专利名称：作为抗肿瘤或抗病毒剂的偏端霉素a类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及偏端霉素A的新的肽化合物类似物，涉及其制备方法，含有上述类似物的药物组合物和其作为治疗剂的应用。
偏端霉素A是具有抗病毒和溶瘤细胞作用的抗生素，它具有多吡咯环结构(Nature，203，1604(1964)；J.Med.32，774-778(1989))。
本发明的肽化合物是偏端霉素A的类似物，其吡咯环被其它的杂单环部分或完全取代。
其中一个或多个吡咯环被1，2，4-三唑取代的偏端霉素A的类似物纺锤霉素或Lexitropsin已经有报道，例如在Chem.Res.Toxicol.4，241-252(1991)和Heterocycles Vol.31，1629(1990)中有所报道。
其中吡咯环被噻唑环取代的偏端霉素衍生物在Anti-CancerDrug Design 5，3-20(1990)和J.Org.Chem.55，728-737中报道。
其中吡咯环被咪唑环取代的偏端霉素衍生物在Anti-Cancer DrugDesign 8，173-192(1993)和J.Am.Chem.Soc.Vol.114，5911-5919(1992)中报道。
其中吡咯环被吡唑环取代的偏端霉素衍生物在Anti-CancerDrug Design 6，501-517(1991)中报道。
本发明涉及下式(I)化合物及其可药用盐 其中n是0或1；X，Y，Z各自独立地表示N或CH；A表示未取代的或被C1-C3烷基取代的五元杂单环；B表示 并且R1和R2或者相同，二者均表示未取代的或被卤素或羟基取代的C1-C6烷基；或者R1和R2其中一个表示氢而另一个表示基团 其中m是0或1-4的整数，R4表示吖丙啶基；环丙基；未取代的或在1或2位被卤素或C1-C3烷基取代的乙烯基；未取代的或在2位被C1-C3烷基或卤素取代的环氧乙烷基(oxyranyl)；或下式基团 其中R5和R6均为未取代的或被卤素或羟基取代的C1-C6烷基，Ra和Rb各自各自独立地表示氢，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，条件是a)当X，Y，Z均为CH时，A不是未取代的或被C1-C3烷基取代的噻吩或吡咯；和b)当n是1，X，Y，Z均为CH，R1和R2相同均表示2-氯乙基时，A不是1-甲基咪唑或噻唑。
本发明包括式(I)的所有可能的异构体，包括单一异构体和其混合物形式。
烷基可为直链或支链。
优选的五元杂单环是指含有1或2或3个选自S或N的杂原子的、饱和或不饱和的五元杂单环，最优选是指不饱和的杂单环。
例如，不饱和的五元杂单环是指噻吩、噻唑、咪唑、吡咯、吡唑、1，2，4-三唑。
例如，被C1-C3烷基取代的五元杂单环是指1-甲基吡唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1-甲基吡咯和1-甲基咪唑。
咪唑和吡咯环优选是在2-位与基团-CO-相连和在4-位与基团-NH-相连。
噻唑环优选在2-位与基团-N-相连和在4-位与基团-CO-相连。
吡唑环和1，2，4-三唑环优选在3-位与基团-N-相连和在5-位与基团-CO-相连。
C1-C6烷基优选是C1-C3烷基，例如甲基，乙基。
卤素优选是氯、溴或氟。
当R1和R2均为C1-C6烷基时，它们优选是C1-C3烷基，例如甲基和乙基。
当R1和R2均为被卤素取代的C1-C6烷基时，它们优选是2-氯乙基，2-溴乙基，2-氟乙基。
当R1和R2均为被羟基取代的C1-C6烷基时，它们优选是2-羟基乙基。
当R1和R2其中一个是基团-CO-(CH2)m-R4，其中m是0或1-4的整数时，R4优选表示吖丙啶基，环丙基，α-溴乙烯基，α-氯乙烯基环氧乙烷基，2-氟环氧乙烷基，2-甲基环氧乙烷基， 或 或
式(I)化合物的可药用盐是指与药物上可接受的无机酸或有机酸形成的盐。
无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；有机酸的实例为乙酸、丙酸、瑚珀酸、丙二酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
本发明优选的化合物是下述式(I)化合物或其可药用盐，其中n是0或1；X，Y，Z各自独立地表示N或CH；A是指噻唑、咪唑、1，2，4-三唑、1-甲基-吡咯、1-甲基咪唑或1-甲基吡唑。B为下式基团 以及R1和R2相同，它们均表示2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或R1和R2其中的一个表示氢，另一个表示α-溴丙烯酰基，4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-羰基，4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-羰基，条件是a)当X，Y，Z均为CH时，A不为1-甲基-吡咯；和b)当n是1，X，Y，Z均为CH，R1和R2相同均表示2-氯乙基时，A不为1-甲基咪唑或噻唑。
本发明特别优选的化合物是下述式(I)化合物，其中n是0或1；X，Y，Z各自独立地表示N或CH；A是指1-甲基-吡咯或1-甲基吡唑。B为下式基团 以及R1和R2相同，它们均表示2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或R1和R2中的一个表示氢，另一个表示α-溴丙烯酰基，4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-羰基，4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-羰基。
本发明具体化合物的实例是下述化合物及其可药用盐，特别是与盐酸或氢溴酸形成的盐1)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；2)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；3)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]丙酰基脒；4)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-4-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]丙酰基脒；5)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]噻唑-4-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；6)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；7)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；8)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；9)β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；10)β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；11)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；12)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；13)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；14)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；15)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；16)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；17)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；18)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-(α-溴丙烯酰氨基)-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；19)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；20)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；21)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；22)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；23)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；24)β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；25)β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[3-(α-溴丙烯酰氨基)-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；26)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；27)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；28)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；29)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；30)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；31)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；32)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；33)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；34)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；35)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；36)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；37)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；38)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；39)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；40)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；41)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