用于控释的新颗粒及含有该颗粒的药物制剂的制作方法

专利名称：用于控释的新颗粒及含有该颗粒的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及控释颗粒和一种新的药物制剂及其制备方法，该制剂包含包覆有含药层(例如，含活性物层，即，几乎不溶性的活性物，优选速尿灵用于所述制剂)的囊芯。
本发明背景本发明提供一种新的药物多元剂量制剂，该制剂具有耐机械应力(即在压制过程中)的非常优良的特性。对于包含缓释或控释特性的多元剂量系统，该优良的机械特性非常有利。
对于具有缓释或控释特性的多元剂置系统，普遍问题在于其对机械应力(例如，压应力)的敏感性造成的控释膜的断裂和破裂(Bechard和Leroux1992)或囊芯的破碎(Magnatiand Celik1994)将多元剂量系统填充入胶囊或香囊中需要足够的耐加工的机械特性。在将多元剂量系统压制成片、系统承受很大机械应力时，该特性更为有利。
本发明通过使用惰性及不溶性囊芯(玻璃微粒或砂微粒)或者可溶性囊芯(如耐机械应力的糖粒)与含有活性物的亲水聚合物增塑层结合，在囊芯与控释膜之间选择性加有其它不含活性物的聚合物层，从而克服了上述的机械适应性的问题。
现有技术如美国1993年Pharmaceutical Research(副刊)，AAPs会议PDD7393的摘要中所描述的，药丸包衣层为必须保持完整及适宜机械特性的丸芯提供了一种物理性保护，从而在压片过程中防止其破碎。但发现对于乙基纤维素包衣小丸仍有18-42％破碎。
在Drug Development和Industrial Pharmacy，18(8)1927-1994(1992)中，描述了由24％DBS增塑的乙基纤维素假胶乳分散体制成的膜适用于扑尔敏从粒度为250-840mm的小丸中的控释。但该膜不具备耐压而不断裂的适宜机械特性，并且压丸的控释特性会在加工过程中丧失。
在“丸剂的压缩研究”(L.Maganti和M.Celik，InternationalJournal of Pharmaceutics，95(1993)29-42)中，描述了小丸(即，丸芯由微晶纤维素、磷酸氢钙、乳糖和盐酸心得安制成)的压缩特性，推断出小丸呈现弹性形变和脆裂，其导致低抗拉强度的压块。
在“丸剂的压缩特性”(L.Maganti和M.Celik，InternationalJournal of Pharmaceutics，103(1994)55-67)中，描述了包衣材料的加入改变了未包衣丸的形变特性。另外，其表明经压制后，包衣丸丧失了其持续释放的特性。
美国专利4,713,248描述了含有水基膜包衣活性物的控释多元制剂，该水基膜包含由水可分散性成膜剂和聚合物形成的均匀结合体，从而使该包衣层具有可压缩性。
EP361874描述了用低取代羟丙基纤维素分散体喷雾囊芯颗粒而制备囊芯的方法，并且若需要可同时采用撒粉。可以将分散体或撒粉与活性成份混合。所得颗粒的颗粒强度提高且崩解特性改善。
EP277874和EP475536描述了一种用含活性药物和低取代羟丙基纤维素的喷粉对囊芯进行包衣的技术。在EP361874中描述了具有硬度增强和优良崩解特性的囊芯。
EP277127中描述了用控制药物释放的薄膜包衣的控释颗粒。将药物活性化合物溶解在溶剂中并涂布在不溶性囊芯材料上，孔隙度低于15％。
现有技术中从未描述一种含有可溶性囊芯或孔隙度小于15％的不溶性囊芯的控释多元体系或颗粒，其中不溶性囊芯上有一层分散于或与亲水性聚合物均匀混合的药学上几乎不溶(USPXXIII)的活性物质，因此其表现出极好的机械特性。
