2H)，1.85-1.75(m，4H)，1.50及1.48(分别t，3H，J＝7.0Hz)，1.38-1.27(m，6H).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1702，1654，1635，1599，1542.
熔点(乙酸乙酯)170-173℃实施例223-[1-(2-环辛胺-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物22)除使用环辛胺代替吗啉以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.15(br.-d，1H，NH)，8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.10(d，1H，J＝8.5Hz)，7.08(s，1H)，6.92(s，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.69-4.64(br.-d，2H)，4.20及4.07(分别q，2H，J＝7.0Hz)，4.2D-4.00(m，1H)，3.58(s，3H)，3.40-3.31(br.-t，2H)，3.02-2.94(m，2H)，2.43(s，3H)，2.00-1.50(m，16H)，1.50及1.47(分别t，3H，J＝7.0Hz).(塩酸塩)IR(KBr錠)(cm-1)1704，1699，1657，1636，1359.
熔点(乙醚)231-234℃实施例233-[1-(6，7-甲二氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物23)除使用参考例3中得到的3-[1-(2-氯-6，7-甲二氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物c)代替化合物b以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.09(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.6Hz)，6.90(s，1H)，6.01(s，2H)，5.30-5.10(m，1H)，4.20-4.10(br.-d，2H)，3.90-3.70(m，8H)，3.58(s，3H)，3.10-2.95(m，4H)，2.42(s，3H)，1.86-1.75(br.-d，2H).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1702，1654，1649，1510.熔点(乙醇-乙醚)278-280℃实施例243-[1-(2-吗啉代-6，7-二丙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物24)除使用参考例4中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二丙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物d)代替化合物b以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝1.5Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，7.10(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.3Hz)，6.91(s，1H)，5.30-5.25(m，1H)，4.30-4.20(br.-d，2H)，4.07及4.00(分别t，2H，J＝6.5Hz)，3.90-3.81(m，8H)，3.5B(s，3H)， 3.09-2.99(m，4H)，2.42(s，3H)，1.94-1.80(m，6H)，1.07(t，6H，J＝6.5Hz).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1704，1656，1631，1596，1511.熔点(乙醇-乙醚-己烷)160-163℃实施例253-[1-(6，7-二异丙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物25)除使用参考例5中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二异丙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物e)代替化合物b以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝1.5Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.22(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.5Hz)，6.92(s，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.69及4.41(分别sept，1H，J＝6.0Hz)，4.29-4.26(br.-d.2H)，3.90-3.75(m，8H)，3.58(s，3H)，3.09-2. 98(m，4H)，2.42(s，3H)，1.82-1.79(br.-d，2H)，1.42及1.34(分别d，3H，J＝6.0Hz).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1704，1652，1543，1510.熔点(乙醇-乙酸乙酯-乙醚)189-192℃实施例263-[1-(7-苄氧基-6-甲氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉盐酸盐(化合物26)除使用参考例6中得到的3-[1-(7-苄氧基-2-氯-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物f)代替化合物b以外，其余按实施例10的方法，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝1.5Hz)，7.51-7.26(m，6H)，7.10(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.5Hz)，6.99(s，1H)，5.40-5.20(m，3H)，4.30-4.20(br.-d，2H)，3.92(s，3H)，3.90-3.60(m，8H)，3.58(s，3H)，3.21-2.95(m，4H)，2.42(s，3H)，1.83-1.75(br.-d，2H).(游离碱)IR(KBr錠)(cm-1)1704，1657，1649，1540，1273.熔点(乙醚176-178℃)实施例273-[1-(6，7-二甲氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]甲基-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物27)除使用参考例7中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物h)300mg(0.59mmol)代替化合物a，用N-甲基吡咯烷代替二甲基甲酰胺作为溶剂以外，其余按实施例1的方法，得到250mg(收率76％)的白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(s，1H)，6.92(br.-s，1H)，4.16-4.04(br.-d，4H)，3.97及3.92(分别s，3H)，3.80(br.-s，8H)，3.65(s，3H)，3.07-2.98(m，2H)，2.42(s，3H)，2.28-2.10(m，1H)，1.83-1.59(m，4H).熔点(甲醇-水)255-256℃
实施例283-{1-[2-双(2-羟乙基)氨基-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基]-4-哌啶基}甲基-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物28)除使用二乙醇胺代替吗啉以外，其余按实施例27的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.6Hz)，7.12(d，1H，J＝8.6Hz)，6.96(s，1H)，6.87(br.-s，1H)，4.17-4.04(br.-d，4H)，3.98及3.91(分别s，3H)，3.91-3.82(m，8H)，3.60(s，3H)，3.04-2.95(br.-t，2H)，2.42(s，3H)，2.31-2.13(m，1H)，1.88-1.77(br.-d，2H)，1.71-1.57(m，2H).熔点(甲醇-水)223-224℃实施例293-{2-[1-(6，7-二甲氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]乙基}-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物29)在参考例13中得到的4-[2-(2-氨基-5-甲基苯甲酰胺基)乙基]-1-(6，7-二甲氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)哌啶(化合物i)540mg(1.01mmol)中加入10ml氯碳酸乙酯，加热回流10小时。冷却至室温后，减压下馏去溶剂，在残渣中加入己烷及乙醚，将析出的结晶过滤，得到4-[2-(2-乙氧羰基氨基-5-甲基苯甲酰胺基)乙基]-1-(6，7-二甲氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)哌啶的粗生成物430mg。将该粗生成物溶解在10ml乙醇中，加入210mg氢氧化钾，加热回流1小时。将溶剂减压馏去后，在残渣中加入水，用氯仿萃取。