；42)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；43)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；44)β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒；45)β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(3-(α-溴丙烯酰氨基)1，2，4-三唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒；46)β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒；47)β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；48)β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-4-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；49)β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(3-(α-溴丙烯酰氨基)1，2，4-三唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；50)β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；51)β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2--甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；52)β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；53)β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；54)β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；55)β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；56)β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；57)β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(3-(α-溴丙烯酰氨基)1，2，4-三唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；58)β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；59)β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5--甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；60)β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒；61)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；62)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；63)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；64)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]噻唑4-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；65)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；66)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；67)β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；68)β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；69)β-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒；70)β-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒；71)β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2--甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒；72)β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒；73)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]吡咯-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；74)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；75)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；76)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；77)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；78)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]丙酰基脒；79)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；80)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；81)β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；式(I)化合物或其可药用盐的制备方法包括a)使式(II)化合物或其盐 其中X，Y，Z，B和n的定义如上所述与式(III)化合物反应 其中R1，R2和A的定义如上所述，W是羟基或离去基团；或b)使式(IV)化合物或其盐 其中A，X，Y，Z，B和n的定义如上所述与化合物(V)反应R1-W(V)其中R1和W的定义如上所述，得到其中R1的定义如上和R2是氢或与R1相同的式(I)化合物，如果需要，使式(I)化合物成盐或从盐得到游离的化合物，和/或，如果需要，将式(I)化合物异构体的混合物分离成单一的异构体。
在化合物(III)和(V)中的离去基团W可是例如卤素，特别是氯，或是另外的可置换基团，例如2，4，5-三氯苯氧基，2，4-二硝基苯氧基，琥珀酰胺-N-氧基，咪唑基，新戊酰氧基[-O-C 或α-溴丙烯酰氧基 根据方法改进a)，式(II)化合物与其中W是OH的式(III)化合物之间的反应优选以约1∶1-约1∶2的摩尔比进行，这一反应是在有机溶剂如二甲亚砜，六甲基磷三酰胺，二甲基乙酰胺，二恶烷，或优选为二甲基甲酰胺，或它们的含水混合物中，在有机碱如三乙胺或N，N′-二异丙基乙胺或无机碱如碳酸氢钠的存在下，和在缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺或优选为1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的存在下进行的。
反应温度在约-10℃-约50℃和反应时间在约1小时-约24小时之间。
如上所述，根据方法a)，式(II)化合物与其中W是离去基团的式(III)化合物之间的反应优选以约1∶1-约1∶2的摩尔比进行，这一反应是在有机溶剂如二甲基甲酰胺，二噁烷，吡啶，四氢呋喃或它们的含水混合物中，在有机碱如N，N′-二异丙基乙胺，三乙胺，或无机碱如碳酸氢钠的存在下，在约0℃-约100℃温度下反应约2小时到28小时。
根据方法改进b)，式(IV)化合物与式(V)化合物的反应可在前面方法改进a)所述的类似的条件下进行。
当式(V)化合物中W表示离去基团时，它优选是氯。
当R1和R2定义相同时，式(V)和式(IV)之间的反应是在有机溶剂或其含水混合物中，在上述有机碱或无机碱的存在下，以约2∶1-约3∶1的摩尔比进行的。使式(I)化合物的成盐和从盐制备游离化合物以及将异构体混合物分离成单一异构体均可根据公知的标准方法进行。
根据上述步骤制备的式(I)化合物可通过常规方法纯化，例如H.P.L.C.，硅胶或氧化铝色谱法，和/或用有机溶剂重结晶。有机溶剂如低级脂族醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或二甲基甲酰胺。
式(III)化合物和式(V)化合物是已知化合物或者可通过标准方法从已知化合物制备，例如下文所述J.O.C.26，4996(1961)；J.A.C.S.62，3945(1940)；J.Med.Chem.9，882(1966)，25，178(1982)，21，16(1978)和8，167(1965)。
式(IV)化合物可通过式(VI)化合物制备 其中P表示硝基被叔丁氧羰基 ，三苯基甲基[(Ph)3C-]或优选被苄氧羰基 适当保护的氨基，其中A，X，Y，Z，n，B的定义如上。
硝基向氨基转化可根据已知的方法进行，可采用溶剂如二恶烷、甲醇、乙醇或它们的含水混合物，在室温下，在50psi氢气压力下，在10％钯-炭的存在下进行。
可根据已知的方法将保护的氨基转化为游离的氨基。当保护基是叔丁氧羰基时，参见例如J.Org.Chem.43，2285，(1978)；当保护基是三苯基甲基时，参见J.Org.Chem.44，811(1979)；J.Am.Chem.Soc.78，1359(1956)；或当保护基是苄氧羰基时，参见Ber.65，1192(1932)。
式(VI)化合物可通过式(II)化合物与式(VII)化合物反应制备 其中A，W和P的定义如上，W优选表示氯或OH。
这一反应的反应条件与方法改进a)所述相同。
式(VII)化合物是已知的或可通过已知的方法制备。参见例如Acta.Chem.Scan.44，75(1990)；Tetrahedron 44，5833(1988)；J.Org.Chem.50，3744(1985)和52，3493(1987)；Heterocycles31，1629(1990)。
式(II)化合物可由式(VIII)化合物制备。 其中P，X，Y，Z，n和B的定义如上，将P基团转化为氨基转的反应条件与将式(VI)化合物转化为式(IV)化合物反应条件相同。
P和B不同时，式(VIII)化合物根据不同的方法制备。其中X，Y，Z和n的定义如上，P是硝基和B是 的式(VIII)化合物可通过式(IX)化合物制备 其中X，Y，Z和n的定义如上。
氰基向脒基的转化可采用Pinner合成进行，如Ann.Chim.(Paris)14，5，23-27(1970)所述。
其中X，Y，Z和n的定义如上，P是硝基和B是下式基团 或 的式(VIII)化合物可由其中X，Y，Z和n的定义如上，P是硝基和B是下式基团 的式(VIII)化合物制备。