本发明概述我们如今惊奇地发现本发明的新药物制剂可解决以上提到的问题。本发明提供一种新的具有临床及药用价值的控释多元剂量制剂，且其具有耐溶解外形变化的优良的压缩特性，因此经压制后，生物利用度和临床作用并未改变。
本发明的药物制剂形成时，意外地发现按特定比例在包衣层中加入亲水性聚合物和活性物，同时活性物质与囊芯的比例在颗粒特定的比例内，其能够(特别是使控释膜)在施加机械应力(例如在填充胶囊或香囊，或者压制)情况下具有抗裂的优良机械特性。
本发明中，将活性物分散于亲水性聚合物溶液中并涂布于囊芯上。采用粉粒包层，即同时将亲水性聚合物的水溶液和作为药粉的活性物喷覆在囊芯上，此即为本发明的原理。也可将溶解有活性物的溶液涂布在囊芯上。再包覆一层控释膜以获得控释特性。该膜也可含有其它聚合物，即可药用的包衣材料。
本发明的包覆技术使多元系统具有充分的塑性和弹性，从而使控释膜在经压缩时能耐破裂和开裂，即经压制的包衣小丸相对于未经压制的包衣小丸在释放外形特性上无可见的明显变化。囊芯的聚合物包衣层及含有上述聚合物的控释膜都有利于改善多元体的压缩特性。
该制剂含有大量的惰性且不溶性微粒及分散于亲水性聚合物中的囊芯，其上包衣有活性化合物(例如，速尿灵)。
囊芯的大小为0.1-2mm，优选0.1-0.5mm，最优选0.1-0.3mm，并且含有不溶性惰性材料，即，不溶于水或生理液体，如玻璃微粒或石英砂(二氧化硅)或者可溶性囊芯，如糖粒。本发明所采用的囊芯材料也可含有不溶性惰性塑性材料，即，用聚氯乙烯、聚苯乙烯或其它用于制造颗粒或丸利的药用不溶性的合成聚合材料制成球状或近似球状的囊芯颗粒。
囊芯材料应具有标准化尺寸和形状，优选球形，它应具有适于流化方法的足够高的密度。
涂布于囊芯材料上的药物活性化合物优选在流化床上由聚合物溶液中的化合物分散体经Wurster或顶端喷雾技术进行喷雾。由颗粒分散体进行喷雾的方法中活性物颗粒应通常小于100mm，更优选小于30mm。
于是活性化合物与聚合物共同在不溶性囊芯上形成致密层。所得的微粒，即控释颗粒的大小为0.2-3mm，更优选0.2-1.5mm，最优选0.2-0.9mm用于填充胶囊、及0.3-1.5mm用于成片。
亲水性聚合物使颗粒具有塑性，也用作粘合剂。亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，聚亚烷基二醇如聚乙二醇、明胶、聚乙烯醇、淀粉及其衍生物，纤维素衍生物如羟甲基丙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素或其它可药用的亲水性聚合物。
可采用粉粒包覆技术用分散于亲水性聚合物中的活性物质对囊芯颗粒包衣，即，活性物以干粉形式包覆于囊芯上。同时聚合物以下述方式作为溶液喷覆于囊芯上，即，溶剂(优选蒸馏水)蒸发后，聚合物与活性物共同包覆在囊芯上(即，形成均质分散体)。
用于成片的活性物与亲水性聚合物之比为10∶1至1∶2，优选为5∶1至1∶1，最优选为2∶1至1∶1，用于填充胶囊的优选为10∶1至5∶1。
活性物与惰性不溶性囊芯颗粒之比为5∶1至1∶2，优选为2∶1至1∶2 。
活性物优选速尿灵、卡马米嗪、异丁苯丙酸、萘普生、丙磺舒、消炎痛、苯酮苯丙酸、螺内酯、felodipin、硝苯啶、潘生丁、吲哚心安、硝基安定或右甲吗南，特别优选速尿灵。
上述方法也适用于其它药物，前提是其能分散于含溶解的亲水性聚合物的液体中，特别优选亲水性聚合物的水基溶液。也可以将活性物在喷覆于药芯上之前，先溶解在含有溶解聚合物的液体中。