将有机层洗净，干燥，馏去溶剂，得到360mg(收率、2阶段64％)的白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.95(br.-s，1H，NH)，7.92(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.3Hz)，6.99-6.96(m，3H)，4.20-4.12(m，4H)，4.00及3.92(分别s，3H)，3.80(br.-s，8H)，3.14-3.00(br.-t，2H)，2.40(s，3H)，2.01-1.97(br.-d，2H)，1.74-1.54(m，5H).熔点(甲醇-水)185-188℃实施例303-{2-[1-(6，7-二甲氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物30)将350mg(0.7mmol)的实施例29中得到的化合物29悬浊于5ml的二甲基甲酰胺中，加入60％的氢氧化钠42mg(1.05mmol)以及甲基碘0.1ml(1.54mmol)，在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液使反应停止后，将反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层洗净、干燥。减压下馏去溶剂，将得到的粗结晶用乙醇-乙醚的混合溶剂洗净，得到190ml(收率48％)的白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.6Hz)，7.11(d，1H，J＝8.6Hz)，6.98(s，1H)，6.95(br.-s，1H)，4.18-4.06(m，4H)，3.99及3.92(分别s，3H)，3.81(br.-s，8H)，3.59(s，3H)，3.12-2.95(m，2H)，2.42(s，3H)，2.05-1.91(m，2H)，1.80-1.42(m，5H)熔点(乙醇-乙醚)138℃实施例313-{2-{1-[2-双(2-羟乙基)氨基-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基]-4-哌啶基}乙基}-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物31)除用参考例14中得到的4-[2-(2-氨基-5-甲基苯甲酰胺基)乙基]-1-[2-双(羟乙基)氨基-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基]哌啶(化合物j)代替化合物i以外，按实施例29的方法，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.6Hz)，6.99-6.95(m，3H)，4.16-4.11(m，4H)，3.96及3.91(分别s，3H)，3.94-3.84(m，8H)，3.09-3.00(br.-t，2H)，2.40(s，3H)，2.02-1.97(br.-d，2H)，1.80-1.49(m，5H).熔点(甲醇-水)167-169℃。
实施例323-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉(化合物32)除用参考例15中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉(化合物p)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.67(br.-s，1H，NH)，8.13(dd，1H，J＝6.9，1.8Hz)，7.59(ddd，1H，J＝6.9，6.9，1.8Hz)，7.23(ddd，1H，J＝6.9，6.9，1.8Hz)，7.11(s，1H)，7.00(dd，1H，J＝6.9，1.8Hz)，6.95(br.-s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.32-4.27(br.-d，2H)，4.21及4.11(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.83-3.77(m，8H)，3.19-2.98(m，4H)，1.84-1.80(br.-d，2H)，1.51及1.46(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1705，1656，1560，1441，1234，764.熔点(乙醚)193-194℃实施例333-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物33)除用参考例16中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物q)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.30(dd，1H，J＝7.9，1.0Hz)，7.68(ddd，1H，J＝7.9，7.9，1.0Hz)，7.26(ddd，1H，J＝7.9，7.9，1.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝7.9，1.0Hz)，7.11(s，1H)，6.92(br.-s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.30-4.25(br.-d，2H)，4.20及4.12(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.84-3.81(m，8H)，3.60(s，3H)，3.15-2.96(m，4H)，1.82-1.79(br.-d，2H)，1.51及1.49(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1702，1658，1562，1510，1238.熔点(乙醚)238-241℃实施例343-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物34)除用参考例17中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物r)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.05(br.-s，1H，NH)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，7.10(s，1H)，6.92(br.-s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.0Hz)，5.25-5.15(m，1H)，4.30-4.15(m，4H)，4.10(q，2H，J＝7.0Hz)，3.83-3.80(m，8H)，3.13-2.99(m，4H)，2.40(s，3H)，1.83-1.80(br.-d，2H)，1.52及1.47(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1710，1659，1560，1433.熔点(乙醚)229-232℃实施例353-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1-乙基-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物35)除用参考例18中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1-乙基-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物s)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.10(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.3Hz)，6.92(br.-s，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.40-4.20(m，4H)，4.16及4.12(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.95-3.81(m，8H)，3.20-2.96(m，4H)，2.41(s，3H)，1.82-1.79(br.-d，2H)，1.51，1.49及1.35(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1707，1653，1542，1457.熔点(乙醚)227-230℃实施例363-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧代-1-丙基喹唑啉(化合物36)除用参考例19中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧代-1-丙基喹唑啉(化合物t)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.10(s，1H)， 7.06(d，1H，J＝8.3Hz)，6.92(br.-s，1H)，5.25-5.10(m，1H)，4.22-4.19(br.-d，2H)，4.17及4.12(分别q，2H，J＝7.0Hz)，4.08-4.02(br.-t，2H)，3.90-3.81(m，8H)，3.07-2.99(m，4H)，2.41(s，3H)，1.81-1.78(br.-d，2H)，1.51，1.49及1.04(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr锭)(cm-1)1701，1658，1573，1509，1460，1238.