对σ和/或5HTIA受体具备活性的四氢吡啶-(或4-羟基哌啶)烷基吡咯的制作方法

专利名称：：对σ和/或5HTIA受体具备活性的四氢吡啶-(或4-羟基哌啶)烷基吡咯的制作方法
技术领域：
：本发明涉及通式(I)所示与烷基吡咯相连的新型4-芳基四氢吡啶与4-芳其哌啶醇及其生理可接受的盐，涉及它们的制备方法，涉及它们的药物应用并且涉及含有它们的药物组合物。作为本发明主题的化合物同样可以作为中间体被用于制药工业制备药物。这些化合物对于σ和/或5HTIA受体具有强有力的亲合性，因而有可能适用于治疗人类与其它哺乳动物所患的特定精神病和神经病。在精神病的治疗过程中，由于σ受体的存在而出现了奇迹。许多非典型的抗精神病药物如林卡唑(Schwarcz，G.等人，药物开发研究，1985，5，387)、瑞莫必利(Wadworth，A.N.等人，药物1990，40，863)或thiospirone(Jain，A.K.等人，Int.clin.Psychopharmacol.1987，2，129)对于σ受体均表现出明显的亲合性。此外，对于σ受体的生物与功能进行的研究表明σ受体的配体能够有效地治疗特定的运动神经紊乱，尤其是Huntington舞蹈病、张力障碍和Tourette综合症。存在于黑质中的σ受体促使它们被用于治疗帕金森氐病(Walker，J.M.等人，药物综述，1990，42，355)。σ受体的特定配体被用于调整由NMDA受体的干扰而产生的效果并且在体内试验中发挥抗局部缺血药剂的作用(Rao，T.S.等人，分子药学，1990，37，978)，并且可被用作神经保护剂和用于治疗痉挛和癫(KaiserC.，神经传导V11，1991)。据报道，σ受体配体在动物模型内表现出抗记忆缺失效果(εarly等人，脑研究，1991，546，281)。σ配体影响动物模型内乙酰胆碱的数量(Matsuno等人，脑研究1992，575，315)并且会因此而被用于治疗老年痴呆例如Alzheimer型。5HT1A受体的配体，尤其是5HT1A的激动剂或部分激动剂表现出被证实的抗焦虑和抗抑郁活性(Glitz，D.A.，药物，1991，41，11)。因此，对于σ和/或5HT1A受体具有强有力亲合性的药剂可被用于一种或多种指定的治疗过程。在文献目录中可以找到4-芳基-1，2，3，6-四氢吡啶与4-芳基-4-羟基哌啶的实例；然而，在下列文献中并未提及存在于其中的这些亚结构借助未被取代的烷基链被连接于吡咯环的氮原子之上的化合物DavisL.Templeetal.，U.S.Patent4,320,131；16March1982.RichardA.Glennonetal.，J.Med.Chem.，1991，34，3360-65.Jean-LucMalleronetal.，J.Med.Chem.，1991，34；8，2477-83.HenningBttcheretal.，J.Med.Chem.，1992，35，4020-26.ZhuihuaSuietal.，Synthesis，1993，803-8.DavidI.Schusteretal.，J.Med.Chem.，1993，36，3923-28.DavidJ.Wustrowetal.，BioMed.Chem.Lett.，1993，3，277-80.ShimazakiNorihikoetal.，Can.Pat.App.，CA2053475AA.本发明人先前已经描述了一系列被连接于不同杂环的氮上的N-烷基吡咯，它们适用作治疗忧虑(EP382637、EP497659和EP502786)和其它行为错乱(EP429360和EP497658)的非苯并三氮杂。在这些被引用的专利中，通式(I)所示化合物中的A在所有情况下均代表氮原子，其结果是它涉及一个哌嗪环。在本发明中，哌嗪环为哌啶或四氢吡啶所替代。作为本发明主题的化合物对应于通式(I)式中R1，R2和R3彼此相同或不同，分别代表氢原子、卤原子、直链或支链烷基、全卤代烷基、芳基、或被取代芳基或烷氧基，此外，两个相邻基团可以形成饱和或芳环；A代表碳原子，点画线代表附加键，或者A代表与羟基连接的碳原子(C-OH)而虚线则表示不存在附加键；n的取值范围为2～6，以4为佳；Z1代表氮原子或者以C-R4表示的被取代碳原子；Z2代表氮原子或者以C-R5表示的被取代碳原子；Z4代表氮原子或者以C-R7表示的被取代碳原子；R4，R5，R6和R7彼此相同或不同，代表氢原子、卤原子、直链或支链烷基、羟基、烷氧基、羧基、羧基酰氨基、羧酸烷基酯基或芳基或被取代芳基，此外两个相邻基团可以形成可以是或不是芳环的另一个环的部分。本发明还涉及化合物(I)的药理可接受的盐，尤其是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐和水杨酸盐以及烷基、环烷基或芳基磺酸盐。基团代表除了其中Z1、Z2和Z4同时代表氮原子的四唑以外的吡咯。当R4、R5、R6和R7不构成另一芳环或非芳环一部分时，以其中仅有Z1、Z2或Z4三者之一为氮原子的吡咯为佳，尤以吡唑(Z1或Z4＝N)或咪唑(Z2＝N)为佳。当R4、R5、R6或R7构成另一芳环或非芳环的部分时，上述基团的“吡咯”组分成为主要方面，也就是说基团不包括诸如β-或γ-咔啉、吡咯并吖庚因之类基团以及含有羰基官能团的基团如吡唑啉酮、啉唑啉酮、苯并咪唑酮以及含有羰基官能团的杂环。优选地，当R4，R5，R6或R7构成另一芳环或非芳环一部分时，上述基团优选地代表双环基，尤其是吲哚、吲唑、苯并咪唑或苯并三唑。直链或支链烷基优选为C1-6低级烷基，尤其是甲基、乙基或丙基，这一定义同样适用于烷氧基与羧酸烷基酯基中的烷基。