专利名称：新的氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯及其制备方法
背景技术：
发明的领域本发明总的涉及药学上新的和有用的有机化合物，更具体地涉及用于治疗中枢神经系统疾病、特别是抑郁症的O-氨基甲酰基苯丙氨基醇化合物，包括它们的外消旋物和对映体及药学上可接受的盐。本发明还涉及它们的制备方法。
现有技术的描述有机氨基甲酸烷酯已有效地用于控制各种中枢神经系统(CNS)疾病。例如，美国专利2,884,444、2,937,119和3,313,697揭示了氨基甲酸酯在CNS疾病中的功能，特别是作为抗癫痫药和中枢作用性肌肉松弛剂。
苯乙胺衍生物，用于控制CNS疾病的一类重要的治疗药物，迄今主要用于治疗肥胖症、发作性睡病、轻度脑功能不全和轻度抑郁症。
药理学上有用化合物的新近设计基于氨基酸或其衍生物，这主要归因于这些在生物系统中见到的化合物中很多来自氨基酸或其衍生物。而且，在大多数情况下，药学上有用的化合物是在与酶或受体结合后起作用的，它们可触发酶或受体的调节机制。
发明概述本发明者深入全面研究的结果，发现来自(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇、(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇和(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的O-氨基甲酰基衍生物对于CNS疾病、特别对于抑郁症，在药学上是有用的。
因而，本发明的主要目的是提供如下结构式I、II和III所表示的新型氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯化合物及其药学上可接受的盐。本发明的另-个目的是结构式I、II和III所表示的来自(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇、(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇和(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的O-氨基甲酸酯衍生物的制备方法。
发明的详述本发明的新型化合物借助碱性氮原子与有机或无机碱形成药学上可接受的酸加成盐。适合于形成药学上可接受的盐的酸，其具体例子包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天门冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基甲磺酸和羟基乙磺酸等。其它的酸可参考“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977；66(1)1-19。
按照本发明，结构式I、II和III的化合物分别如下面反应流程I、II和III中所述加以制备。下面结合反应流程给出本发明新化合物的制备方法。
结构式I的化合物如下面反应流程I所示进行制备。
反应流程I 在反应流程I中，先将3-苯基-2-氨基-1-丙醇(IV)在碱性水溶液中与氯甲酸苄酯反应，转化为N-苄氧羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(V)，用光气使(V)氨基甲酰化，然后用过量浓氢氧化铵水溶液氨解，得到O-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(VI)。水解除去氮保护基团苄氧羰基，得到O-氨基甲酰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(I)，再用氯化氢醚液处理，得到O-氨基甲酰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇盐酸盐(VII)。
反应流程I中所述反应条件详情如下。在第一步中，起始原料(IV)的浓度在0.1-3mol之间，氯甲酸苄酯用1-2当量。碱性水溶液pH值为7-14，转化反应在-10至70℃下进行。
对于化合物(V)向(VI)的转化，在化合物(V)的浓度为0.05-2mol时，使用1-2摩尔当量光气，纯的或在甲苯中的溶液。卤代烷如二氯甲烷，醚溶剂如四氢呋喃、芳族溶剂如甲苯，以及它们的混合物，可被用作溶剂。建议使用碱作为酸清除剂，但反应可在无碱情况下完成。为此目的，典型地可使用叔胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺、三异丙胺、DBU(1，6-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯)、DBN(1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯)、安替比林和二甲基苯基胺。反应性氨可以纯的或在水或低级烷基醇(如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇)中的溶液而加以使用，用量为1-1,000摩尔当量。反应温度在-30至60℃之间。
关于从化合物(VI)制备(I)的步骤，将醚类溶剂如THF，醇溶剂如甲醇，水，芳族溶剂如甲苯、苯或二甲苯，酯溶剂如乙酸乙酯，或它们的任何组合的混合物，用作反应介质，在-10-150℃温度，1-100个大气压的氢气压力下，在催化剂，如钯(0.1％-10％在木炭、矾土或其它支持物上)、铂、氧化铂、铑、铱或钇的存在下，进行氢化反应。典型的化合物(VI)底物浓度为0.05-5mol。