例如，脒基向2-咪唑环的转化反应可根据已知的方法，通过与氨基乙醛二甲基乙缩醛反应制备，这里可采用乙二胺将脒基转化为2-咪唑啉基；可通过已知的方法按类似的方式将脒基转化为其它的杂环。
式(IX)化合物可通过使式(X)化合物 其中X，Y，Z和n的定义如上，与式(XI)化合物反应制备 其中X的定义如上和G表示离去基团如氯和咪唑基或OH，反应条件与改进方法(a)中所述相同。其中X是CH的式(XI)化合物是已知的或可通过标准方法制备，参见J.Med.Chem.26，1042-1049(1983)。
其中X是N的式(XI)化合物可通过式(XII)化合物制备 这个反应可根据已知的步骤进行，当G是氯时，可采用例如SOCl2，在惰性溶剂如二恶烷、苯中，在回流温度下反应0.5-2小时。当G是咪唑基时，可采用羰基二咪唑和溶剂如苯、乙酸乙酯、二恶烷或二甲基甲酰胺。
式(XII)化合物可通过式(XIII)化合物制备 其中L表示烷基，如甲基或乙基。这个反应可根据已知的方法在水解条件下进行，采用例如NaOH，KOH，在有机溶剂如二噁烷或乙腈中，在室温反应约1-24小时。
式(XIII)化合物可通过氧化式(XIV)化合物制备 其中L的定义如上采用约3当量-约5当量的3-氯过苯甲酸，在有机溶剂如氯仿、二恶烷或乙腈中，在约50℃-约80℃反应约1小时-约5小时进行这一反应。
式(XIV)化合物是已知的或可通过已知的方法制备，参见例如Acta Chem.Scan.44，75(199)或J.Org.Chem.54，431-434(1989)。
其中n是0或1和Y＝Z＝CH的式(X)化合物是已知的，参见例如J.Med.Chem.26，1042-1049(1983)和J.Org.Chem.50，3774(1985)和52，3493(1987)。
其中其中n是0或1及Y和Z是N的式(X)化合物可通过已知的方法制备，参见例如Anti-Cancer Drug Des.6，501-517(1991)。
其中n是1及Y和Z其中一个是N而另一个是CH的式(X)化合物可通过式(XV)化合物 其中P，Y，G的定义如上与式(XVI)化合物反应制备 这个反应可在如改进方法(a)所述的同样的条件下进行。
式(XV)化合物是已知的或可通过已知的方法制备，例如当P是NO2和Y是N时反应可如上述化合物(XI)所述同样进行。
式(XVI)是已知的化合物(J.Org.Chem.50，3774(1985)和52，3493；Anti-Cancer Drug Des.6，501-517(1991))。
其中P是被叔丁氧羰基(Boc)，三苯基甲基或优选苄氧羰基(Cbz)保护的氨基，和X，Y，Z，n，B的定义如上的式(VIII)化合物可通过式(XVII)化合物 其中T是氨基保护基，优选是苄氧羰基，和G的定义如上与式(XVIII)化合物反应制备 其中Y，Z，n和B的定义如上。
式(XVII)化合物是已知的或可通过已知的方法制备，参见Acta Chem.Scan.44，75-81(1990)和J.Med.Chem.26，1042-1049(1983)。
式(XVIII)化合物可通过还原式(XIX)化合物制备 其中Y，Z，n和B的定义如上。
上述还原反应可根据已知的方法通过催化氢化进行。
其中B是 和Y，Z，n定义如上的式(XIX)化合物可由式(XX)化合物制备 其中Y，Z，n定义如上。
氰基向脒基的转化是采用Pinner合成进行的，如Ann.Chem.(Paris)14，5，23-27(1970)所述。
其中B是下式基团 和Y，Z，n的定义如上的式(IX)化合物，可采用上述相应的式(VIII)化合物中所述的步骤制备。
其中n的定义如上和Y和Z均为-CH-的式(XX)化合物是已知化合物，参见例如J.Org.Chem.50，3774(1985)和52，3493(1987)。
其中n是0和Y是N的式(XX)化合物，可通过如上定义的式(XII)化合物与3-氨基丙腈反应制备。
上述反应可根据已知的步骤进行，参见例如Anti-Cancer DrugDes.6，501-517(1991)。
其中n是1及Y和Z的定义如上但不都是CH的式(XX)化合物，可通过其中X是N或CH和G的定义如上的式(XI)化合物与定义如上的式(XVI)化合物反应制备。
反应条件如改进方法(a)中所述。
本发明化合物对肿瘤细胞表现出细胞毒性，因此可用作抗肿瘤剂，例如，它可抑制多种肿瘤如癌，例如乳房癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌和子宫内膜瘤的生长。可应用本发明化合物的其它的肿瘤如肉瘤，例如软组织肉瘤和骨肉瘤，以及血液的癌变如白血病。
抗肿瘤活性是在体外通过对细胞毒性的研究评估的，是采用鼠L1210白血病细胞进行试验的。细胞是从体内肿瘤细胞得到的并在细胞培养基中培养。在第十阶段开始对细胞试验。在用药物处理4小时和在无药物的空白介质中生长48小时后通过对存活的细胞计数测定细胞毒性。
比较用药物处理过的培养基和对照的培养基中细胞生长的百分数，在剂量-响应曲线上计算得到ID50值(与对照组相比抑制50％细胞生长时的量)。
因此，例如本发明的β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐的ID50是0.5μg/ml。
本发明化合物也对鼠L1210白血病和鼠网状细胞肉瘤M5076进行体内试验，表现出很好的抗肿瘤活性，这一试验的步骤如下。
通过腹膜内系列移植术在体内维持L1210鼠白血病。对于试验而言，是将105个细胞通过腹膜内注射到从Charles River Italy得到的CD2F1雌性小鼠体内。在试验开始时动物是8-10周龄。在注射了肿瘤细胞后第二天通过腹膜内施用化合物。
通过肌内系列移植术在体内维持M5076网状细胞肉瘤。对于试验而言，是将5×105个细胞通过腹膜内注射到从Charles RiverItaly得到的C57B16雌性小鼠体内。在试验开始时动物是8-10周龄。在注射了肿瘤细胞后第3，7和11天通过静脉注射施用化合物。
计算小鼠的存活时间和肿瘤的生长并以T/C％和T.I.％表示活性 T.I.＝与对照组相比抑制肿瘤生长的百分比Tox死于中毒的小鼠数目测定Tox是在小鼠死时，在观察到对照和/或受试组体重明显减轻和/或脾和/或肝明显变小之前进行的。
在这些肿瘤模型中本发明化合物表现出高的抗肿瘤活性。
例如，化合物β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(FCE)针对腹膜内L1210小鼠白血病进行试验时表现的活性如下表所示mg/kgT/C％Tox化合物FCE28164 25 259 0/10本发明化合物也可用作抗病毒剂。
本化合物可通过可用的途径施用，例如静脉注射或灌注，肌内，皮下，局部施用或口服。
剂量取决于病人的年龄，体重和病情以及取决于施用的途径。
例如对成年人来说合适的施用剂量是预剂量(pro-dose)约0.05-约100mg，1-4次每天。
本发明药物组合物含有式(I)化合物作为活性物质以及一种或多种可药用的载体。
本发明的药物组合物通常采用下述的常规方法制备并以合适的药物剂型施用。
例如静脉注射或灌注溶液可含有载体，例如无菌水或优选采用无菌的等渗盐水溶液形式。
肌内注射用的悬浮液或溶液可含有活性化合物和可药用的载体，例如无菌水，橄榄油，油酸乙酯，乙二醇，例如丙二醇，和如果需要，还可含有适当量的利度卡因盐酸盐。
在采用局部施用形式，例如乳膏剂，洗剂或糊剂用于皮肤治疗时，可将活性成份与常规的含油载体或乳化载体混合。
固体的口服剂型，例如片剂和胶囊，可含有活性成份和稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉和土豆淀粉；润滑剂如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇；结合剂如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基-纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、藻酸、藻酸盐、淀粉甘醇酸钠；发泡混合物；染料；润湿剂如卵磷脂、多乙氧基醚、月桂基硫酸盐；并且，总的来说在药物制剂中可采用无毒和非药理活性的物质。可根据已知的方法制备所说的药物制剂，例如通过混合，制粒，压片，糖衣-涂布或薄膜-涂布技术制备。
而且，本发明进一步提供了治疗病毒感染病人和肿瘤病人的方法，该方法包括给所说的病人施用本发明的组合物。
下面的实施例说明了本发明，但不限制本发明。
缩写DMF和THF分别表示二甲基甲酰胺和四氢呋喃实施例1β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物1)步骤1-1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-羧酸中间体的合成向含0.84g 1-甲基-3-氨基吡唑-5-羧酸甲酯的20ml二恶烷(如J.Org.Chem.54，431-434，1989所述制备)溶液和0.76ml三乙胺中，加入1.42g 4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯甲酰氯(如J.Org.Chem.26，4996-4997，1961所述制备)，搅拌混合物过夜，浓缩到较小的体积，用30ml 5％的盐酸稀释并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机相，蒸除溶剂后所得的固体残留物通过乙醚重结晶纯化，得到1.64g的1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-羧酸甲酯。
将所得的衍生物(1.64g)溶于15ml二恶烷中并加入4.1ml 2N的氢氧化钾。搅拌所得的混合物2小时，浓缩到较小的体积，用10％盐酸酸化并用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥有机相，蒸除溶剂后所得的固体残留物通过乙酸乙酯-己烷重结晶纯化，得到1.07g中间体。m.p.129-130℃PMR(DMSO-d6)δ13.25(b.s.，1H)，10.68(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(s，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.78(m，4H)，2.50(m，4H)通过类似的方法可以制备下述化合物2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]噻唑-4-羧酸m.p.270-275℃ dec.PMR(DMSO-d6)δ12.82(b.s.，1H)，12.64(b.s.，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(s，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，3.79(m，8H)
3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]1，2，4-三唑-5-羧酸；1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-羧酸m.p.155-157℃PMR(DMSO-d6)δ11.75(b.s.，1H)，9.91(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝1.7Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(d，J＝1.7Hz，1H)，3.83(s，1H)，3.35(m，8H)1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-羧酸步骤2-标题化合物向0.25g中间体的20ml无水二甲基甲酰胺溶液中，加入0.24g的β-[1-甲基-4-[1-甲基-4--氨基吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐(如J.Med.Chem.32，774-778，1989所述制备)，0.13ml N，N′-二异丙基乙胺和0.17g 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。