熔点(乙醚)162-163℃实施例373-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-5-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物37)除用参考例20中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-5-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物u)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.43(br.-s，1H，NH)，7.40(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.11(s，1H)，6.99(d，1H，J＝7.9Hz)，6.95(br.-s，1H)，6.82(d，1H，J＝7.9Hz)，5.25-5.10(m，1H)，4.27-4.15(br.-d，2H)，4.21及4.11(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.83-3.71(m，8H)，3.18-2.97(m，4H)，2.79(s，3H)，1.83-1.79(br.-d，2H)，1.52及1.47(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1710，1653，1469，1433，1233.熔点(乙醚)261-263℃实施例383-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，5-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物38)除用参考例21中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，5-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物v)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.51(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.11(s，1H)，7.05(d，2H，J＝7.6Hz)，6.93(br.-s，1 H)，5.25-5.10(m，1H)，4.28-4.24(br.-d，2H)，4.20及4.13(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.84-3.80(m，8H)，3.58(s，3H)，3.14-2.98(m，4H)，2.82(s，3H)，1.81-1.78(br-d，2H)，1.51及1.49(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1699，1655，1560，1236.熔点(乙醚)170-172℃实施例393-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-8-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物39)除用参考例22中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-8-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物w)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.12(br.-s，1H，NH)，8.00(d，1H，J＝7.6Hz)，7.40(d，1H，J＝7.6Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.10(s，1H)，6.95(br.-s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.32-4.28(br.-d，2H)，4.22及4.10(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.83-3.78(m，8H)，3.18-2.99(m，4H)，2.35(s，3H)，1.84-1.80(br.-d，2H)，1.52及1.46(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1720，1659，1649，1510，1235，756.熔点(乙醚)222-226℃实施例403-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，8-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物40)除用参考例23中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，8-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物x)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝7.0Hz)，7.45(d，1H，J＝7.0Hz)，7.18(dd，1H，J＝7.0，7.0Hz)，7.10(s，1H)，6.93(br.-s，1H)，5.20-5.00(m，1H).4.30-4.20(br.-d，2H)，4.20及4.12(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.85-3.80(m，8H)，3.67(s，3H)，3.09-2.97(m，4H)，2.61(s，3H)，1.83-1.80(br.-d，2H)，1.51及1.49(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1722，1675，1580，1466，1257.熔点(乙酸乙酯-乙醚)141-143℃实施例416-氯-3-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉(化合物41)除用参考例24中得到的6-氯-3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉(化合物y)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ10.00(br.-s，1H，NH)，8.09(d.1H，J＝2.0Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.10(s，1H)，6.97(s，1H)，6.94(d，1H，J＝8.5Hz)，5.30-5.15(m，1H)，4.32-4.27(br.-d，2H)，4.21及4.11(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.82-3.78(m，8H)，3.19-2.99(m，4H)，1.81-1.77(br.-d，2H)，1.52及1.48(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1715，1658，1562，1471，1342，1235.熔点(乙醚)126-129℃实施例426-氯-3-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物42)除用参考例25中得到的6-氯-3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物z)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d.1H，J＝2.6Hz)，7.62(dd，1H.J＝8.9，2.6Hz)，7.14(d，1H，J＝8.9Hz)，7.09(s，1H)，6.93(br.-s，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.30-4.20(br.-d，2H)，4.19及4.12(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.84-3.80(m，8H)，3.58(s，3H)，3.10-2.93(m，4H)，1.81-1.77(br.-d，2H)，1.52及1.49(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1705，1699，1667，1543，1422，1231.熔点(乙醚)213-215℃实施例436-溴-3-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物43)除用参考例26中得到的6-溴-3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物aa)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.33(d，1H，J＝2.3Hz)，7.75(dd，1H，J＝8.9，2.3Hz)，7.09(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.9Hz)，6.93(br.-s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.30-4.20(br.-d，2H)，4.19及4.12(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.90-3.80(m，8H)，3.58(s，3H)，3.10-2.96(m，4H)，1.81-1.77(br.-d，2H)，1.52及1.49(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1726，1682，1462，1256.