为了从游离碱(I)制备盐(VII)，可使用醚溶剂如THF、醇溶剂如甲醇、酯溶剂如乙酸乙酯、芳族溶剂，或它们的任何组合的混合物。为了沉淀，采用非极性有机溶剂，例如二烷基醚，其中烷基典型地代表C1-C6低级烷基，既可是直链的也可是支链的。在初始溶液中，底物(I)的浓度为0.05-5摩尔级。
结构式(II)的化合物如下面反应流程II所示进行制备。
反应流程II 在反应流程II中，将(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(IV′)在碱性水溶液中与氯甲酸苄酯反应，转化为N-苄氧羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(V′)，用光气使(V′)氨基甲酰化，然后将氯甲酸酯中间体氨解，得到(D)-O-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(VI′)。水解除去氮保护基团苄氧羰基，得到(D)-O-氨基甲酰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(II)，再用氯化氢醚液处理，得到(D)-O-氨基甲酰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇盐酸盐(VII′)。
反应流程II中所述反应步骤在与反应流程I相同条件下进行。
结构式III的化合物如下面反应流程III所示进行制备。
反应流程III 在反应流程III中，先将(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(IV″)在碱性水溶液中与氯甲酸苄酯反应，转化为N-苄氧羰基苯丙氨基醇(V″)，用光气使(V″)氨基甲酰化，然后氨解，得到(L)-O-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(VI″)。水解除去氮保护基团苄氧羰基，得到(L)-O-氨基甲酰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(III)，再用氯化氢醚液处理，得到(L)-O-氨基甲酰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇盐酸盐(VII)。
反应流程(III)中所述反应步骤在与反应流程I相同的条件下进行。
在作为各种中枢神经系统(CNS)疾病、特别是抑郁症的治疗剂用于治疗时，本发明的化合物以每天0.7-7,000mg的剂量投予患者。对于一个体重约70kg的正常成人，给药量折换成每日剂量0.01-100mg/kg体重。但是，具体采用的剂量可因患者需要、病情严重性和化合物活性而异。对特定情况最适剂量的确定，属于本领域的常识。
在本发明的化合物用于中枢神经系统，特别是治疗抑郁症时，较好为口服给药。因为这些化合物口服吸收良好，通常不必采取非胃肠道给药。对于口服给药，本发明的氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯化合物与药物载体合用为佳。载体与氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯化合物的比例对于药物在中枢神经系统达到效应不是关键性的，它们可根据组合物是填充在胶囊中或形成片剂而有相当大的变动。在压片时，通常合乎需要的是采用至少与药物活性成分同样多的药物载体。各种食用药物载体或它们的混合物均可使用。例如，合适的载体为乳糖、磷酸氢钙和玉米淀粉的混合物。还可加入其它药学上可接受的成分，包括润滑剂，如硬脂酸镁。
本发明的化合物在治疗抑郁症上的治疗效应用公知的抑郁症药理学筛选方法“强制游泳试验”加以证明，结果见下表1。
表1小鼠口服给药(1小时)剂量固定时间抑制(mg/kg) 秒(平均值) (％)对照 0 132 -化合物II3050 62对照 0 105 -化合物II30 132.5 n.s.*对照 0 154 -化合物I 3077 30*n.s.无统计学意义如表1所示，化合物II显示对抑郁症的强制游泳模型有最强的效应。而化合物II的光学对映体即化合物III在30mg/kg剂量水平时对此特殊的模型不表现活性。化合物II和化合物III的外消旋混合物即化合物I显示出药理活性成分即化合物II的一半强度这一发现则不足为奇了。
借助下面的实施例可获得对本发明的更好理解。这些实施例是用来阐述本发明而不能看作是限制本发明。
实施例1N-苄氧羰基-D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的制备在装有机械搅拌器和滴液漏斗的500ml RB烧瓶中，将D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(45.5g，300mmol)溶于220ml蒸馏水，并冷却于冰浴中。用50％NaOH将溶液的pH调至14。将氯甲酸苄酯(49.3ml，345mmol)装进滴液漏斗，经0.5小时缓缓加到充分搅拌下的溶液中。滴加完毕后，将反应混合物0℃搅拌1小时。产物从反应混合物中沉淀析出，为白色固体。将其滤集并用蒸馏水充分洗涤。真空干燥后，这样得到的固体称重104g，不作进一步提纯，得率99.8％。