颗粒用调节及控制药物释放的聚合物膜包衣。聚合物膜可根据不同的释放形式释放药物，例如，pH值依赖性、肠溶衣、pH值不依赖性、有或没有滞后时间。在pH1-8范围内pH值依赖性控释是最为重要的应用。适宜的聚合物材料例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲酯(例如HP55)纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸苯三酸酯、EudragitRL、EudragitRS。乙基纤维素可单独使用或与例如水溶性聚合物(如羟丙基甲基纤维素)结合使用以调整包衣层的渗透性。丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物或本文所述的其它成膜剂也可与水溶性聚合物结合使用。可混合入薄膜衣层的其它可药用的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇如聚乙二醇及纤维素衍生物，如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基-羟丙基纤维素。
可采用不同粘度的各等级乙基纤维素。粘度等级不同的各种都适用。乙基纤维素的水基分散体也适用。
Eudragit是由Rhm Pharma生产的一些丙烯酸树脂薄膜包衣物质的商品名。例如EudragitRL和RS是低含量季铵基与丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯合成的共聚物。EudragitRL的该季铵基与保持中性的(甲基)丙烯酸酯的摩尔比为1∶20，对于EudragitRS，该比为1∶40，从而造成不同的渗透特性。可采用的Eudragit的其它种类有EudragitL、EudragitS和EudragitE。
可将着色剂和/或增塑剂加入聚合物溶液中以改进膜的技术性能或改善其释放特性。可采用的增塑剂例如，柠檬酸酯、己酰化单甘油酯和甘油三乙酸酯。
本领域技术人员已知的聚合物的有机溶液或水基分散体(例如Aquacoat，Surelease，EudragitE30D，EudragitL30D)，可用于获得调节及控制活性物质释放的薄膜。
采用本发明的药物制剂具有一些优点。
上述的包衣颗粒或多元物利于用作填充入胶囊或香囊的包衣颗粒。颗粒压制成片剂时特别适用本发明。采用本发明的药物制剂，在将包衣颗粒压制成片剂时，压缩加工过程中的机械应力也不会改变其溶解特征。本文所述的包覆方法与控释薄膜制剂(其含有成膜剂和聚合物)结合特别利于取得经压缩也不会改变溶解特征以及生物利用度和临床作用的优良压缩特性。
采用有机溶剂会增加环境污染，爆炸的危险和公害，除非采用耗资的回收步骤。从环境观点看，本发明特别有利，因其囊芯材料由活性物(如速尿灵等)或其它水溶性物质包覆，其采用亲水性聚合物水溶液中活性化合物的分散体，因而未采用有机溶液。
采用粉粒包覆(即，同时在囊芯材料上喷覆亲水性聚合物的水溶液和活性物干粉)也获得同样利于环境的优点。
本发明制剂的另一优点是亲水性聚合物与活性药物共同混合。可更利于控制未包衣的和包衣颗粒的溶解特征(用于速尿灵在pH值低于4时)。
本发明特别适用于需要治疗剂控释和持续释放的情况。治疗用活性物(如速尿灵)的控释方法是本发明的另一方面。因此具有的弹性和优良的机械特性避免了控释膜的破裂或开裂。
药物制剂制备具有控释膜的上述含有多元剂量系统的制剂可采用常规方法，如用顶端喷雾或Wurster技术的流化床法，或者粉粒包覆技术，或其它本领域技术人员熟知的技术。