熔点(乙醚-己烷)206-207℃实施例443-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-6-硝基-2，4-二氧喹唑啉(化合物44)除用参考例27中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-6-硝基-2，4-二氧喹唑啉(化合物bb)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.01(d，1H，J＝2.0Hz)，8.48(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.09(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，7.00(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.34-4.30(br.-d，2H).4.22及4.12(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.81-3.77(m，8H)，3.23-3.14(br.-t，2H)，3.01-2.97(m，2H)，1.81-1.78(br.-d，2H)，1.52及1.48(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1719，1659，1648，1561，1337，1233.熔点(乙醚)154-156℃实施例453-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-6-硝基-2，4-二氧喹唑啉(化合物45)除用参考例28中得到的3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-6-硝基-2，4-二氧喹唑啉(化合物cc)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.09(d，1H，J＝2.6Hz)，8.51(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.31(d，1H，J＝9.2Hz)，7.09(s，1H)，6.94(br.-s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.30-4.15(br.-d，2H)，4.18及4.12(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.90-3.80(m，8H)，3.67(s，3H)，3.10-2.96(m，4H)，1.83-1.79(br.-d，2H)，1.52及1.49(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1720，1672，1331，1234.熔点(乙醚)158-160℃实施例466-乙酰基-3-[1-(6，7-二乙氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物46)除用参考例29中得到的6-乙酰基-3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物dd)代替化合物b以外，按实施例10中的第一阶段的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.77(d，1H，J＝2.0Hz)，8.31(dd，1H，J＝8.9，2.0Hz)，7.27(d，1H，J＝8.9Hz)，7.10(s，1H)，6.93(br.-s，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.30-4.20(br.-d，2H)，4.21及4.13(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.84-3.82(m，8H)，3.64(s，3H)，3.12-2.98(m，4H)， 2.67(s，3H)，1.83-1.79(br.-d，2H)，1.52及1.49(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1707，1685，1649，1510.熔点(乙醚)153-154℃参考例13-[1-(2-氯-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物a)第一阶段将参考例7中得到的3-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物g)5.0g(14.5mmol)溶解在48％的氢溴酸50ml中，加热回流1.5小时。馏去溶剂后，在残渣中加入乙醇，过滤析出的结晶，得到5.04g 1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧代-3-(4-哌啶基)喹唑啉氢溴酸盐(收率99％)的白色结晶。1H-NMR(DMSD-d6)δ7.85(d，1H，J＝2.0Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.35(d，1H，J＝8.6Hz)，5.16-5.07(m，1H)，3.49(s，3H)，3.41-3.36(br.-d，2H)，3.13-3.05(m，2H)，2.86-2.73(m，2H)，2.38(s，3H)，1.81-1.77(br.-d.2H).IR(KBr錠)(cm-1)1696，1627，1512.熔点(乙醚)＞300℃第二阶段将第一阶段中得到的氢溴酸盐2.0g(5.65mmol)以及1.47g(5.65mmol)2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉在40ml甲醇中悬浊后，向其中加入2.0ml(14.1mmol)的三乙胺，加热回流2小时。冷却后，馏去溶剂，在残渣中加入水，将析出的结晶过滤。将结晶用水以及甲醇洗净后，得到2.27g的白色结晶的标题化合物(收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.5，1.0Hz)，7.26(s，1H)，7.14(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8.5Hz)，5.38-5.26(m，1H)，4.50-4.45(br.-d，2H)，4.01，3.99及3.58(分别s，3H)，3.29-3.20(br.-t，2H)，3.11-2.96(m，2H)，2.42(s，3H)，1.90-1.85(br，-d，2H).IR(KBr錠)(cm-1)1706，1655，1512，1480，1218.熔点(乙醚)234-236℃参考例23-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物b)除用2，4-二氯-6，7-二乙氧基喹唑啉代替2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉以外，按参考例1中的方法，得到淡黄色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.3Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，1.3Hz)，7.16(s，1H)，7.15(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.6Hz)，5.31-5.25(m，1H)，4.46-4.39(br.-d，2H)，4.22及4.17(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.58(s，3H)，3.25-3.16(br.-t，2H)，3.10-2.99(m，2H)，2.42(s，3H)，1.88-1.83(br.-d，2H)，1.53及1.52(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1694，1657，1511，1336，1033.熔点(甲醇-水)209-210℃参考例33-[1-(2-氯-6，7-甲二氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物c)除用2，4-二氯-6，7-甲二氧基喹唑啉代替2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉以外，按参考例1中的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，7.18(s，1H)，7.15(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.6Hz)，6.12(s，2H)，5.34-5.24(m，1H)，4.37-4.32(br.-d，2H)，3.58(s，3H)，3.22-2.96(m，4H)，2.42(s，3H)，1.86-1.82(br.-d，2H).IR(KBr錠)(cm-1)1703，1649，1620，1509，1464.熔点(乙酸乙酯-乙醚)278-280℃参考例43-[1-(2-氯-6，7-二丙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物d)除用2，4-二氯-6，7-二丙氧基喹唑啉代替2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉以外，按参考例1中的方法，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.16(s，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.6Hz)，5.35-5.10(m，1H)，4.46-4.40(br.-d，2H)，4.09及4.05(分别t，2H，J＝6.5Hz)，3.58(s，3H)，3.25-3.16(br.-t，2H)，3.08-2.99(m，2H)，2.42(s，3H)，1.95-1.84(m，6H)，1.09及1.08(分别t，3H，J＝6.5Hz).