在室温搅拌混合物过夜，并用10％盐酸将PH调至4-5。
蒸除溶剂后所得的残留物通过HPLC纯化，以乙腈-水-三氟乙酸(10-90-0.1)混合物洗脱，得到0.204g标题化合物。FAB-MSm/z 698，(41，[M+H]+)；244(100)m.p.210-215℃PMR(DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，10.47(s，1H)，9.98(s，1H)，9.0(b.s.，2H)，8.6(b.s.，2H)，8.22(m，1H)，7.93(m，2H)，7.45(s，1H)，7.30(d，J＝1.7Hz，1H)， 7.19(d，J＝1.7Hz，1H)，7.09(d，J＝1.7Hz，1H)，6.94(d，J＝1.7Hz，1H)，6.8(m，2H)，4.04(s，3H)，3.85(s，3H)，3.8(s，3H)，3.6-3.9(m，8H)，3.49(m，2H)，2.6(m，2H)通过类似的方法，采用合适的起始原料可以制备下述化合物β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物2)FAB-MSm/z 701，(60，[M+H]+)m.p.230-233℃PMR(DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，9.78(s，1H)，8.87(b.s.，2H)，8.55(b.s.，2H)，8.19(m，1H)，8.02(m，2H)，7.83(b.s.，1H)，7.28(d，J＝1.7Hz，1H)，7.18(d，J＝1.7Hz，1H)，7.09(d，J＝1.7Hz，1H)，6.94(d，J＝1.7Hz，1H)，6.86(m，2H)，3.7-3.9(m，8H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.50(m，2H)，2.61(m，2H)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物8)
β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物6)β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物73)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物77)β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物78)。
实施例2β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物13)向含0.3g的N-脱甲酰基偏端霉素A二盐酸盐(如J.Med.Chem.32，774-778，1989所述制备)和0.23g 1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-羧酸(按实施例1步骤1制备)的10ml无水二甲基甲酰胺溶液中，加入0.17g 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.1ml N，N′-二异丙基乙胺。
在室温搅拌溶液过夜，真空蒸除溶剂，通过HPLC纯化固体残留物，以乙腈-水--三氟乙酸(10-90-0.1)洗脱，得到0.25g的标题化合物。FAB-MSm/z 820，(20，[M+H]+)U.V.(EtOH 95％)λmax 312.85，ε＝67791PMR(DMSO-d6)δ10.65(b.s.，1H)，10.47(b.s.，1H)，10.01(s，1H)，9.93(s，1H)，8.8(b.s.，4H)，8.22(m，1H)，7.93(m，2H)，7.46(s，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.05(s，3H)，3.6-3.9(m，8H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.8(s，3H)，3.48(m，2H)，2.59(m，2H)根据类似的方法，采用合适的起始原料可以制备下述化合物β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒(化合物61)；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒(化合物62)；FAB-MSm/z 820，(10，[M+H]+)；244U.V.(EtOH 95％)λmax 312.85，ε＝67791PMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，9.98(s，1H)，9.96(s，1H)，9.91(s，1H)，8.8(bs，4H)，8.22(t，J＝6Hz，1H)，7.9(m，2H)，7.58(s，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(d，J＝1.8Hz，1H)，6.8(m，2H)，3.98(s，3H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.8(s，3H)，3.6-3.9(m，8H)，3.49(m，2H)，2.60(t，J＝6.4Hz，1H).
β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒(化合物63)；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒(化合物76)；实施例3β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物4)步骤1-β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基腈中间体的合成向含1g 1-甲基-4-硝基吡咯-2-羧酸(如Tetrahedron34，2389，1978所述制备)的5ml无水苯溶液中加入3ml亚硫酰氯。回流混合物1小时并真空蒸除溶剂，将固体残留物溶于10ml二噁烷中，并将所得的溶液加入1.86g β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-氨基吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基腈(如Anti Cancer Drug Des.6，501-517，1991所述制备)和0.82m三乙胺的10ml二噁烷溶液中。
在室温搅拌混合物过夜，浓缩到较小的体积后，用10％盐酸酸化得到沉淀，将其过滤并通过乙酸乙酯重结晶纯化，得到1.92g中间体。m.p.288-290℃PMR(DMSO-d6)δ11.2(s，1H)，10.98(s，1H)，8.99(b.s.，1H)，8.23(d，J＝1.7Hz，1H)，7.81(d，J＝1.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.33(s，1H)，4.06(s，3H)，4.02(s，3H)，3.97(s，3H)，3.45(t，J＝6Hz，2H)，2.78(t，J＝6Hz，2H)按类似的方法可以制备下述化合物β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-硝基咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基腈；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[2-硝基噻唑-4-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基腈；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[3-硝基-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基腈。步骤2-β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐的合成使0.264g中间体悬浮于无水乙醇中并用干燥HCl气体使溶液饱和，在室温放置24小时后，真空蒸除溶剂并用氨气的乙醇溶液处理残留物。在室温放置24小时后，真空蒸除溶剂，并通过甲醇-乙酸乙酯重结晶纯化所得的固体残留物，得到0.23g的硝基衍生物。
将所得的硝基衍生物(0.23g)溶于甲醇-二恶烷-水-5％盐酸(10∶5∶5∶1)的混合物中，并在氢气(50psi)气氛中在Parr反应器中用Pd催化剂(10％于炭上)还原，滤除催化剂后，真空蒸发所得的溶液得到0.21g中间体。
按类似的方法可以制备下式化合物β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-氨基咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[2--氨基噻唑-4-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[3-氨基-1，2，4-三-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐。步骤3-标题化合物将0.078g碳酸氢钠加到0.21g中间体的10ml二恶烷-水(1∶1)的混合物中，使混合物冷却的0℃并分批加入0.174g 4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯甲酰氯(如J.Org.Chem.26，4996-4997，1961所述制备)的10ml二恶烷溶液。
在室温搅拌混合物过夜，并用10％盐酸将PH调至4-5。蒸除溶剂后所得的残留物通过HPLC纯化，以乙腈-水-三氟乙酸(10-90-0.1)混合物洗脱，得到0.26g标题化合物。FAB-MSm/z 699，(40，[M+H]+)；244，(100)；733，(70，[M+HCl-H]-)；661，(72，[M-HCl-H]-)m.p.108-110℃U.V.(EtOH 95％)λmax 309.55ε＝42172 ；λmax 228.05ε＝31353PMR(DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，10.52(s，1H)，10.04(s，1H)，8.79(t，J＝5.8Hz，1H)，9.0(b.s.，2H)，8.64(b.s.，2H)，7.85(m，2H)，7.52(s，1H)，7.29(s，1H)，7.39(d，J＝1.9Hz，1H)， 7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)，3.86(s，3H)，3.6-4.0(m，8H)，3.53(m，2H)，2.71(m，2H).