芳基或被取代芳基优选为可视需要被一个或多个选自卤素和低级或支链烷基的基团取代的苯基。卤素为氟、氯或溴，以氯为佳。最后，全卤代烷基为直链或支链烷基，其中所有氢均被卤素取代。以全氟代烷基、尤以三氟甲基为佳。可以按照下列方法制备通式(I)的新型衍生物方法A使通式(II)所示的螺环化合物衍生物与通式(III)所示的含氮杂环反应式中R1，R2，R3，A如上所述，m取值范围为0～4，X为离去基团如氯、溴、甲磺酸基或甲苯磺酸基，式中Z1，Z2，Z4和R6如上所述。该反应在二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇如乙醇、芳烃如甲苯或脂肪烃如己烷或醚如二噁烷的溶液中进行。该反应优选在碱如碳酸钾或三乙胺存在下进行。反应温度在室温与所用溶剂的回流温度之间变化。反应时间为1～24小时。方法B使通式(IV)所示的衍生物、通式(V)所示的烷基化剂与通式(III)所示的含氮杂环同时进行“一锅”反应。式中R1，R2，R3，A，X，n，Z1，Z2，Z4和R6如上所述。该反应在二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇如乙醇、芳烃如甲苯或脂肪烃如己烷或醚如二噁烷的溶液中进行。该反应优选在碱如碳酸钾或三乙胺存在下进行。反应温度在室温与所用溶剂的回流温度之间变化。反应时间为1～24小时。方法C通过在烷基化条件下使通式(IV)所示的胺与通式(VI)所示的化合物反应制备通式(I)的化合物式中R1，R2，R3和A如上所述，式中X，n，Z1，Z2，Z4和R6如上所述。该反应在二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇如乙醇、芳烃如甲苯或脂肪烃如己烷或醚如二恶烷的溶液中进行。该反应优选在碱如碳酸钾或三乙胺存在下进行。反应温度在室温与所用溶剂的回流温度之间变化。反应时间为1～24小时。方法D通过在烷基化条件使通式(VII)所示化合物与通式(III)所示含氮杂环反应来制备通式(I)所示的化合物式中R1，R2，R3，n和A如上所述，式中Z1，Z2，Z4和R6如上所定义。该反应在二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇如乙醇、芳烃如甲苯或脂肪烃如己烷或醚如二恶烷的溶液中进行。该反应优选在碱如碳酸钾或三乙胺存在下进行。反应温度在室温与所用溶剂的回流温度之间变化。反应时间为1～24小时。方法E使通式(I)所示化合物发生脱水反应式中R1，R2，R3，n，Z1，Z2，Z4和R6如上所定义，A代表与羟基相连的碳原子(C-OH)，虚线表示不存在任何附加键。该反应在酸性介质如盐酸、三氟乙酸、硫酸或磷酸中完成或通过用处于苯中的亚硫酰氯进行处理来进行。反应温度在室温至180℃之间变化。反应时间在1～14小时之间变化。方法F将有机金属试剂如苯基锂或苯基镁溴化物加入通式(VIII)所示化合物式中n，Z1，Z2，Z4和R6如上所定义。该反应在惰性溶剂、通常为醚如二甲氧基乙烷、四氢呋喃或乙醚的溶液中进行。反应温度在室温与所用溶剂的回流温度之间变化。反应时间在5分钟与24小时之间变化。方法G还原通式(IX)所示化合物中酰氨基上的羰基式中R1，R2，R3，A，n，Z1，Z2，Z4和R6如上所述。该反应优选在惰性有机溶剂如乙醚或四氢呋喃中借助还原剂如LiAlH4，AlH3或乙硼烷进行。反应温度在室温与所用溶剂的回流温度之间变化。反应时间在5分钟与24小时之间变化。方法H通过通式(I)所示化合物与非毒性无机或有机酸在可以是例如醇如甲醇、乙醇或任何一种丙醇或丁醇，酯如乙酸乙酯或腈如乙腈的适宜溶剂中反应并且借助传统的沉淀，结晶等技术获得相应的盐。无机酸特别地选自盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，有机酸选自一、二或三羧酸如乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸，以及烷基一、环烷基-或芳基磺酸。可以制得这类酸的单盐或二盐，这些盐可以呈无水或水合形式。下列实施例使本发明更为清楚，不过，应当理解这些实施例对该方法的具体条件和发明范围决不构成任何限制。方法A实施例1，制备4-氯-1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-1H-吡唑将15.0克(48毫摩尔)8-羟基-8-苯基-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷、5.4克(53毫摩尔)4-氯吡唑与13.2克碳酸钾于200毫升二甲基甲酰胺中形成的混合物回流加热20小时。减压下蒸发至干，将残余物溶于氯仿并且用水反复洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸发，将得到的粗品被悬浮于乙醚，冷却过滤，用乙醚洗涤。得到12.4克(37.1毫摩尔)4-氯-1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-1H-吡唑。这一产物的熔点及特性光谱数据如表I所示。方法B实施例7，制备4-氯-1-〔4-〔4-羟基-4-(3-三氟甲苯基)-1-哌啶基〕丁基〕-1H-吡唑将8.6克(35毫摩尔)4-羟基-4-(3-三氟甲苯基)-1-哌啶、7.68克1.4-二溴丁烷和13.8克K2CO3于100毫升二甲基甲酰胺中的混合物回流加热4小时。随后加入3.59克(35毫摩尔)4-氯吡唑并且回流14小时。