IR(KBr錠)(cm-1)1700，1665，1655，1510.熔点(乙醚)171-173℃参考例53-[1-(2-氯-6，7-二异丙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物e)除用2，4-二氯-6，7-二异丙氧基喹唑啉代替2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉以外，按参考例1中的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.26(s，1H)，7.18(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.5Hz)，5.32-5.24(m，1H)，4.69及4.55(分别sept，1H，J＝6.0Hz)，4.52-4.50(br.-d，2H)，3.58(s，3H)，3.26-3.18(br.-t，2H)，3.09-2.94(m，2H)，2.42(s，3H)，1.87-1.83(br.-d，2H)，1.44及1.38(分别d，3H，J＝6.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1699，1657，1479，1460，1246.熔点(乙醚)130-132℃参考例63-[1-(7-苄氧基-2-氯-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物f)除用7-苄氧基-2，4-二氯-6-甲氧基喹唑啉代替2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉以外，按参考例1中的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDl3)δ8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.51-7.32(m，6H)，7.21(s，1H)，7.16(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.3Hz)，5.40-5.20(m，1H)，5.27(s，2H)，4.45-4.41(br.-d，2H)，3.98及3.58(分别s，3H)，3.26-3.17(br.-t，2H)，3.10-3.00(m，2 H)，2.42(s，3H)，1.88-1.85(br，d，2H).IR(KBr錠)(cm-1)1701，1645，1503，1429.熔点(乙酸乙酯-乙醚)146-150℃参考例73-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物g)使用按Chem.Pharm.Bull.34卷、1907-1916页(1986年)中记载的方法得到的3-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧喹唑啉1.0g(3.02mmol)，按实施例30中的方法，得到745.6mg(收率72％)的白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.07(d，1H，J＝8.6Hz)，5.17-5.06(m，1H)，4.40-4.20(m，2H)，4.14(q，2H，J＝7.3Hz)，3.55(s，3H)，2.96-2.82(br.-t，2H)，2.77-2.64(m，2H)，2.41(s，3H)，1.66-1.61(br.-d，2H)，1.27(t，3H，J＝7.3Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1702，1680，1658，1240.熔点(乙醚)156-157℃参考例83-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)甲基-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物k)用2.74g(7.94mmol)的3-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)甲基-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧喹唑啉代替3-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧喹唑啉，按参考例7中的方法，得到2.40g(收率84％)的白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.6Hz)，7.11(d，1H，J＝8.6Hz)，4.28-4.07(m，4H)，4.02(d，2H，J＝7.3Hz)，3.59(s，3H)，2.74-2.65(br.-t，2H)，2.42(s，3H)，2.10-1.96(m，1H)，1.66-1.62(br.-d，2H)，1.39-1.16(m，5H).
参考例93-[1-(2-氯-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]甲基-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物h)除用参考例8中得到的化合物k代替化合物g以外，按参考例1中的方法，得到白色结晶的标题化合物(收率、2阶段64％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.6Hz)，7.16(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8.6Hz)，7.05(s，1H)，4.29-4.24(br.-d，2H)，4.12(d，2H，J＝6.9Hz)，3.99，3.97及3.61(分别s，3H)，3.12-3.04(br.-t，2H)，2.43(s，3H)，2.38-2.24(m，1H)，1.89-1.85(br.-d，2H)，1.71-1.64(m，2H).熔点(甲醇-水)270-271℃参考例101-(2-氯-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-4-[2-(5-甲基-2-硝基苯酰胺基)乙基]哌啶(化合物m)在2.5g(11.8mmol)的5-甲基-2-硝基苯甲酸中，加入10ml的亚硫酰二氯，在100℃下加热1.5小时。减压下馏去溶剂后，在其中加入50ml二氯甲烷(溶液A)。将按照Chem.Pharm.Bull.38卷、3014-3019页(1990年)以及其引用文献中记载的方法得到的4-(2-氨基乙基)-1-(2-氯-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)哌啶2.5g溶解在二氯甲烷中，在其中加入9.7ml的三乙胺，在室温下搅拌后，滴加溶液A。室温下及应30分钟后，将反应液滴加在水中，用二氯甲烷萃取。将有机层洗净、干燥后，将溶剂减压蒸馏除去，残渣用乙醇-乙醚的混合溶剂洗净，得到5.0g(收率83％)的白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝8.2Hz)，7.35(d，1H，J＝8.2Hz)，7.30，7.16及7.06(分别s，1H)，5.82(br.-s，1H，NH)，4.34-4.29(br.-d，2H)，3.99及3.98(分别s，3H)，3.61-3.54(m，2H)，3.20-3.10(m.2H)，2.46(s，3H)，1.99-1.94(br.-d，2H)，1.79-1.47(m，5H).
