专利名称：5-含氟甲基-2-苯基-噻唑-4-甲酸酯及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的含氟噻唑酸酯化合物5-含氟甲基-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯及其制备 方法。
噻唑类化合物因其低毒、优良的生物活性和结构变化多样的特点已广泛应用于工业、农 药、医药和特殊材料等领域[1]。医药上可以被用作杀菌剂、软体动物杀灭剂、用于抗寄生虫[2]、 抗结核病[3]、抗风湿病[4]和抗癌[5]等；工业上可以用作橡胶硫化促进剂[6]，纤维、塑料等的染 色剂[7]。农业上可以通过噻唑环的结构修饰，使其起到杀虫[8]、除草[9]、植物生长调节[1°]等功 能。此外，还可以用作化妆品及太阳镜中的紫外线吸收剂""；液晶显示器中的液晶化合物"2] 以及电致发光和光致变色材料[13]等。
在杂环分子的环上引入含氟基团后，不仅能增加药物的脂溶性和疏水性，还能促进药物 在生物体内的吸收与传递速度，又能使药物的生物活性倍增["]，加之公认的含氟化合物对环 境的污染较小、用量少、药效高、毒性低、副作用小和代谢能力强等特点，所以含氟噻唑环 化合物在医药和农药等领域得到了及其广泛的关注[15]。
本发明的目的之一在于提供一种新的含氟噻唑酸酯化合物5-含氟甲基-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯。
本发明的目的之二在于该化合物的制备方法。 为达到上述目的，本发明的构思是本发明以2-二苄基氨基-4， 4， 4，三氟-3-羟基丁酸 乙酯为原料，与二氯亚砜在一定的溶剂和催化剂，回流反应得白色针状晶体2-苯基-5-三氟 甲基-噻唑-4-甲酸乙酯。具体反应机理为
背景技术：
发明内容
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案:
一种5-含氟甲基-2_苯基-噻唑-4-甲酸乙酯，该化合物的结构式为:<formula>formula see original document page 4</formula>
一种制备上述的5-含氟甲基-2-苯基-噻唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于该方法的具体 步骤如下在惰性气氛下，将反应物2-二苄基氨基-4， 4， 4，三氟-3-羟基丁酸乙酯或2-二 节基氨基-4, 4-二氟-3-羟基丁酸乙酯和二氯亚砜按1: l一l: 5的摩尔比溶解在溶剂中，加 入催化剂用量的路易斯酸或质子酸类催化剂，回流反应3 15小时，反应过程中加入吡啶以 吸收产生的氯化氢；蒸去溶剂，用水洗涤，再用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶剂，得初产物， 将该初产物提纯，得白色针状晶体5-含氟甲基-2-苯基-噻唑-4-甲酸乙酯。
上述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯亚砜。
上述的催化剂为对甲苯磺酸、氯化锌、醋酸或三氟乙酸。
本发明的2-苯基-5-三氟甲基-噻唑-4-甲酸乙酯的物性参数 分子式d晶。F3N()2S
分子量301.04
外观白色针状晶体 波谱数据
红外(Perkin-Elmer 983G红外光谱仪，溴化钾压片)
umax (厘米—')3061， 2980， 1737， 1633, 1513， 1461， 1290' 1210, 766, 689. 氢谱('HNMR) (CDCU 500 MHz) S/ppm: 7.46-8.00 (m， 5H， Ar//) ， 4.49 (q, ,7.0 Hz， 2H， —6ECH3)， 1.44 (t， J=7.0Hz, 3H，
氟谱(19F丽R) : (CDCU 470MHz, CFC13) S/ppm: -52.44 (s).
碳谱 (13C 画R ) :(CDC13，125MHz) S /ppm :168.87,160.27' 146.48，
结构式:
中文命名2-苯基-5-三氟甲基-噻唑-4-甲酸乙酯
英文命名:
2-Phenyl-5-trifluoromethyl-thiazole-4一carboxylic acid ethyl ester131.77,131.63,129.24， 164. 15(q， V"w=36. 5 Hz， CF3C—)， 123. 33(q, ;/c—f=269. 3 Hz ， -6F3)， 62.41， 13.98.