减压蒸干，将残余物溶于氯仿，反复进行水洗。用无水Na2SO4干燥有机相。减压蒸发，所得到的粗产物借助色谱法在硅胶上被提纯。得到9.7克(24.2毫摩尔)4-氯-1-{4-〔4-羟基-4-(3-三氟甲苯基)-1-哌啶基〕丁基}-1H-吡唑。该产物的特性光谱数据如表I所示。方法C实施例14a，制备1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}吲哚。在90℃将4.8克(30毫摩尔)4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶、6.22克1-(4-氯丁基)吲哚和8.3克K2CO3于100毫升二甲基甲酰胺中的混合物加热3小时。减压蒸发至干，将残余物溶于氯仿，反复水洗，用无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸发。借助色谱法于硅胶上提纯所获得的粗产物。得到5.7克(17.3毫摩尔)1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}吲哚。该产物的特性光谱数据如表II所示。方法D实施例21a，制备4-氯-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丙基}-1H-吡唑将2.05克(20毫摩尔)4-氯吡唑于二甲基甲酰胺中的溶液滴加至1.0克NaH于二甲基甲酰胺中的悬溶液中。在100℃下加热该白色悬浮液30分钟。冷却并且加入溶于二甲基甲酰胺中的4.7克(20毫摩尔)1-(3-氯丙基)-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶。回流加热2小时。蒸发至干并且用氯仿萃取残余物。水洗后用Na2SO4干燥。借助色谱在硅胶上提纯得到的粗产物。获得5.2克(17.2毫摩尔)4-氯-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丙基}-1H-吡唑该产物的特性光谱数据如表II所示。方法E实施例2a，制备1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-苯并咪唑。将13.4克(38.2毫摩尔)1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-1H-苯并咪唑、150毫升浓HCl和75毫升乙醇的溶液回流加热6小时。蒸除乙醇，冷却水溶液，用稀NaOH碱化，用氯仿萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸发，借助色谱在硅胶上提纯得到的粗产物。得到9.1克(27.5毫摩尔)1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-苯并咪唑。产物熔点及其特性光谱数据如表II所示。方法F实施例11，制备4，5-二氯-1-{4-〔4-羟基-4-(4-甲苯基)-1-哌啶基〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑。将1.0克(3.3毫摩尔)4.5-二氯-2-甲基-1-{4-〔4-氧代-1-哌啶基〕丁基}-1H-咪唑于10毫升无水四氢呋喃中形成的溶液于-40℃和N2气下加入1.08克(11.4毫摩尔)MgCl2于15毫升无水THF中形成的悬浮液。搅拌5分钟后，于-40℃加入6.8毫升1.0M4-甲苯基溴化镁溶液。于-40℃搅拌15分钟，于室温下搅拌3小时。加入氯化铵水溶液，蒸除THF。氯仿萃取所得到的水相。水洗氯仿相，无水Na2SO4干燥，蒸发至干，得到的粗产物借助色谱于硅胶上提纯，得到1.02克(2.6毫摩尔)4，5-二氯-1-{4-〔4-羟基-4-(4-甲苯基)-1-哌啶基〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑。该产物的特性光谱数据如表I所示。方法G实施例16a制备1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑将2.0克LiAlH4加入3.3克(10摩尔)1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕-3-氧代丁基}-1H-吡唑于25毫升THF中的溶液。回流2小时后，通过添加浓NaOH和水消除过剩的LiAlH4。滤除无机盐，减压蒸除THF，得到2.6克(8.2摩尔)1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑。该产物的特性光谱数据与熔点如表II所示。方法H实施例11a制备4，5-二氯-2-甲基-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-咪唑的盐酸盐将2.5毫升8.4N盐酸/乙醇溶液加入被置于冰浴中冷却的7.4克(20.3毫摩尔)4，5-二氯-2-甲基-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-咪唑于15毫升无水乙醇中的溶液。数分钟后，过滤沉淀物，用冷乙醇洗涤，干燥。得到7.7克(19.2毫摩尔)4，5-二氯-2-甲基-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-咪唑盐酸盐。该产物的熔点与特性光谱数据如表II所示。