参考例111-(6，7-二甲氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-4-[2-(5-甲基-2-硝基苯酰胺基)乙基]哌啶(化合物n)除使用参考例10中得到的化合物m2.5g(4.87mmol)，用N-甲基吡咯烷代替二甲基甲酰胺作为溶剂以外，按实施例1中记载的方法，得到2.29g(收率83％)的白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.00(d，1H，J＝8.2Hz)，7.35(d，1H，J＝8.2Hz)，7.30及6.99(分别s，1H)，6.93(br.-s，1H)，5.74(br.-s，1H，NH)，4.17-4.12(br.-d，2H)，3.98及3.93(分别s，3H)，3.81(br.-s，8H)，3.61-3.48(m，2H)，3.07-2.99(br.-t，2H)，2.46(s，3H)，1.94-1.89(br.-d，2H)，1.70-1.32(m，5H).
参考例121-[2-双(2-羟乙基)氨基-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基]-4-[2-(5-甲基-2-硝基苯酰胺基)乙基]哌啶(化合物o)除使用化合物m4.0g(7.80mmol)，用二乙醇胺代替吗啉以外，按参考例11中记载的方法，得到3.24g(收率71％)的白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝8.6Hz)，7.35(d，1H，J＝8.6Hz)，7.30(s，1H)，7.02(br.-s，1H)，6.95(s，1H)，5.86(br.-s，1H，NH)，4.21-4.16(br.-d，2H)，3.97及3.92(分别s，3H)，3.92-3.84(m，8H)，3.60-3.52(m，2H)，3.13-3.04(br.-t，2H)，2.47(s，3H)，1.98-1.93(br.-d，2H)，1.85-1.45(m，5H).
参考例134-[2-(2-氨基-5-甲基苯酰胺基)乙基]-1-(6，7-二甲氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)哌啶(化合物i)将参考例11中得到的化合物n2.06g(3.65mmol)在60ml乙醇中悬浊，在其中加入10％的钯/碳500mg，在氢气环境下，在室温下搅拌20小时。使用过滤辅助剂将反应液过滤，通过减压蒸馏除去滤液，得到1.60g(收第82％)的白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.10(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.2Hz)，6.98(s，2H)，6.62(d，1H，J＝8.2Hz)，6.10(br.-s，1H)，4.18-4.14(br.-d，2H)，3.98及3.92(分别s，3H)，3.84-3.79(m，8H)，3.54-3.47(m，2H)，3.07-2.98(br.-t，2H)，2.24(s，3H)，1.93-1.89(br.-d，2H)，1.80-1.47(m，5H).
参考例144-[2-(2-氨基-5-甲基苯酰胺基)乙基]-1-[2-双(2-羟乙基)氨基-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基]哌啶(化合物j)除使用参考例12中得到的化合物o 2.87g(4.93mmol)以外，按参考例13中的方法，得到2.12g(收率78％)的白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.10(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94(s，2H)，6.62(d，1H，J＝8.2Hz)，6.10(br.-s，1H)，4.15-4.10(br.-d，2H)，3.96及3.91(分别s，3H)，3.90-3.83(m，8H)，3.54-3.47(m，2H)，3.07-2.98(br.-t，2H)，2.24(s.3H)，1.96-1.91(br-d，2H)，1.79-1.46(m，5H).
参考例153-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉(化合物p)使用按Chem.Pharm.Bull.34卷、1907-1916页(1986年)中记载的方法得到的3-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉，按参考例2中的方法，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.78(br.-s，1H，NH)，8.12(dd，1H，J＝6.9，1.8Hz)，7.63(ddd，1H，J＝6.9，6.9，1.8Hz)，7.24(ddd，1H，J＝6.9，6.9，1.8Hz)，7.19(s，1H)，7.15(s，1H)，7.03(dd，1H，J＝6.9，1.8Hz)，5.33-5.24(m，1H)，4.49-4.44(br.-d，2H)，4.23及4.16(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.31-3.22(br.-t，2H)，3.09-2.97(m，2H)，1.89-1.86(br.-d，2H)，1.53及1.50(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1708，1659，1560，776.熔点(乙酸乙酯-乙醚)248-250℃实施例33-46中使用的化合物q-dd(参考例16-29)，可以使用按照Chem.Pharm.Bull.34卷、1907-1916页(1986年)中记载的方法或国际公开WO94/19342号中记载的方法得到的对应的化合物代替3-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉，按照参考例2中的方法，得到白色结晶。
参考例163-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物q)1H-NMR(CDCl3)δ8.23(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，7.69(ddd，1H.J＝7.9，7.9，1.3Hz)，7.26(ddd，1H，J＝7.9，7.9，1.3Hz)，7.20(dd.1H，J＝7.9，1.3Hz)，7.17(s，1H)，7.15(s，1H)，5.34-5.25(m，1H)，4.45-4.40(br.-d，2H)，4.22及4.17(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.60(s，3H)，3.25-3.16(br，-t，2H)，3.10-3.00(m，2H)，1.89-1.84(br.-d，2H)，1.53及1.52(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1704，1657，1508，1148，754.熔点(乙酸乙酯-乙醚)191-193℃参考例173-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物r)1H-NMR(CDCl3)δ9.39(br.-s，1H，NH)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，7.17(s，1H)，7.15(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，5.26-5.10(m，1H)，4.47-4.42(br.-d，2H)，4.22及4.17(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.29-3.20(br.-t，2H)，3.09-2.97(m，2H)，2.41(s，3H)，1.89-1.85(br.