通过类似的方法可以制备下述化合物β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物11)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]噻唑-4-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物64)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]1，2，4-三唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物12)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐；实施例4
β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物14)向0.23g 1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-羧酸(按实施例1制备)的50ml二恶烷溶液中加入1ml亚硫酰氯，回流混合物30分钟并真空蒸除溶剂。将得到固体残留物溶于10ml无水二恶烷中并缓慢加入0.2g β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐(按实施例3制备)和0.8g碳酸氢钠的20ml水溶液。在室温搅拌混合物2小时，并用10％盐酸调到PH4-5。蒸除溶剂后所得的固体残留物通过HPLC纯化，以乙腈-水-三氟乙酸(10∶90∶0.1)的混合物作为洗脱剂，得到0.2g标题化合物。FAB-MSm/z 822，(16，[M+H]+)m.p.220-223℃PMR(DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，10.64(s，1H)，10.58(s，1H)，10.48(s，1H)，8.78(t，J＝5.8Hz，1H)，9.0(b.s.，2H)，8.6(b.s.，2H)，7.93(m，2H)，7.53(s，1H)，7.46(s，1H)，7.29(s，1H)，7.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.05(s，3H)，4.04(s，3H)，4.01(s，3H)，3.87(s，3H)，3.7-3.9(m，8H)，3.53(m，2H)，2.61(m，2H).
通过类似的方法可以制备下述化合物
β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物30)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物31)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物32)。
实施例5β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物3)步骤1-β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐中间体将0.88g 1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氯(如Tetrahedron 34，2389-2391，1978所述制备)分批加到1.06gN-(2′-氰基乙基)-3-氨基-1-甲基吡唑-5-甲酰胺(如Anti Cancer Drug Des.6，501-517，1991所述制备)和0.72ml三乙胺的20ml二恶烷溶液中。搅拌混合物过夜，浓缩到较小的体积，用30ml 5％的盐酸稀释并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机相，蒸除溶剂后所得的固体残留物通过乙酸乙酯-己烷重结晶纯化，得到0.8g β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基腈。将0.8g衍生物悬浮于无水乙醇中并用饱和HCl气体饱和，在室温放置24小时后，真空蒸除溶剂并用氨气的乙醇溶液处理残留物。在室温放置24小时后真空蒸除溶剂，并通过无水乙醇重结晶纯化残留物，得到0.79g中间体。m.p.180-183℃PMR(DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.99(b.s.，2H)，8.92(b.s.，1H)，8.68(b.s.，2H)，8.22(d，J＝1.8HZ，1H)，7.80(d，J＝1.8HZ，1H)，7.29(s，1H)，4.01(s，3H)，3.95(s，3H)，3.52(t，J＝6Hz，2H)，2.62(t，J＝6Hz，2H).步骤2-标题化合物将0.3g中间体溶于甲醇-二恶烷-10％盐酸(4∶1∶1)的混合物中并在Parr反应器中在氢气压力(50psi)下利用Pd催化剂(10％于炭上)还原，真空蒸发滤除催化剂后所得的溶液，将所得的固体残留物溶于5ml无水二甲基甲酰胺中并加入0.29g 1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-羧酸(按实施例1制备)，0.2g 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.13ml N，N′-二异丙基乙胺。在室温搅拌混合物过夜并用盐酸将PH调到4-5。蒸除溶剂后所得的固体残留物通过HPLC纯化，以乙腈-水-三氟乙酸(10∶90∶0.1)作为洗脱剂洗脱，得到0.27g标题化合物。FAB-MSm/z 698，(40，[M+H]+)；696，(10，[M-H]-)；660，(5，[M-HCl-H]-)；732(10，[M+HCl-H]-)m.p.206-210℃U.V.(EtOH 95％)λmax 312.85，ε＝39690；λmax 228.70，ε＝28388PMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，10.03(s，1H)，9.97(s，1H)，8.75(t，J＝5.9Hz，1H)，9.0(b.s.，2H)，8.6(b.s.，2H)，7.84(m，2H)，7.26(s，1H)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，6.82(m，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，6H)，3.6-3.9(m，8H)，3.53(m，2H)，2.61(m，2H).
根据类似的方法，采用合适的起始原料可以制备下述化合物β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物33)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物5)；FAB-MSm/z 702，(60，[M+H]+)；244，(100)；738，(15)PMR(DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，10.57(s，1H)，9.75(s，1H)，9.0(b.s.，2H)，8.77(m，1H)，8.7(b.s.，2H)，8.03(m，2H)，7.91(s，1H)，7.28(s，1H)，7.43(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，6.87(m，2H)，4.0(s，3H)，3.87(s，3H)，3.6-3.9(m，8H)，3.54(m，2H)，2.61(m，2H).
β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物34)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物35)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物74)。
实施例6β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物36)步骤1-β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐中间体将0.57g1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氯(如Tetrahedron 34，2389-2391，1978所述制备)的10ml二恶烷溶液缓慢加到0.29g β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐(按实施例5制备)和0.2g碳酸氢钠的10ml水溶液中，搅拌混合物2天，真空蒸除溶剂并在硅胶上通过色谱纯化固体残留物，以二氯甲烷-甲醇(80∶20体积比)的混合物洗脱，得到0.27g β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐。
将(0.27g)衍生物溶于甲醇-二恶烷-10％盐酸(4∶1∶1)的混合物中并在Parr反应器中在氢气压力(50psi)下利用Pd催化剂(10％于炭上)还原，真空蒸发滤除催化剂后所得的溶液，所得的固体残留物不需要纯化即可用于下一步骤。步骤2-标题化合物向0.2g 1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-羧酸(按实施例1制备)的20ml无水二甲基甲酰胺溶液中并加入0.27g中间体，0.17ml N，N′-二异丙基乙胺和0.13g 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。在室温搅拌混合物过夜并用盐酸将PH调到4-5。
蒸除溶剂后所得的固体残留物通过HPLC纯化，以乙腈-水-三氟乙酸(10∶90∶0.1)作为洗脱剂洗脱，得到0.26g标题化合物。FAB-MSm/z 821，(20，[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，10.64(s，1H)，10.48(s，1H)，10.01(s，1H)，9.0(b.s.，2H)，8.72(t，J＝5.8Hz，1H)，8.65(b.s.，2H)，7.93(m，2H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.05(s，3H)，4.03(s，3H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.7-3.9(m，8H)，3.52(m，2H)，2.62(m，2H).