</tables>表I(续表I表I(续)</tables></tables>表I(续)表I(续)</tables>表II表II(续)实施例R1R2R3R4R5Z1Z2R6Z4nM.p.IRcm-11H-RMN(300MHz)，δ(溶剂)6aHCF3HHHNCHClCH4油2944，1434，1375，1331，1247，1165，1126，1076，972，800，698膜1，53，(quin，J＝7，5Hz，2H)；1，89(quin，J＝7，7Hz，2H)；2，45(t，J＝7，3Hz，2H)；2，54(m，2H)；2，66(t，J＝5，5Hz，2H)；3，10(m，2H)；4，08(t，J＝7，1Hz，2H)；6，10(m，1H)；7，35-7，56(a.c.，5H)；7，59(s，1H)(CDCl3)7aHCF3HHHC-CH3NClCCl4油2931，2815，1533，1405，1331，1246，1165，1125，1076，797，699膜1，62(quin，J＝6，6Hz，2H)；1，77(quin＝7，6Hz，2H)；2，37(s，3H)；2，51(t，J＝7，2Hz，2H)；2，60(m，2H)；2，71(t，J＝5，6Hz，2H)；3，17(m，2H)；3，89(t，J＝7，3Hz，2H)；6，14(m，1H)；7，40-7，50(a.c.，2H)；7，55(d，J＝7，5Hz，1H)；7，62(s，1H)(CDCl3)8aHHFHHNCHClCH486-87℃2936，1512，1378，1326，1229，988，967KBr1，60(quin，J＝7，5Hz，2H)；1，91(quin，J＝7，5Hz，2H)；2，50-2，82(a.c.，4H)；2，76(t，J＝5，6Hz，2H)；3，19(m，2H)；4，11(t，J＝6，9Hz，2H)；5，97(s，1H)；6，99(t，J＝8，8Hz，2H)；7，32(dd，J＝8，8HzJ’＝5，4Hz，2H)；7，38(s，1H)；7，40(s，1H)(CDCl3)9aHHFHHC-CH3NClCCl479-82℃2934，1531，1512，1408，1247，1225，1167，818KBr1，59(m，2H)；1，76(m，2H)；2，37(s，3H)；2，48(t，J＝7，2Hz，2H)；2，54(m，2H)；2，67(t，J＝5，6Hz，2H)；3，12(m，2H)；3，89(t，J＝7，3Hz，2H)；5，99(m，1H)；6，99(t，J＝8，7Hz，2H)；7，33(dd，J＝8，7Hz)；J’＝5，4Hz，2H)(CDCl3)10aHHHHHC-CH3NClCCl4油2929，1533，1405，1246，748膜1，59(m，2H)；1，76(m，2H)；2，37(s，3H)；2，49(t，J＝7，3Hz，2H)；2，58(m，2H)；2，69(t，J＝5，4Hz，2H)；3，14(m，2H)；3，89(t，J＝7，4Hz，2H)；6，06(m，1H)；7，22-7，40(a.c.，5H)(CDCl3)11aHHHHHC-CH3NClCCl4HCl203-204℃2930，2576，1407，1376，1245，750，KBr1，69(m，2H)；1，81(m，2H)；2，35(s，3H)；2，71(d，J＝7，2Hz，1H)；2，91(m，1H)；3，17(a.c，3H)；3，56(m，1H)；3，75(m，1H)；3，90-3，97(a.c.，3H)；6，17(s，1H)；7，25-7，40(a.c.，3H)；7，47(d，J＝7，6Hz，2H)；11，30(b.a.，1H)(DMSO-d6)</table>表II(续)表II(续)<p>表II(续)表II(续)</tables>表II(续)</table></tables>生理实验对5-羟色胺受体(5HT1A)的结合力按照S.J.Peroutka，J.ofNeurochem.，47(2)，529～540(1986)的方法的改进形式使用大鼠海马匀浆。〔3H〕8-OH-DPAT被用作放射配体。5-羟色胺被用于测定非特效结合力。37℃下的培养时间为15分钟。用玻璃纤维过滤器过滤分离结合在该蛋白质上的放射配体，借助液体闪烁法测定过滤器上保留的放射活性。借助EBDA/配体程序(Munson与Rodbard，分析生物化学，107，220(1980))通过非线性回归分析计算抑制常数(Ki，nM)。对σ受体的结合力按照L.Radesca等人的方法(J.Med.Chem.，34，3058～3065(1991))的改进方式使用豚鼠脑(具有较少的小脑)匀浆。〔3H〕-(+)-3-PPP被用作放射配体，氟哌啶醇被用于测淀非特效结合力。25℃下的培养时间为120分钟。用玻璃纤维过滤器过滤分离结合在该蛋白质上的放射配体，借助液体闪烁法测定过滤器上保留的放射活性。借助EBDA/配体程序(Munson与Rodbard，分析生物化学，107，220(1980))通过非线性回归分析计算抑制常数(Ki，nM)。表III结合力σ5-HT1AKi％DesKi％Des实施例(nM)(10-6M)(nM)(10-6M)16，6932159056，4941264，3951a468637942a82783a119756904a1193199725a19966，1976a919，01007a960，4988a97909a974，610010a40881，310011a929314a949415a8，4949816a179586BMY14802733人药日剂量为1～500毫克该产物，可以一次或数次给药。