-d，2H)，1.53及1.51(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1705，1655，1560，1458.熔点(乙酸乙酯-乙醚)187-190℃参考例183-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1-乙基-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物s)1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.15(s，2H)，7.10(d，1H，J＝8.6Hz)，5.32-5.24(m，1H)，4.44-4.40(br.-d，2H)，4.21，4.17及4.16(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.25-3.16(br.-t.2H)，3.10-2.97(m，2H)，2.41(s，3H)，1.88-1.83(br.-d，2H)，1.53，1.52及1.35(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1702，1655，1526，1459.熔点(甲醇-水)202-203℃参考例193-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧代-1-丙基喹唑啉(化合物t)1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.15(s，2H)，7.07(d，1H，J＝8.3Hz)，5.33-5.24(m，1H)，4.45-4.40(br.-d，2H)，4.22及4.17(分别q，2H，J＝7.0Hz)，4.08-4.02(br.-t，2H)，3.25-3.16(br.-t，2H)，3.09-2.97(m，2H)，2.41(s，3H)，1.88-1.83(br.-d，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.53，1.52及1.04(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1699，1655，1511，1507，1249.熔点(乙醚)227-230℃
参考例203-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-5-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物u)1H-NMR(CDCl3)δ9.22(br.-s，1H，NH)，7.44(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.18(8，1H)，7.15(s，1H)，7.00(d，1H，J＝7.5Hz)，6.85(d，1H，J＝7.5Hz)，5.28-5.18(m，1H)，4.48-4.43(br.-d，2H)，4.24及4.16(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.28-3.18(br.-t，2H)，3.10-2.94(m，2H)，2.79(s，3H)，1.88-1.84(br.-d，2H)，1.54及1.52(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1717，1654，1252，794.熔点(甲醇-水)227-230℃参考例213-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，5-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物v)1H-NMR(CDCl3)δ7.51(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.16(s，2H)，7.07(d，2H，J＝7.6Hz)，5.31-5.22(m，1H)，4.46-4.41(br.-d，2H)，4.20及4.17(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.58(s，3H)，3.25-3.16(br.-t，2H)，3.05-2.99(m，2H)，2.82(s，3H)，1.88-1.83(br.-d，2H)，1.53及1.52(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1704，1698，1659，1649，1573，1475，755.熔点(甲醇-水)199-201℃
参考例223-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-8-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物w)1H-NMR(CDCl3)δ8.63(br.-s，1H，NH)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)，7.19(s，1H)，7.14(dd，2H，J＝8.0，8.0Hz)，7.14(s，1H)，5.30-5.20(m，1H)，4.48-4.43(br.-d，2H)，4.23及4.16(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.25-3.21(br.-t，2H)，3.07-2.99(m，2H)，2.35(s，3H)，1.89-1.85(br.-d，2H)，1.53 及1.51(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1707，1656，1650，755.熔点(甲醇-水)246-248℃参考例233-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1，8-二甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物x)1H-NMR(CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝7.0Hz)，7.46(d，1H，J＝7.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝7.0，7.0Hz)，7.15(s，1H)，7.14(s，1H)，5.20-5.05(m，1H)，4.43-4.39(br.-d，2H)，4.22及4.18(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.67(s，3H)，3.24-2.99(m，4H)，2.61(s，3H)，1.89-1.85(br.-d，2H)，1.53及1.52(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1726，1674，1514，1269.熔点(甲醇-水)206-207℃
参考例246-氯-3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉(化合物y)1H-NMR(CDCl3)δ9.50(br.-s，1H，NH)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.19(s，1H)，7.15(s，1H)，6.94(d，1H，J＝8.0Hz)，5.31-5.23(m，1H)，4.48-4.43(br.-d，2H)，4.23及4.16(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.29-3.20(br.-t，2H)，3.09-2.97(m，2H)，1.89-1.85(br.-d，2H)，1.53及1.50(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1709，1667，1431，1247.熔点(乙醚)236-239℃参考例256-氯-3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物z)1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d，1H，J＝2.5Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.9，2.5Hz)，7.16(s，1H)，7.14(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.9Hz)，5.40-5.20(m，1H)，4.44-4.39(br.-d，2H)，4.22；及4.17(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.58(s，3H)，3.25-3.16(br.-t，2H)，3.02-2.96(m，2H)，1.87-1.83(br.-d，2H)，1.53及1.52(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1705，1659，1573，1511，1493，754.熔点(甲醇-水)227-228℃