熔点＝90-92℃〔α〕D20＝+43.4(c＝1.0，EtOH)分析计算值C，71.56；H，6.71；N，4.91实测值C，71.35；H，6.71；N，4.91实施例2氨基甲酸N-苄氧羰基-D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯的制备在氮气下，在500ml RB烧瓶中装入N-苄氧羰基-D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(13.56g，50mmol)和安替比林(11.29g，60mmol)的250ml无水THF溶液。将反应混合物冷却于冰浴中，在剧烈搅拌下迅速加入光气(1.93M甲苯溶液30.3ml，58.5mmol)。搅拌1小时后，用TLC检测到从起始物质生成了相应的氯甲酸酯。将这样制得的氯甲酸酯溶液从插管经0.5小时缓缓加入被充分搅拌和用冰制冷中的氢氧化铵水溶液(75ml，28-30％，190mmol)。将所得的反应混合液继续搅拌0.5小时。收集分离出的有机相。水相以二氯甲烷(100ml)提取两次。合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，以硫酸钠干燥，再经过浓缩，得到17.8克(113％)的泡沫状固体。用块速柱层析提纯，得14.8g标题化合物，为白色固体，得率94％。
熔点＝121-125℃〔α〕D20＝+28.6(c＝2.0，EtOH)分析计算值C，65.84；H，6.14；N，8.53实测值C，66.68；H，6.21；N，7.80实施例3氨基甲酸D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯盐酸盐的制备在160ml Parr反应器中，加入氨基甲酸N-苄氧羰基-D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯(9.43g)、25ml无水甲醇和10％钯炭(0.32g)。然后，将反应器关闭并用氢气吹扫1分钟。在40Psi氢气压力和45℃温度条件下，反应于2小时内完成。滤去催化剂。此后，将有机层浓缩成5.97g(10％)淡黄色粘稠液体。将此液体倾入50ml无水THF并冷却至0℃，然后在缓慢搅拌下将无水氯化氢气体通入溶液0.5小时，加入50ml无水乙醚，得到沉淀，与THF-乙醚(1∶1)混合物一起过滤，得到6.1g标题化合物，为白色固体，得率88％。
熔点＝172-174℃
〔α〕D20＝-12.9(c＝2.0，H2O)分析计算值C，52.60；H，6.55；N，12.14；Cl，15.37实测值C，51.90；H，6.60；N，12.15；Cl，15.52实施例4N-苄氧羰基-L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的制备除了用(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇作起始物质外，按与实施例1同样的方法制备标题化合物。
熔点＝90-92℃〔α〕D20＝-42.0(c＝1.0，EtOH)分析计算值C，71.56；H，6.71；N，4.91实测值C，70.98；H，6.67；N，4.95实施例5氨基甲酸N-苄氧羰基-L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯的制备除了用N-苄氧羰基-L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇作起始物质外，按与实施例2同样的方法制备标题化合物。
熔点＝121-128℃〔α〕D20＝-28.9(c＝2.0，EtOH)分析计算值C，65.84；H，6.14；N，8.53实测值C，65.45；H，6.15；N，8.32实施例6氨基甲酸L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯盐酸盐的制备除了用氨基甲酸N-苄氧羰基-L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯作起始物质外，按与实施例3同样的方法制备标题化合物。
熔点＝175-177℃〔α〕D20＝+13.1(c＝1.0，H2O)分析计算值C，52.60；H，6.55；N，12.14；Cl，15.37实测值C，51.95；H，6.58；N，12.09；Cl，15.37实施例7N-苄氧羰基-D，L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的制备除了用(D，L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇作起始物质外，按与实施例1同样的方法制备标题化合物。
熔点＝72-75℃分析计算值C，71.56；H，6.71；N，4.91实测值C，71.37；H，6.74；N，4.84实施例8氨基甲酸N-苄氧羰基-D，L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯的制备除了用N-苄氧羰基-D，L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇作起始物质外，按与实施例2同样的方法制备标题化合物。
熔点＝130-133℃分析计算值C，65.84；H，6.14；N，8.53实测值C，65.85；H，6.14；N，8.49实施例9氨基甲酸D，L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯盐酸盐的制备除了用氨基甲酸N-苄氧羰基-D，L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯作起始物质外，按与实施例3同样的方法制备标题化合物。
熔点＝163-165℃
分析计算值C，52.60；H，6.55；N，12.14；Cl，15.37实测值C，51.92；H，6.56；N，11.95；Cl，15.82本说明书所揭示的本发明的其它特征、优点和实施方案，对于普通技术人员来说，在阅读上述说明书后会容易明白的。在这点上，虽然本发明的具体实施方案已作相当详细的描述，仍可对这些实施方案作改变和修改，而不背离所描述的和要求保护的精神和范围。