该组合物被制成能够与所用的给药方法相匹配的剂型如，举例来说，片剂、糖衣丸剂、胶囊、栓剂、溶液或悬浮液。通过已知方法制备这些组合物，它们含有1～60％(重)活性组分(通式(I)所示化合物)和40～99％(重)适宜的与活性组分和所用组合物的物理形式配伍的药物载体。现在以实例说明含有本发明产物的片剂配方。片剂配方实例单位毫克实施例11a5乳糖60晶体纤维素25聚烯吡酮K905预胶化淀粉3胶状二氧化硅1硬脂酸镁1总重100权利要求1.通式(I)所示的化合物及其生理可接受的盐，式中R1，R2和R3彼此相同或不同，分别代表氢原子、卤原子、直链或支链烷基、全卤代烷基、芳基、或被取代芳基或烷氧基，此外，两个相邻基团可以形成饱和或芳环；A代表碳原子，点画线代表附加键，或者A代表与羟基连接的碳原子(C-OH)而虚线则表示不存在附加键；n的取值范围为2～6，以4为佳；Z1代表氮原子或者以C-R4表示的被取代碳原子；Z2代表氮原子或者以C-R5表示的被取代碳原子；Z4代表氮原子或者以C-R7表示的被取代碳原子；R4，R5，R6和R7彼此相同或不同，代表氢原子、卤原子、直链或支链烷基、羟基、烷氧基、羧基、羧基酰氨基、羧酸烷基酯基或芳基或被取代芳基，此外两个相邻基团可以形成可以是或不是芳环的另一个环的部分。2.按照权利要求1的化合物，其特征在于化合物(I)选自1.4-氯-1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-1H-吡唑2.4，5-二氯-1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-2-甲基-1H-咪唑3.1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-1H-苯并咪唑4.1-〔4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-1H-1，2，4-三唑5.4-氯-1-{4-〔4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基〕丁基}-1H-吡唑6.4，5-二氯-1-{4-〔4-羟基-4-(4-氯苯基)-1-吡啶基〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑7.4-氯-1-{4-〔4-羟基-4-(3-三氟甲苯基)-1-哌啶基〕丁基}-1H-吡唑8.4，5-二氯-1-{4-〔4-羟基-4-(3-三氟甲苯基)-1-哌啶基〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑9.4，5-二氯-1-{4-〔4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑10.1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕吲哚11.4，5-二氯-1-{4-〔4-羟基-4-(4-甲苯基)-1-哌啶基〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑12.1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-1H-吡唑13.1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-1H-吲唑14.2-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-2H-吲唑15.4-氯-1-{4-〔4-羟基-4-(4-甲苯基)-1-哌啶基〕丁基}-1H-吡唑16.4-氯-1-{4-〔4-羟基-4-(4-甲氧苯基)-1-哌啶基〕丁基}-1H-吡唑17.1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-2-苯基-1H-咪唑18.1-〔4-(4-羟基-4-(4-甲苯基)-1-哌啶基)丁基〕-1H-苯并咪唑19.4，5-二苯基-1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-1H-咪唑20.4-氯-1-{4-〔4-羟基-4-(1-萘基)-1-哌啶基〕丁基}-1H-吡唑21.4-氯-1-{4-〔4-羟基-4-(2-萘基)-1-哌啶基〕丁基}-1H-吡唑22.4-氯-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑23.1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-苯并咪唑24.1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-1，2，4-三唑25.4-氯-1-{4-〔4-(4-氯苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑26.4，5-二氯-1-{4-〔4-(4-氯苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑27.4-氯-1-{4-〔4-(3-三氟甲苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑28.