参考例266-溴-3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物aa)1H-NMR(CDCl3)δ8.33(d，1H，J＝2.6Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，7.18(s，1H)，7.14(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.9Hz)，5.30-5.20(m，1H)，4.45-4.40(br.-d，2H)， 4.22.及4.17(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.58(s，3H)，3.25-3.16(br.-t，2H)，3.06-2.93(m，2H)，1.86-1.82(br.-d，2H)，1.53及1.52(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1727，1683，1594，1514，1270.熔点(甲醇-水)247-248℃参考例273-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-6-硝基-2，4-二氧喹唑啉(化合物bb)1H-NMR(CDCl3)δ11.86(br.-s，1H，NH)，8.92(d，1H，J＝2.0Hz)，.8.36(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.31(d，1H，J＝8.5Hz)，7.19(s，1H)，7.15(s，1H)，5.30-520(m，1H)，4.51-4.46(br.-d，2H)，4.23及4.18(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.30-3.21(br.-t，2H)，3.04-2.95(m，2H)，1.90-1.85(br.-d，2H)，1.53及1.53(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1721，1691，1675，1334熔点(乙醚)177-180℃参考例283-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-6-硝基-2，4-二氧喹唑啉(化合物cc)1H-NMR(CDCl3)δ9.08(d，1H，J＝2.6Hz)，8.51(dd，1H，J＝9.0，2.6Hz)，7.32(d，1H，J＝9.0Hz)，7.17(s，1H)，7.14(s，1H)，5.31-5.23(m，1H)，4.46-4.41(br.-d，2H)，4.22及4.18(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.67(s，3H)，3.27-3.18(br.-t，2H)，3.06-2.92(m，2H)，1.88-1.85(br.-d，2H)，1.53及1.53(分别t，3H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1710，1665，1616，1334，1230，1025.熔点(甲醇-水)239-241℃参考例296-乙酰基-3-[1-(2-氯-6，7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-4-哌啶基]-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(化合物dd)1H-NMR(CDCl3)δ8.76(d，1H，J＝2.0Hz)，8.31(dd，1H，J＝8.9，2.0Hz)，7.29(d，1H，J＝8.9Hz)，7.17(s，1H)，7.15(s，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.45-4.41(br.-d，2H)，4.22及4.18(分别q，2H，J＝7.0Hz)，3.64(s，3H)，3.27-3.18(br.-t，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.67(s，3H)，1.89-1.85(br.-d，2H)，1.53(t，6H，J＝7.0Hz).IR(KBr錠)(cm-1)1708，1685，1655，1615.1543，1512，1235.熔点(甲醇-水)204-206℃通过本发明，提供了具有腺苷吸收阻碍作用的、对保护心肌以及预防及治疗足部浮肿等炎症有效的喹唑啉衍生物及其药理学上允许的盐。
权利要求
1.以通式(I) (式中，R1表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、链烯基或取代或非取代的芳烷基，R2、R3、R4以及R5可以相同，也可以不同，表示氢原子、卤素原子、氨基、单或二低级烷胺基、低级烷醇氨基、硝基、氰基、取代或非取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级硫代烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷醇基、芳烷氧基或低级烷醇氧基，R6、R7、R8以及R9可以相同也可以不同，表示氢原子、低级烷基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、芳烷氧基、或相邻的2个一起形成甲二氧基或乙二氧基，R10表示氢原子、低级烷基或卤素原子，R11以及R12相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的芳烷基、或R11与R12一起形成含有N原子的取代或非取代的杂环基，n为0、1或2)表示的喹唑啉衍生物及其药理学上允许的盐。
2.权利要求1中记载的化合物，其中R1表示氢原子或低级烷基。
3.权利要求1中记载的化合物，其中R2、R3、R4以及R5相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、低级烷基或低级烷醇基。
4.权利要求1中记载的化合物，其中R6、R7、R8以及R9相同或不同，表示氢原子、低级烷氧基、或相邻的2个一起形成甲二氧基。
5.权利要求1中记载的化合物，其中R11以及R12相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、芳烷基、或R11与R12一起形成含有N原子的取代或非取代的杂环基。
6.权利要求1中记载的化合物，其中n为0。
7.权利要求5中记载的化合物，其中R11与R12一起形成的含有N原子的杂环基为吗啉代基。
全文摘要
以通式(I)(式中，R本发明化合物具有腺苷吸收阻碍作用，对心肌的保护以及预防和治疗足部浮肿等炎症有效。
文档编号A61P43/00GK1134150SQ9519079
公开日1996年10月23日 申请日期1995年8月25日 优先权日1994年8月26日
发明者藤原繁喜, 冈村祐子, 高井春树, 野中裕美, 森山孝广, 矢尾幸三, 唐泽启 申请人:协和发酵工业株式会社