将药丸压制成片剂时，可混入常规的赋形剂以获得有利的填充、粘合、润滑和崩解特性。赋形剂的例子有微晶纤维素、乳糖、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙、预凝胶化淀粉(pregelatinized starch)、淀粉及其衍生物，如羟基乙酸淀粉钠、麦芽糖糊精、山梨糖醇、麦芽糖醇、纤维素及其衍生物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、可压性糖、硬脂酸、硬脂酸镁、十八烷酰富马酸钠、滑石粉、二氧化硅胶体或本领域技术人员已知的用于制备片剂的其它任意的常规赋形剂。
包含片剂的赋形剂，即填充剂和粘合剂，可用作直接压缩赋形剂或可经制粒制成具有优良压缩特性的颗粒。崩解剂可加或不加。通常加入润滑剂。最后经制粒制成颗粒的填充剂和粘合剂的量在占片剂总重量的25-75％的范围内。为获得更好的压缩特性，其应占片剂总重量的40-75％。
本发明的药物制剂可以口服给药。活性物，如速尿灵，作为对心血管疾病(如高血压、充血性心力衰竭和水肿)的良药，特别是对高血压治疗具有特殊意义。也可采用其它活性物，例如用于治疗的利尿药，抗癫痫药、消炎药、止痛药等物质。
下列实施例将详细说明本发明。
实施例1囊芯二氧化硅(0.1-0.3mm)1000g纯化水 2000g速尿灵(90％＜25μm)1000g聚乙烯吡咯烷酮，K-30500g聚合物层乙基纤维素 60.3g羟丙基甲基纤维素 13.3g三乙基枸橼酸6.0g乙醇 1446.5g实施例2-4囊芯二氧化硅(0.1-0.3mm) 800g纯化水 1480g速尿灵(90％＜10μm) 800g聚乙烯吡咯烷酮，K-30400g
聚合物层实施例2乙基纤维素 292g羟丙基纤维素108g乙醇 3500g实施例3乙基纤维素 266g羟丙基纤维素134g乙醇 3500g实施例4乙基纤维素 240g羟丙基纤维素160g乙醇 3500g将分散在聚乙烯吡咯烷酮(K-30)水溶液中的速尿灵，在流化床制粒机中喷覆在二氧化硅囊芯上。所形成的800g颗粒用实施例1中的含有乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，及三乙基枸橼酸、实施例2-4中的乙基纤维素及羟丙基纤维素的聚合物溶液包覆，包覆是通过将上述物质的乙醇溶液喷雾而进行的。
制剂实施例5-7将实施例1制成的小丸压制成速尿灵含量为30-60mg的片剂。通过混合入能改进片剂特性并能利于片剂崩解释放出单独颗粒的填加剂，包括例如微晶纤维素(如Avicel)使小颗粒制成片剂。片剂成份(mg)实施例5包衣小丸(实施例1) 171.8微晶纤维素(AvicelPH200)171.8羟基乙酸淀粉钠13.7硬脂酸镁 0.4实施例6包衣小丸(实施例1) 171.8微晶纤维素(AvicelPH200)171.8十八烷酰富马酸钠 0.3实施例7包衣小丸(实施例1) 171.8微晶纤维素(AvicelPH102)171.8羟基乙酸淀粉钠13.7十八烷酰富马酸钠 0.3将实施例1中所述的多元小丸与等量的微晶纤维素混合，另外再与4％的羟基乙酸淀粉钠(实施例5和实施例7)混合，混入硬脂酸镁(实施例5)或十八烷酰富马酸钠(实施例6和实施例7)，将该混合物在单冲压片机中以8kN(±1kN)和4kN(±1kN)的压力、35rpm的压缩速度压制成片。采用直径为1.13cm的平面冲头。
实施例5中片剂的特性片剂在37℃下的1000ml纯化水中于30秒内，崩解成多元小丸。
表1所示为在8kN下压缩成的含有60mg速尿灵的片剂，用1000ml pH6.8的缓冲剂，采用USP Paddle方法进行的体外溶解。
参考实施例1囊芯二氧化硅(0.15-0.25mm) 1000g纯化水 1950g速尿灵(90％＜25μm)1000g聚乙烯吡咯烷酮，K-90 50g聚合物层参考实施例1乙基纤维素分散体，30％(Aquacoat)170g枸橼酸乙酰三丁酯 13g将分散在聚乙烯吡咯烷酮(K-90)的水溶液中的速尿录，在流化床制粒机中喷覆在二氧化硅囊芯上。所形成的800g颗粒用含有辅助增塑剂枸橼酸乙酰三丁酯的乙基纤维素分散体(Aquacoat)聚合物水溶液进行包衣。经包衣步骤后，将包衣小丸在70℃下加热17小时。