本发明的2-苯基-5-二氟甲基-噻唑-4-甲酸乙酯的物性参数 分子式C13H F2N02S
结构式
分子量283.29 外观白色针状晶体
波谱数据
红外(IR): (Perkin-Elmer 983G红外光谱仪，溴化钾压片) uM (厘米-1) 3053' 2980, 1735， 1623， 1513， 1463, 1204, 1032, 764, 690. 氢谱('HNMR) (CDCU 500 MHz) S/ppm: 7.46-8.05 (m， 5H， /Ir//) , 7.66 (d, ,55. 0Hz, 1H， -CF2/^， 4.56 (q, ,7.0 Hz, 2H,-弧&) ， 1.46 (t, >7.0 Hz, 3H， -CH/%). 氟i普(19F腿):(CDC13, 470MHz, CFC1JS/ppm: -103. 17 (d, ,55. 0 Hz) 碳i普(13CNMR) : (CDC13, 125MHz)S/ppm: 169.21, 161.30' 145.51， 132.24, 131.59, 129.28, 127.24, 109.89 (t, 1=236.25 Hz , -6F2H), 62.41， 14.38. 本发明方法反应条件温和、操作简单、分离简便等优点。本发明的含氟噻唑甲酸酯化合 物，不仅可以用作局麻药，抗惊厥、抗病毒、抗菌、治疗糖尿病等药物先导化合物，也就是 通过对本发明的化合物含氟甲基-2-苯基-噻唑-4-甲酸酯的活性部位修饰，制备各种潜药物。 还可以为新型超高效农药创制提供结构新颖的含氟噻唑环。由于含氟噻唑环具有对人体低毒 及高生物活性，本发明方法制备的含氟噻唑甲酸酯将会在绿色药物研究和开发中起到重要作 用。
图1是本发明的化合物2-苯基-5-三氟甲基噻唑-4-甲酸乙酯的单晶(X—ray)图。
具体实施例方式
实施例一在氮气保护下，在50毫升的二颈烧瓶中加入四氢呋喃(IO毫升)，2-二节
COOCH2CH3
~ 。 CF2H
中文命名2-苯基-5-二氟甲基-噻唑-4-甲酸乙酯
英文命名:
5-Difluoromethyl-2-phenyl-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester基氨基-4， 4， 4，含氟-3-羟基丁酸乙酯(0.5毫摩尔)和二氯亚砜(0.5毫摩尔)，加入(0.01 毫摩尔)对甲苯磺酸和5 ml吡啶，30度搅拌反应1小时后，用乙醇处理未反应完的二氯亚 砜，然后加入水和二氯甲垸各20 ml，萃取。有机层再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥。过滤、减压蒸去溶剂，粗产品用乙醇和水(9:1)重结晶，得目标化合物，产率40-53%。
实施例二在氮气保护下，在50毫升的二颈烧瓶中加入四氢呋喃(IO毫升)，2-二苄基 氨基-4， 4， 4，含氟-3-羟基丁酸乙酯(0.5毫摩尔)和二氯亚砜(1.5毫摩尔)，加入(0.01 毫摩尔)氯化锌，5 ml吡啶，加热60度搅拌反应3小时后，用乙醇处理未反应完的二氯亚 砜，然后加入水和二氯甲垸各20 ml，萃取。有机层再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥。过滤、减压蒸去溶剂，粗产品用乙醇和水(9:1)重结晶，得克目标化合物，产率45-59%。 实施例三在氮气保护下，在50毫升的二颈烧瓶中加入四氢呋喃(IO毫升)，2-二苄基 氨基-4， 4， 4，含氟-3-羟基丁酸乙酯(0.5毫摩尔)和二氯亚砜(2.5毫摩尔)，加入(0.01 毫摩尔)对醋酸，5mlP比啶，加热回流搅拌反应l小时后，用乙醇处理未反应完的二氯亚砜， 然后加入水和二氯甲烷各20 ml，萃取。有机层再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。 过滤、减压蒸去溶剂，粗产品用乙醇和水(9:1)重结晶，得目标化合物，产率45-66%。
实施例四在氮气保护下，在50毫升的二颈烧瓶中加入二氯甲垸(10毫升)，2-二苄基 氨基-4, 4， 4,含氟-3-羟基丁酸乙酯(0.5毫摩尔)和二氯亚砜(0.5毫摩尔)，加入(0.01 毫摩尔)对甲苯磺酸，5ml吡啶，加热搅拌反应l小时后，用乙醇处理未反应完的二氯亚砜， 然后加入水和二氯甲烷各20 ml，萃取。有机层再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。 过滤、减压蒸去溶剂，粗产品用乙醇和水(9:1)重结晶，得目标化合物，产率约50%。