根据类似的方法可以制备下述化合物β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物37)；
β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物38)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物39)。
实施例7β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物40)步骤1-β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-氨基吡咯-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐中间体向0.2g 3-(苄氧羰基)氨基-1-甲基吡唑-5-羧酸(如J.Org.Chem.54，431-434，1989所述制备)的20ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入0.2g β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐(按实施例5制备)，0.2ml三乙胺和0.14g1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。搅拌混合物过夜，真空蒸除溶剂并在硅胶上通过色谱法纯化固体残留物，以二氯甲烷-甲醇(80∶20体积比)的混合物洗脱，得到0.28g β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-(苄氧羰基)氨基吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐。
将(0.28g)衍生物溶于甲醇-二恶烷-10％盐酸(4∶1∶1)的混合物中并在Parr反应器中在氢气压力(50psi)下利用Pd催化剂(10％于炭上)还原，真空蒸发滤除催化剂后所得的溶液，所得的固体残留物不需要纯化即可用于下一步骤。步骤2-标题化合物向0.2g 1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-羧酸(按实施例1制备)的20ml无水二甲基甲酰胺溶液中并加入0.27g中间体，0.17mlN，N′-二异丙基乙胺和0.18g 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。在室温搅拌混合物过夜并用盐酸将PH调到4-5。
蒸除溶剂后所得的固体残留物通过HPLC纯化，以乙腈-水-三氟乙酸(10∶90∶0.1)作为洗脱剂洗脱，得到0.26g标题化合物。FAB-MSm/z 822，(23，[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，10.5(s，1H)，10.3(s，1H)，10.02(s，1H)，8.96(b.s.，2H)，8.8(t，J＝5.8Hz，1H)，8.65(b.s.，2H)，7.94(m，2H)，7.53(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37(s，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，6.82(m，2H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.6-3.9(m，8H)，3.52(m，2H)，2.6(m，2H).
根据类似的方法可以制备下述化合物β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物41)；
β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物42)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物43)。
实施例8β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物7)步骤1-1-甲基-硝基吡唑-5-羧酸中间体将0.8g 1-甲基-3-氨基吡唑-5-羧酸甲酯(如J.Org.Chem.54，431-434，1989所述制备)的15ml氯仿溶液分小批量加到1.24g3-氯过苯甲酸的30ml氯仿溶液中并回流2小时，冷却混合物，过滤固体残留物，用10％的氢氧化钠洗涤溶液3次并用无水硫酸钠干燥。
真空除去溶剂后所得的固体残留物通过乙酸乙酯-石油醚重结晶纯化得到0.5g1-甲基-3-硝基吡唑-5-羧酸甲酯。将所得的衍生物(0.5g)溶于7ml二恶烷中并加入3ml 2N氢氧化钾，搅拌混合物2小时，用10％盐酸酸化并真空蒸除溶剂。将固体残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得到0.4g中间体。m.p.165-167℃PMR(DMSO-d6)δ7.57(b.s.，1H)，7.37(s，1H)，4.27(s，3H).步骤2-β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-3-硝基吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙腈向0.2g中间体和0.412g β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-氨基吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙腈(按Anti Cancer Drug Des.6，501-517，1991所述制备)的30ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入0.43g 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.86ml N，N′-二异丙基乙胺和。在室温搅拌混合物过夜并真空蒸除溶剂。将所得的固体残留物溶于乙酸乙酯中并用10％盐酸洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，真空蒸除溶剂得到固体，通过乙酸乙酯-石油醚重结晶纯化所得的固体，得到0.323g中间体。步骤3-β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-3-氨基吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒二盐酸盐中间体将0.3g衍生物悬浮于无水乙醇中并用饱和HCl气体饱和，在室温放置24小时后，真空蒸除溶剂并用氨气的乙醇溶液处理残留物。在室温放置24小时后真空蒸除溶剂，并通过无水乙醇重结晶纯化残留物，得到0.2g脒衍生物。将所得的衍生物溶于甲醇-二恶烷-10％盐酸(4∶1∶1)的混合物中并在Parr反应器中在氢气压力(50psi)下利用Pd催化剂(10％于炭上)还原。
真空蒸发滤除催化剂后所得的溶液，所得的固体残留物通过乙酸乙酯-乙醚重结晶纯化，得到0.17g中间体。PMR(DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，1117(s，1H)，9.15-8.85(bs，7H)，8.63(b.s.，1H)，7.59(s，1H)，7.31(s，1H)，7.13(s，1H)，4.09(s，3H)，4.07(s，3H)，4.01(s，3H)，3.54(t，J＝6Hz，2H)，2.73(t，J＝6Hz，2H)，步骤4-标题化合物向0.3g中间体的20ml水溶液和0.14g碳酸氢钠中缓慢加入0.3g 4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯甲酰氯(如J.Org.Chem.26，4996-4997，1961所述制备)的20ml二恶烷溶液。在室温搅拌混合物1小时，并用盐酸将PH调到4-5。
蒸除溶剂后所得的固体残留物通过HPLC纯化，以乙腈-水-三氟乙酸(10∶90∶0.1)作为洗脱剂洗脱，得到0.18g标题化合物。
FAB-MSm/z 700，(20，[M+H]+)U.V.(EtOH 95％)λmax 306.9，ε＝23142PMR(DMSO-d6)δ11.12(b.s.，2H)，10.68(s，1H)，8.92(t，J＝5.8Hz，1H)，8.64(b.s.，4H)，7.95(m，2H)，7.61(s，1H)，7.52(s，1H)，7.32(s，1H)，6.81(m，2H)，4.03(s，3H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，3.6-4.0(m，8H)，3.53(m，2H)，2.71(m，2H).