同实施例5，所述颗粒再与等量的微晶纤维素混合，再混入4％羟基乙酸淀粉钠和0.1％硬脂酸镁，并在单冲压片机中以8kN(±1kN)和4KN(±1kN)的压力、35rpm的压缩速度压制成片。采用直径为1.13cm的平面冲头。片剂含有60mg速尿灵。
表1表明乙基纤维素包衣小丸的体外释放模型。
表1由实施例5和参考实施例1制备的速尿灵片(60mg)中速尿灵的溶解。

(n＝2)表1所示的小丸根据实施例5压制成片剂时，压片后仍具有缓释或长效释放特性，而由参考实施例1制备的小丸释放速尿灵相对较快。实施例5和参考实施例1中乙基纤维素和增塑剂的量为相对于小丸重量的8％。
实施例8将由实施例1制成的小丸填充入硬明胶胶囊中。
实施例9和10囊芯二氧化硅(0.1-0.3mm) 1000g纯化水1900g速尿灵(90％＜25μm) 1000g聚乙烯吡咯烷酮，K-90 100g聚合物层实施例9乙基纤维素分散体，30％(Aquacoat) 128g枸橼酸乙酰三丁酯10g
实施例10乙基纤维素分散体，30％(Aquacoat) 170g枸橼酸乙酰三丁酯 13g将分散在聚乙烯吡咯烷酮(K-90)的水溶液中的速尿录，在流化床制粒机中喷覆在二氧化硅囊芯上。所形成的800g颗粒用含有辅助增塑剂枸橼酸乙酰三丁酯的乙基纤维素分散体(Aquacoat)聚合物水溶液进行包衣。经包衣步骤后，将包衣小丸在70℃下加热17小时。
最后将小丸填充入硬明胶胶囊中。每粒胶囊中含60mg速尿灵。
表2所示为用1000ml pH6.8的缓冲剂，采用USP Paddle方法进行胶囊的体外溶解。
表2由实施例9和10制备的60mg速尿灵胶囊中速尿灵的溶解。
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>实施例11-24将由上述实施例2-4制成的小丸压制成速尿灵含量为60mg的片剂。
片剂成份(mg)
实施例11包衣小丸(实施例2) 221微晶纤维素(Avicel sp.粗产品级)331羟基乙酸淀粉钠 22硬脂酸镁 0.28实施例12包衣小丸(实施例2) 221微晶纤维素(Avicel PH302) 331羟基乙酸淀粉钠 22硬脂酸镁 0.28实施例13包衣小丸(实施例12)221微晶纤维素(Avicel sp.粗产品级)331十八烷酰富马酸钠 0.20实施例14包衣小丸(实施例2) 221微晶纤维素(Avicel sp.粗产品级)331交联聚乙烯吡啶酮 22十八烷酰富马酸钠 0.20将实施例2中所述的多元小丸与60％微晶纤维素混合，再与4％羟基乙酸淀粉钠(实施例11和12)或交联聚乙烯吡啶酮(实施例14)混合。混入硬脂酸镁(实施例11和12)或十八烷酰富马酸钠(实施例13和14)，并将该混合物在单冲压片机中以8kN(+/-0.4kN)的压力、30rpm的压缩速度压制成片。采用直径为1.13cm的平面冲头。
实施例15包衣小丸(实施例3) 221mg微晶纤维素(Avicel sp.粗产品级)221mg羟基乙酸淀粉钠 18mg硬脂酸镁 0.22mg实施例16包衣小丸(实施例3) 221mg微晶纤维素(Avicel PH302) 221mg羟基乙酸淀粉钠 18mg硬脂酸镁 0.22mg实施例17包衣小丸(实施例3) 221mg微晶纤维素(Avicel sp.粗产品级)331mg硬脂酸镁 0.28mg羟基乙酸淀粉钠 22mg实施例18包衣小丸(实施例3) 221mg微晶纤维素(Avicel sp.