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-〔4-(3-三氟甲苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-咪唑29.4-氯-1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑30.4，5-二氯-1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑31.4，5-二氯-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑32.4，5-二氯-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑盐酸盐33.4，5-二氯-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑二盐酸盐34.1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}吲哚35.1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}吲哚36.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-〔4-(4-甲苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-咪唑37.1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑38.1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吲唑39.2-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2H-吲唑40.4-氯-1-{4-〔4-(4-甲苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑41.4-氯-1-{4-〔4-(4-甲氧苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑42.4-氯-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑43.4，5-二氯-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑44.2-苯基-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-咪唑45.1-{4-〔4-(4-甲苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-苯并咪唑46.R4，R5，R6和R7不构成另一芳环或非芳环的部分，4.5-二苯基-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-咪唑47.4-氯-1-{4-〔4-(1-萘基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑48.4-氯-1-{4-〔4-(2-萘基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑49.1-{2-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕乙基}-1H-苯并咪唑50.1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-苯并咪唑盐酸盐51.1-{4-[4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-苯并咪唑52.1-{4-[4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-苯并咪唑盐酸盐53.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-〔4-(3-三氟甲基苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-咪唑盐酸盐54.4-氯-1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑盐酸盐55.1-{4-〔4-(4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吲唑盐酸盐56.4，5-二氯-1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2-甲基-1H-咪唑盐酸盐57.4-(4-氯苯基)-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑盐酸盐58.4-(4-氯苯基)-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑59.1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-三唑盐酸盐60.1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-三唑61.1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2-甲基-1H-苯并咪唑62.1