实施例五在氮气保护下，在50毫升的二颈烧瓶中加入三氯甲烷，2-二节基氨基-4， 4， 4，含氟-3-羟基丁酸乙酯(0.5毫摩尔)和二氯亚砜10毫升，加入(0.01毫摩尔)三氟乙酸， 5ml吡啶，加热回流搅拌反应1小时后，用乙醇处理未反应完的二氯亚砜，然后加入水和二 氯甲烷各20 ml，萃取。有机层再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤、减压蒸去 溶剂，粗产品用乙醇和水(9:1)重结晶，得目标化合物，产率60-73%。
实施例六在氮气保护下，在500毫升的二颈烧瓶中加入四氢呋喃(100毫升)，2-二节 基氨基-4， 4， 4，含氟-3-羟基丁酸乙酯(5毫摩尔)和二氯亚砜(5毫摩尔)，加入(0.1毫 摩尔)对甲苯磺酸，50 ml吡啶，加热回流搅拌反应1.5小时后，用乙醇处理未反应完的二 氯亚砜，然后加入水和二氯甲垸各200 ml，萃取。有机层再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸 镁干燥。过滤、减压蒸去溶剂，粗产品用乙醇和水(9:1)重结晶，得目标化合物，产率55%。
实施例七在氮气保护下，在l升的三颈烧瓶中加入三氯甲烷，2-二节基氨基-4， 4， 4，含氟-3-羟基丁酸乙酯(10毫摩尔)和二氯亚砜200毫升，加入(2毫摩尔)三氟乙酸，100ml 吡啶，加热回流搅拌反应6小时后，用乙醇处理未反应完的二氯亚砜，然后加入水和二氯甲 烷各400ml，萃取。有机层再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁千燥。过滤、减压蒸去溶剂， 粗产品用乙醇和水(9:1)重结晶，得目标化合物，产率70%。
权利要求
1.一种5-含氟甲基-2-苯基-噻唑-4-甲酸乙酯，该化合物的结构式为
2. —种制备根据权利要求1所述的5-含氟甲基-2-苯基-噻唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在 于该方法的具体步骤如下在惰性气氛下，将反应物2-二苄基氨基-4, 4， 4，三氟_3-羟 基丁酸乙酯或2-二苄基氨基-4， 4-二氟-3-羟基丁酸乙酯和二氯亚砜按1: l一l: 5的摩 尔比溶解在溶剂中，加入催化剂用量的路易斯酸或质子酸类催化剂，回流反应3 15小 时，反应过程中加入吡啶以吸收产生的氯化氢；蒸去溶剂，用水洗涤，再用二氯甲烷萃取， 干燥，蒸去溶剂，得初产物，将该初产物提纯，得白色针状晶体5-含氟甲基-2-苯基-噻 唑-4-甲酸乙酯。
3. 根据权利要求2所述的5-含氟甲基-2-苯基-噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于所 述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲垸、三氯甲垸或二氯亚砜。
4. 根据权利要求2所述的5-含氟甲基-2-苯基-噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于所 述的催化剂为对甲苯磺酸、氯化锌、醋酸或三氟乙酸。
全文摘要
本发明涉及一种5-含氟甲基-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯及制备方法。其结构式如右。该化合物是在惰性气氛下，2-二苄基氨基-4，4，4，三氟-3-羟基丁酸乙酯为原料，与二氯亚砜按1∶1-1∶5的摩尔比(或用二氯亚砜作溶剂)在一定的溶剂中，加入酸类催化剂，加入吡啶回流反应得白色针状晶体2-苯基-5-三氟甲基-噻唑-4-甲酸乙酯。本发明方法制备的含氟噻唑甲酸酯化合物，不仅可以用作局麻药，抗惊厥、抗病毒、抗菌、治疗糖尿病等药物先导化合物，还可以为新型超高效农药创制提供结构新颖的具有高生物活性的含氟噻唑环。由于含氟噻唑环具有对人体低毒及高生物活性，本发明方法制备的含氟噻唑甲酸酯将会在绿色药物研究和开发中起到重要作用。
文档编号C07D277/00GK101619046SQ20091005202
公开日2010年1月6日 申请日期2009年5月26日 优先权日2009年5月26日
发明者文 万, 磊 李, 蒋海珍, 健 郝 申请人:上海大学