粗产品级)221mg十八烷酰富马酸钠 0.18mg实施例19包衣小丸(实施例13)221mg微晶纤维素(Avicel sp.粗产品级)221mg交联聚乙烯吡啶酮 18mg十八烷酰富马酸钠 0.18mg将实施例3中所述的多元小丸与50或60％微晶纤维素混合，再与4％羟基乙酸淀粉钠(实施例15-17)或交联聚乙烯吡啶酮(实施例19)混合。混入硬脂酸镁(实施例15-17)或十八烷酰富马酸钠(实施例18和19)，并将该混合物在单冲压片机中以12kN(+/-0.6kN)和16kN(+/-0.8kN)的压力、30rpm的压缩速度压制成片。采用直径为1.13cm的平面冲头。
实施例20包衣小丸(实施例4) 223mg微晶纤维素(Avicel sp.粗产品级)334mg羟基乙酸淀粉钠 22mg硬脂酸镁 0.28mg实施例21包衣小丸(实施例4) 223mg微晶纤维素(Avicel PH302) 334mg羟基乙酸淀粉钠 22mg硬脂酸镁 0.28mg实施例22包衣小丸(实施例4) 223mg微晶纤维素(Avicel sp.粗产品级)334mg十八烷酰富马酸钠 0.2mg实施例23包衣小丸(实施例4) 223mg微晶纤维素(Avicel sp.粗产品级)334mg交联聚乙烯吡啶酮 22mg十八烷酰富马酸钠 0.28mg将实施例4中所述的多元小丸与60％微晶纤维素混合，再与4％羟基乙酸淀粉钠(实施例20和21)或交联聚乙烯吡啶酮(实施例23)混合。混入硬脂酸镁(实施例20和21)或十八烷酰富马酸钠(实施例22和23)，并将该混合物在单冲压片机中以8kN(+/-0.4kN)和16kN(+/-0.8kN)压力、30rpm的压缩速度压制成片。采用直径为1.13cm的平面冲头。
由制剂实施例11-21制成的片剂的特性片剂在37℃下于1000ml纯化水中在3分钟内，崩解成小丸。
表3所示为在8、12和16kN下压缩成的含有60mg速尿灵的片剂，用1000ml pH6.8的缓冲剂，采用USP Paddle方法进行的体外溶解。
表3pH6.8(n＝3)下的速尿灵百分率实施例 压力 pH6.8下速尿灵的溶解百分率(kN)30 60 120 180 300 600 840 1200(min)2 - 124819 56 809611 8 125 1024 69 91 10012 8 125923 67 90 98.43 - 13 22 56 88 10015 12 12 21 50 82 10016 12 9 18 46 79 10017 16 8 17 49 84 1004 - 14 34 83 10020 8 11 36 90 10020 16 12 39 97 10021 8 11 38 98 100实施例24囊芯二氧化硅(0.1-0.3mm) 800g纯化水 1480g萘普生800g聚乙烯吡啶烷酮，K-30 400g
聚合物层乙基纤维素266g羟丙基纤维素 134g乙醇 3500g片剂成份(mg)包衣小丸(实施例24)247微晶纤维素(Avicel sp.粗产品级)370羟基乙酸淀粉钠 25硬脂酸镁 0.31将实施例24中所述的多元小丸与60％微晶纤维素混合，再与4％羟基乙酸淀粉钠混合。混入硬脂酸镁，并将该混合物在单冲压片机中以8kN(+/-0.4kN)压力、30rpm的压缩速度压制成片。采用直径为1.13的平面冲头。
表4所示为在8kN下压缩成的含有60mg萘普生的片剂，用1000mlpH7.4的缓冲剂，采用USP Paddle方法进行的体外溶解。
表4pH7.4(n＝3)下的萘普生百分率实施例压力pH7.4下萘普生的溶解百分率24 3060120180300小丸 -1030 76 96 99片剂 8 932 79 98100