权利要求
1.如下结构式I所示的O-氨基甲酰基-(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇及其药学上可接受的盐
2.如下结构式II所示的O-氨基甲酰基-(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇及其药学上可接受的盐
3.如下结构式III所示的O-氨基甲酰基-(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇及其药学上可接受的盐
4.制备如下结构式I所示的O-氨基甲酰基-(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的方法 其特征在于，包括以下步骤(1)在碱性水溶液介质中，用氯甲酸苄酯处理结构式IV所示的(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇， 得到结构式V所示的N-苄氧羰基-(D/L)-3-苯基-2-氨基1-丙醇 (2)将结构式V所示的化合物与光气反应，然后用过量浓氢氧化铵水溶液处理，得到如下结构式VI所示的O-氨基甲酰基-N-苄氧羰基-(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇 (3)通过氢解反应，使结构式VI的化合物去保护基，得到结构式I所示的O-氨基甲酰基-(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇。
5.按实施例4所示的方法，其特征还在于继去保护基步骤后，进一步包括用在醚溶液中的无水盐酸处理结构式I所示的化合物，得到如下结构式VII所示的O-氨基甲酰基-(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇盐酸盐，一种药学上可接受的盐。
6.制备如下结构式II所示的O-氨基甲酰基-(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的方法， 其特征在于，包括如下步骤(1)在碱性水溶液介质中，用氯甲酸苄酯处理结构式IV′所示的(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇， 得到结构式V′所示的N-苄氧羰基-(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇 (2)将结构式V′所示的化合物与光气反应，然后用过量浓氢氧化铵水溶液处理，得到如下结构式VI′所示的O-氨基甲酰基-N-苄氧羰基-(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇 (3)通过氢解反应，使结构式VI′的化合物去保护基，得到结构式II所示的O-氨基甲酰基-(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇。
7.按实施例6所示的方法，其特征在于继去保护基步骤后，进一步包括用在醚溶液中的无水盐酸处理结构式II所示的化合物，得到如下结构式VII所示的O-氨基甲酰基-(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇盐酸盐，一种药学上可接受的盐。
8.制备如下结构式III所示的O-氨基甲酰基-(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的方法 其特征在于，包括以下步骤(1)在碱性水溶液介质中，用氯甲酸苄酯处理结构式IV″所示的(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇， 得到结构式V″所示的N-苄氧羰基-(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇 (2)将结构式V″所示的化合物与光气反应，然后用过量浓氢氧化铵水溶液处理，得到如下结构式VI″所示的O-氨基甲酰基-N-苄氧羰基-(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇 (3)通过氢解反应，使结构式VI″所示的化合物去保护基，得到结构式III所示的O-氨基甲酰基-(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇。
9.按实施例8所示的方法，其特征在于继去保护基步骤后，进一步包括用在醚溶液中的无水盐酸处理结构式III所示的化合物，得到如下结构式VII″所示的O-氨基甲酰基-(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇盐酸盐，一种药学上可接受的盐。
全文摘要
结构式(I)所示O-氧基甲酰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇见式(I)，是治疗中枢神经系统疾病有用的药物，其制备方法的特征在于包括以下步骤；在碱性水溶液介质中用氯甲酸苄酯处理-3-苯基-2-氨基-1-丙醇，得到N-苄氧羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇；将此中间体与光气反应，然后用过量浓氢氧化铵水溶液处理，得到O-氨基甲酰基-N-苄氧羰基3-苯基-2-氨基-1-丙醇，通过氢解反应去保护基。
文档编号A61K31/21GK1135209SQ95190875
公开日1996年11月6日 申请日期1995年9月6日 优先权日1994年9月9日
发明者崔溶文, 卞在国 申请人:株式会社油公