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吲唑63.2-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2H-吲唑64.2-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2H-苯并三唑盐酸盐65.2-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-2H-苯并三唑66.1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-苯并三唑盐酸盐67.1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-苯并三唑68.4-氯-1-{4-〔4-(4-氟苯基)-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑盐酸盐69.1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡唑盐酸盐70.1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-三唑盐酸盐71.2-苯基-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-咪唑盐酸盐72.1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡咯盐酸盐73.1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吡咯74.4-(4-氯苯基)-1-〔4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)丁基〕-1H-吡唑75.1-{4-〔4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基〕丁基}-1H-苯并咪唑76.4-氯-1-{4-〔4-羟基-4-(3-三氟甲苯基)-1-哌啶基〕丁基}-1H-吡唑77.1-{4-〔4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基〕丁基}-1H-吲唑78.2-{4-〔4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基〕丁基}-2H-吲唑79.2-{4-〔4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基〕丁基}-2H-苯并三唑80.1-{4-〔4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基〕丁基}-2H-苯并三唑81.3-氯-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吲唑82.3-氯-1-{4-〔4-苯基-1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)〕丁基}-1H-吲唑盐酸盐。3.制备权利要求1和2中任一项的化合物的方法，其中进行至少下列反应之一3.1使通式(II)所示的螺环化合物与通式(III)所示的含氮杂环反应式中R1，R2，R3，A如上所述，m取值范围为0～4，X为离去基团如氯、溴、甲磺酸基或甲苯磺酸基，式中Z1，Z2，Z4和R6如上所述；3.2使通式(IV)所示的衍生物、通式(V)所示的烷基化剂与通式(III)所示的含氮杂环同时进行“一锅”反应式中R1，R2，R3，A，X，n，Z1，Z2，Z4和R6如上所述；3.3在烷基化条件下使通式(IV)所示的胺与通式(VI)所示的化合物反应式中R1，R2，R3和A如上所述，式中X，n，Z1，Z2，Z4和R6如上所述；3.4在烷基化条件下使通式(VII)所示化合物与通式(III)所示含氮杂环反应式中R1，R2，R3，n，X和A如上所述，式中Z1，Z2，Z4和R6如上所定义；3.5使通式(I)所示化合物发生脱水反应式中R1，R2，R3，n，Z1，Z2，Z4和R6如上所定义，A代表与羟基相连的碳原子(C-OH)，虚线表示不存在任何附加键；3.6将有机金属试剂如苯基锂或苯基镁溴化物加入通式(VIII)所示化合物式中n，Z1，Z2，Z4和R6如上所定义；3.7还原通式(IX)所示化合物式中R1，R2，R3，A，n，Z1，Z2，Z4和R6如上所述。4.权利要求1和2的通式(I)所示化合物及其生理上可接受的盐作为药物、尤其是作为对治疗忧虑症、精神病、癫痫、痉挛、运动力问题、记忆缺失症、脑血管疾病或老年痴呆具有疗效的药物的应用。5.一种药物组合物，其中除了含有药物可接受的赋形剂以外，还含有至少一种权利要求1和2中任一项的通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐。全文摘要通式(I)所示化合物作为药物对于治疗忧虑症、精神病、癫痫、痉挛、运动神经控制失调、记忆缺失症、脑血管疾病和老年痴呆具有疗效。文档编号A61P25/26GK1166173SQ95190813公开日1997年11月26日申请日期1995年7月26日优先权日1994年7月29日发明者R·莫斯威达尔,J·夫里格拉康斯坦萨申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司