结论通过采用本文所述的原理，可得到将多元系统压制成片剂或填充入胶囊或香囊的可再现和可控的生产工艺。而且这种新的制剂原理可获得耐机械应力的优良的多元系统，并使控释膜具有充分的弹性和塑性以避免破裂或开裂。
权利要求
1.粒度为0.2-3.0mm的控释颗粒，该颗粒包含粒度为0.1-2mm的不溶性或可溶性惰性材料囊芯，其上可包覆或不包覆一最内层的亲水性聚合物层，所述的囊芯或者所述的包覆或不包覆最内层亲水性聚合物层的囊芯用分散于亲水性聚合物中活性物包覆，活性物与亲水性聚合物之比在10∶1-1∶2的范围内，且活性物与惰性不溶性或可溶性囊芯之比在5∶1-1∶2的范围，所述的活性物可选择性包覆一亲水性聚合物外层以及使颗粒具有优良机械特性和释放特性的外层活性物控释膜。
2.权利要求1中的控释颗粒，其中活性物与亲水性聚合物之比在2∶1-1∶2的范围。
3.权利要求1中的控释颗粒，其中囊芯大小为0.1-0.3mm。
4.权利要求3中的控释颗粒，其中囊芯包覆有分散于亲水性聚合物中的活性物，其再包覆外层控释膜。
5.权利要求4中的控释颗粒，其中亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。
6.权利要求1中的控释颗粒，其中颗粒粒度为0.2-1.5mm。
7.权利要求4中的控释颗粒，其中活性物为速尿灵。
8.一种制备权利要求1中控释颗粒的方法，其中药物活性化合物为颗粒粒度小于100μm的活性物，该活性物分散于亲水性聚合物溶液中，喷覆在不溶性囊芯或者所述的选择性包覆最内层亲水性聚合物层(其可包覆活性物)的囊芯上，然后在前一层上喷覆外层控释膜，在该控释膜喷覆前可选择性喷覆一亲水性聚合物外层。
9.权利要求8中的方法，其中亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。
10.含有权利要求1中控释颗粒的药物制剂，其选择性含有可药用的赋形剂。
11.权利要求10中的药物制剂，其中活性物为速尿灵。
12.权利要求10或11中任一药物制剂，其中活性物含量在20-100mg范围内。
13.权利要求12中的药物制剂，其中活性物含量为30-60mg范围内。
14.权利要求12或13中任一药物制剂，其为具有优良压缩特性的片剂剂型。
15.权利要求14中的药物制剂，其中活性物与亲水性聚合物之比在5∶1-1∶1的范围内，且活性物与惰性不溶性囊芯颗粒之比在2∶1-1∶2的范围内。
16.权利要求15中的药物制剂，其中活性物与亲水性聚合物之比在2∶1-1∶1的范围内，且活性物与惰性不溶性囊芯颗粒之比在2∶1-1∶2的范围内。
17.权利要求12中的药物制剂，其为胶囊剂型。
18.权利要求17中的药物制剂，其中活性物与亲水性聚合物之比在10∶1-5∶1的范围内，且活性物与惰性不溶性囊芯颗粒之比在2∶1-1∶2的范围内。
19.权利要求10-18中任一药物制剂为口服给药。
20.制备权利要求14中药物制剂的方法，其中将囊芯与添加剂混合压制成片剂。
21.权利要求1中的控释颗粒用于制备治疗心血管疾病如高血压、充血性心力衰竭和水肿的药物的用途。
22.一种治疗高血压、水肿和充血性心力衰竭的方法，其中将权利要求10-19中的药物制剂施用于需要治疗的患者。
全文摘要
含有囊芯(其上包有一含药层，如含速尿灵层)的控释颗粒及其制备方法，以及其用于药物制剂的用途。该控释颗粒具有优良的机械及释放特性。
文档编号A61K9/16GK1134108SQ9519077
公开日1996年10月23日 申请日期1995年6月7日 优先权日1994年7月8日
发明者L·施图伯拉德, H·阿韦森 申请人:阿斯特拉公司