根据类似的方法可以制备下述化合物β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物15)。实施例9β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物29)步骤1-β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-氨基吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐中间体0.55g1-甲基-1-硝基吡唑-5-羧酸(按实施例8制备)的10ml苯溶液中力入2ml亚硫酰氯，回流混合物1小时并真空蒸除溶剂得到固体残留物，将所得的残留物溶于10ml二恶烷中并分小批量加到1gβ-[1-甲基-4-[1-甲基-4--氨基吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐(如J.Med.Chem.32，774-778，1989所述制备)和0.2g碳酸氢钠的10ml水溶液中。搅拌混合物1小时，并用盐酸将PH调到4-5。真空蒸除溶剂，所得的固体残留物在硅胶上通过色谱法纯化，以二氯甲烷-甲醇(80∶20为体积比)的混合物作为洗脱剂洗脱，得到0.7g的β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-硝基吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐。
将所得的硝基衍生物溶于甲醇-二恶烷-10％盐酸(4∶1∶1)的混合物中并在Parr反应器中在氢气压力(50psi)下利用Pd催化剂(10％于炭上)还原。
在真空下蒸发滤除催化剂后所得的溶液，所得的固体残留物(0.6g)不需要纯化即可用于下一个步骤。步骤2-标题化合物向0.7g 1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-羧酸(按实施例1制备)的20ml无水二甲基甲酰胺溶液中并加入0.6g中间体，0.24ml N，N′-二异丙基乙胺和0.5g 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。在室温搅拌混合物过夜并用盐酸将PH调到4-5。蒸除溶剂后所得的固体残留物通过HPLC纯化，以乙腈-水-三氟乙酸(10∶90∶0.1)作为洗脱剂洗脱，得到0.7g标题化合物。
根据类似的方法可以制备下述化合物β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物65)；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物66)。
实施例10β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物67)步骤1-β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-硝基吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐中间体将0.89g1-甲基-3-硝基吡唑-2-甲酰氯(按实施例8制备)的10ml二恶烷溶液分小批量加到1g3-(1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺)丙腈(根据J.Org.Chem.55，728-737，1990所述制备)和0.95ml三乙胺的10ml二恶烷溶液中。
搅拌混合物过夜，浓缩到较小的体积，用30ml 5％的盐酸小时并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机相，在蒸除溶剂后所得的固体残留物通过乙酸乙酯-己烷重结晶纯化，得到0.9g β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-硝基吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙腈。将所得的0.9g衍生物悬浮于无水乙醇中并用饱和HCl气体饱和，在室温放置24小时后，真空蒸除溶剂并用氨气的乙醇溶液处理残留物。在室温放置24小时后真空蒸除溶剂，并通过无水乙醇重结晶纯化残留物，得到0.8g中间体。步骤2-标题化合物将0.5g中间体溶于甲醇-二恶烷-10％盐酸(4∶1∶1)的混合物中并在Parr反应器中在氢气压力(50psi)下利用Pd催化剂(10％于炭上)还原，真空下蒸发滤除催化剂后所得的溶液，将所得的固体残留物溶于5ml无水二甲基甲酰胺中并加入0.48g 1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-羧酸(按实施例1制备)，0.48g 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.21ml N，N′-二异丙基乙胺。在室温搅拌混合物过夜并用盐酸将PH调到4-5。蒸除溶剂后所得的固体残留物通过HPLC纯化，以乙腈-水-三氟乙酸(10∶90∶0.1)作为洗脱剂洗脱，得到0.4g标题化合物。
根据类似的方法可以制备下述化合物
β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物68)；β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物10)；β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物9)。
实施例11β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物16)步骤1-2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-4-羧酸向含0.688g 2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(如J.A.C.S.68，266，1946所述制备)和0.3g 2-溴丙烯酸的10ml二恶烷溶液中，加入0.412gN，N′-二环己基碳化二亚胺，并在室温下搅拌混合物过夜。过滤后，真空蒸除溶剂，将所得的固体残留物溶于50ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液，然后用10％盐酸处理。用无水硫酸钠干燥有机相，真空蒸除溶剂。通过乙醇-水重结晶纯化所得的固体残留物得到0.52g 2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯。
将得到的衍生物(0.52g)溶于10ml二恶烷中并加入1.6ml 2N氢氧化钾，搅拌混合物过夜，用10％盐酸酸化并真空蒸除溶剂得到0.45g中间体。m.p.227-229℃PMR(DMSO-d6)δ3.04(b.s.，1H)，8.15(s，1H)，8.06(s，1H)，7.06(d，J＝3.7Hz，1H)，6.54(d，J＝3.7Hz，1H).根据类似的方法可以制备下述化合物1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-羧酸PMR(DMSO-d6)δ12.2(b.s.，1H)，10.2(s，1H)，7.38(d，J＝1.8Hz，1H)，6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，6.68(d，J＝3.7Hz，1H)，6.2(d，J＝3.7Hz，1H)，3.82(s，3H).
1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-羧酸PMR(DMSO-d6)δ12.9(b.s.，1H)，10.1(s，1H)，7.22(s，1H)，6.95(d，J＝3.7Hz，1H)，6.43(d，J＝3.7Hz，1H)，4.02(s，3H).
1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-羧酸；3-(α-溴丙烯酰氨基)1，2，4-三唑-5-羧酸。步骤2-标题化合物向含0.21g β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐(如J.Med.Chem.32，774-778，1989所述制备)的10ml无水二甲基甲酰胺溶液中并加入0.15g中间体，0.153g1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.09mlN，N′-二异丙基乙胺。在室温搅拌混合物过夜并用盐酸将PH调到4-5。蒸除溶剂后所得的固体残留物通过HPLC纯化，以乙腈-水-三氟乙酸(10∶90∶0.1)作为洗脱剂洗脱，得到0.13g标题化合物。FAB-MSm/z 592，(40，[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.88(s，1H)，8.98(b.s.，2H)，8.63(b.s.，2H)，8.23(t，J＝5.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝3.7Hz，1H)，6.95(d，J＝1.8Hz，1H)，6.54(d，J＝3.7Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.8(s，3H)，3.48(m，2H)，2.61(m，2H).
根据类似的方法，采用上述的合适的中间体，可以制备下述化合物β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物17)FAB-MSm/z 587，(8，[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，10.48(s，1H)，9.98(s，1H)，9.00(b.s.，2H)，8.6(b.s.，2H)，8.22(t，J＝5.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.3(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝3.7Hz，1H)，6.32(d，J＝3.7Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.85(s，3H)，3.8(s，3H)，3.5(m，2H)，2.6(m，2H).
β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-(α-溴丙烯酰氨基)-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物18)；β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物22)；β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-3(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物28)。FAB-MSm/z 709，(7，[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.48(s，1H)，10.00(s，1H)，9.92(s，1H)，8.9(b.s.，2H)，8.5(b.s.，2H)，8.21(m，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，6.95(d，J＝1.8Hz，1H)，6.79(d，J＝3.4Hz，1H)，6.31(d，J＝3.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.8(s，3H)，3.49(m，2H)，2.59(m，2H).
β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物44)；β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(3-(α-溴丙烯酰氨基)1，2，4-三唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物45)；β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物46)。FAB-MSm/z 709，(15，[M+H]+)；256U.V.(EtOH 95％)λmax 312.85，ε＝41902；λmax 239.9，ε＝24543PMR(DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，10.06(b.s.，1H)，9.99(s，1H)，9.91(s，1H)，8.9(b.s.，4H)，8.23(t，J＝5.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，6.93(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝3.1Hz，1H)，6.29(d，J＝3.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.84(s，H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.49(m，2H)，2.61(t，J＝6.2Hz，2H).β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物19)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物47)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-4-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物48)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(3-(α-溴丙烯酰氨基)1，2，4-三唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物49)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物23)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物50)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2--甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物51)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物52)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物20)；β-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物69)；β-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物24)β-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物70)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(3-(α-溴丙烯酰氨基)1，2，4-三唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物25)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物53)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-4-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物21)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物54)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物55)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2--甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物56)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(3-(α-溴丙烯酰氨基)1，2，4-三唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物57)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物58)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5--甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物59)；β-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物60)；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物26)；β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物71)；β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒盐酸盐(化合物72)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物27)。实施例12β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物75)步骤1-4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-1-(1-咪唑基羰基)苯中间体向1.5g 4-N，N-二(2-溴乙基)氨基苯甲酸乙酯(如J.Med.Chem.21，16，1978所述制备)的50ml乙酸乙酯溶液中，加入850mgN，N′-羰基二咪唑。在室温搅拌溶液4小时，真空除去部分的溶剂得到中间体，为白色沉淀物。m.p.(EtOAc)104-106℃PMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.76(m，2H)，7.5(m，1H)，7.13(m，1H)，6.73(m，2H)，3.88(t，J＝7.4Hz，4H)，3.49(t，J＝7.4Hz，4H).
根据类似的方法，采用合适的起始原料，可以制备下述化合物1-甲基4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-2-(1-咪唑基羰基)吡咯；PMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.22(s，1H)，7.86(m，1H)，7.83(m，2H)，7.58(m，1H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，6.75(d，J＝1.8Hz，1H)，6.66(m，2H)，3.96(s，1H)，3.82(t，J＝7.3Hz，4H)，3.45(t，J＝7.3Hz，4H).
1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-5-(1-咪唑基羰基)吡唑。步骤2-标题化合物采用强碱阴离子交换树脂，将中间体β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-氨基吡咯-2--甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒二盐酸盐(如实施例3步骤2所述制备)转化为相应的二氢溴酸盐。将中间体二氢溴酸盐(1.02g，1.66mmol)溶于20ml无水二甲基甲酰胺中并加入1g(2.5mmol)4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-1-(1-咪唑基羰基)苯。在50℃搅拌溶液4小时，真空蒸除溶剂并通过快速色谱法(二氯甲烷-甲醇8∶2)纯化残留物得到950mg标题化合物。m.p.210-211℃FAB-MSm/z 787，(20，[M+H]+)；332(30)PMR(DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，10.56(s，1H)，10.06(s，1H)，8.95(s，2H)，8.79(bs，1H)，8.49(s，2H)，7.86(m，2H)，7.54(s，1H)，7.41(d，J＝1.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.15(s，J＝1.9Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.05(s，3H)，4.01(s，3H)，4.02(s，3H)，3.88(m，4H)，3.63(m，4H)，3.42(m，2H)，2.6(m2H).
根据类似的方法，采用合适的起始原料，可以制备下述化合物β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物76)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物77)；
β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物78)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物79)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物80)；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐(化合物81)。实施例13肌内注射液10mg/ml注射用药物组合物的配制是将10gβ-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐溶于注射用的水(1000ml)中并密封在1-5ml的安瓿中。实施例14每个剂量为0.200g并含10mg活性物质的胶囊的制备如下所述对于500个胶囊的组合物β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-4-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒盐酸盐5g乳糖 85g玉米淀粉 5g硬脂酸镁 5g这一制剂可以是被两片硬胶囊密封的胶囊，剂量是每个胶囊0.200g
权利要求
1.式(I)化合物及其可药用盐 其中n是0或1；X，Y，Z各自独立地表示N或CH；A表示未取代的或被C1-C3烷基取代的五元杂单环；B表示 并且R1和R2或者相同，二者均表示未取代的或被卤素或羟基取代的C1-C6烷基；或者R1和R2其中一个表示氢而另一个表示基团 其中m是0或1-4的整数，R4表示吖丙啶基；环丙基；未取代的或在1或2位被卤素或C1-C3烷基取代的乙烯基；未取代的或在2位被C1-C3烷基或卤素取代的环氧乙烷基；或下式基团 其中R5和R6均为未取代的或被卤素或羟基取代的C1-C6烷基，Ra和Rb各自各自独立地表示氢，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，条件是a)当X，Y，Z均为CH时，A不是未取代的或被C1-C3烷基取代的噻吩或吡咯；和b)当n是1，X，Y，Z均为CH，R1和R2相同均表示2-氯乙基时，A不是1-甲基咪唑或噻唑。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其中n是0或1；X，Y，Z各自独立地表示N或CH；A是指噻唑、咪唑、1，2，4-三唑、1-甲基-吡咯、1-甲基咪唑或1-甲基吡唑；B为下式基团 以及R1和R2相同，它们均表示2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或R1和R2其中的一个表示氢，另一个表示α-溴丙烯酰基，4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-羰基，4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-羰基，条件是a)当X，Y，Z均为CH时，A不是1-甲基-吡咯；和b)当n是1，X，Y，Z均为CH，R1和R2相同均表示2-氯乙基时，A不是1-甲基咪唑或噻唑。
3.选自下组的化合物及其可药用盐β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-4-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]噻唑-4-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-(α-溴丙烯酰氨基)-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[2-(α-溴丙烯酰氨基)噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[3-(α-溴丙烯酰氨基)-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基4-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-噻唑-4-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[2-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]噻唑-4-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]咪唑-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒；β-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-3-(α-溴丙烯酰氨基)吡唑-5-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒；β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)吡咯-2--甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒；β-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-3-(1-甲基-4-(α-溴丙烯酰氨基)咪唑-2-甲酰胺)吡唑-5-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)吡咯-2-甲酰胺)丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]吡咯-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]吡唑-2-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒；β-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[1-甲基-3-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-溴乙基)氨基-苯-1-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺]吡唑-5-甲酰胺]丙酰基脒。
4.制备权利要求1所述式(I)化合物及其可药用盐的方法，该方法包括a)使式(II)化合物或其盐 其中X，Y，Z，B和n的定义如权利要求1所述与式(III)化合物反应 其中R1，R2和A的定义如上所述，W是羟基或离去基团；或b)使式(IV)化合物或其盐 其中A，X，Y，Z，B和n的定义权利要求1所述与化合物(V)反应R1-W (W)其中R1的定义如权利要求1和W的定义如上所述，得到其中R1的定义如权利要求1和R2是氢或与R1相同的式(I)化合物，如果需要，使式(I)化合物成盐或从盐得到游离的化合物，和/或，如果需要，将式(I)化合物异构体的混合物分离成单一的异构体。
5.含有权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐作为活性成份，以及可药用的载体和/或稀释剂的药物组合物。
6.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐作为抗肿瘤剂或抗病毒剂的用途。
7.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备抗肿瘤剂或抗病毒剂方面的应用。
8.治疗肿瘤患者的方法，该方法包括给病人施用有效量的的权利要求1所述的式(I)化合物。
9.治疗肿瘤患者的方法，该方法包括给病人施用有效量的的权利要求5所述的组合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐其中n是0或1；X，Y，Z各自独立地表示N或CH；A表示未取代的或被CB表示(a)；(b)；(c)或(d)；并且Ra)当X，Y，Z均为CH时，A不是未取代的或被Cb)当n是1，X，Y，Z均为CH，R本发明化合物可用作抗肿瘤剂或抗病毒剂。
文档编号A61K31/425GK1131946SQ95190742
公开日1996年9月25日 申请日期1995年7月18日 优先权日1994年8月8日
发明者I·布里亚, E·普森逖, L·卡珀朗格, N·蒙格里, P·G·巴拉狄 申请人:药制品公司