专利名称：作为抗疟剂的氨磺酰基-苯基-脲基苯甲脒衍生物的制作方法
作为抗疟剂的氨磺酰基-苯基-脲基苯甲脒衍生物本发明涉及适于治疗由原生动物引起的感染，特别是由疟原虫引起的非重症疟疾或重症疟疾的化合物。疟疾是通过雌性疟蚊的叮咬在人与人之间传播的威胁生命的寄生虫病(Tuteja R.；疟疾综述(Malaria-an overview). FEBS J, 274 (2007), 4670-4679) 这种疾病在超过 90个国家中是公共健康问题，并且超过20亿人处于这种危险中，并且他们中的大多数生活在热带非洲地区。高危群体包括进入病区的儿童、孕妇、移居工作者和观光或商业旅行者(Snow R.W.等；疟原虫恶性疟疾的临床期的全球分布(The global distribution of clinical episodes of Plasmodium falciparum malaria)Nature 434(2005)，214—217)。 目前记录了这种严重疾病的复苏。其是由多个因素引起的，所述因素例如增强的寄生虫对药物的抗性、增强的蚊虫对杀虫剂的抗性、人口引起的人口统计学的变化或环境变化。迄今为止，在撒哈拉以南的非洲和东南亚地区中，疟疾复苏的最重要的因素是恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)对使用的廉价和有效药物特别是氯喹和磺胺多辛/ 乙胺嘧啶的抗性的发展。还已经观察到了抗阿莫地喹、甲氟喹和奎宁的致死性恶性疟原 ^ (Plasmodium falciparum)白勺(Hyde J. Ε.(Drug-resistant malaria-an insight). FEBS J, 274 (2007), 4688-4698) 这时，在全球的部分地区中推荐的对疟疾的新的治疗方法是结合了青蒿素化合物的快速影响的所谓ACT(基于青蒿素的结合疗法)，所述青蒿素化合物从已知药物储备中选出具有较长半衰期。例如Coartem 结合了蒿甲醚和苯芴醇，而Coarsucam 结合了青蒿琥酯和阿莫地喹；该类型的其它药物目前正在发售或处于后期的临床开发阶段(Wells Τ. N. C.等；改进控制并促进疟疾根除的新型药物(New medicines to improve control and contribute to the eradication of malaria). Nature Reviews Drug Discovery, 8 (2009) ,879-891) 对于在恶性疟原虫 (Plasmodium falciparum)是主要的感染物种的地区中的所有疟疾感染，世界卫生组织 (WHO)已经认可了 ACT作为“政策标准”。ACT的大量使用和取得的积极效果增强了在接下来的几年里实现控制疟疾传播的目标的希望。在2007年，比尔与梅琳达盖茨基金会(Bill and Melinda Gates Foundation)提倡重新继续全球努力来根除全世界的疟疾(Mills Α.等；疟疾的根除经济、金融和制度的 ^1 (Malaria eradication :the economic>financial and institutional challenge). Malaria Journal, 7 (Suppl 1) =Sll (2008)) 0根除疟疾的主动性主要取决于这些ACT疗法的功效。不幸的是，近来存在令人担心的事实是抗青蒿素已经在泰国和柬埔寨的边界出现了(Dondrop A.M.等；青蒿素对恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)疟疾的抗性 (Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria). New England Journal of Medicine, 361 (2009) 455-467) 0泰国和柬埔寨的边界历史上是抗疟疾药物抗性的全球传播的来源。源于该地区的在恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)中的对氯喹和周效磺胺-乙胺嘧啶的抗性传播遍及亚洲和非洲，并导致数万人死亡。明显，为了实现疟疾控制和根除的目标，抗疟疾药物发明必须继续进行治疗疟疾的新型药物的开发，主要是靶向寄生虫的无性血内阶段。优选地，这些新型药物应具有不同于公知和已用的药物的作用方式来避免抗性现象并开启联合治疗的可能性。 我们发现二芳基-脲化合物具有抗寄生虫性质(Leban J.等；磺酰-苯基-脲
基苯甲脒有效抗疟剂的新结构类型(Sulfonyl-phenyl-ureido benzamidines :a novel
structural class of potent antimalarial agents). Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, 14(2004), 1979-1982 ；Aschenbrenner Α.等；二苯脲、二苯基草酰胺和二苯基氨磺酰的衍生物以及它们作为药剂的用途(Derivatives of diphenylurea, diphenyloxalic acid diamide and diphenylsulfuric acid diamide and their use as medicaments). PCT Int. Appl. (2002)WO 02/070467)。这些化合物中的几个能够杀死抗氯喹的体外培养的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的菌株。不幸的是，这些化合物缺少从感染的动物模型的循环血液中完全清除寄生虫的能力，而且这主要归因于差的物理化学和药代动力学性质。出乎意料的是，我们发现了具有提高的吸收、分布、代谢和排泄 (“ADME”)性质和更好的物理化学性质的新型化合物，该化合物最可能利用新的作用机理仍展现出高的杀寄生虫和抗疟疾活性。本发明涉及通式(I)化合物，或其生理可接受的盐或衍生物
权利要求
1.通式(I)化合物或其生理可接受的盐或衍生物，
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ra为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基、-0C0R’、-C (0) R’、-CONHR'或_0)2R’ ； Rb和IT独立地为烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、卤代烃基、环烃基、芳基和杂芳基、杂环基或-CO2R'；R，独立地表示S、-CO2R", -C0NHR”、-CR" 0, -SO2N(R”)2、-SO2NHR", -NR" -CO-卤代烃基、-NO2, -NR" -SO2-卤代烃基、-NR" -SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR" -CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、商素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、卤代芳基、卤代芳基烃基、芳基烃基、杂环基或杂芳基；R” 独立地为氢、-(CH2)mR', -CO2R', -CON (R' )2、-CR，0、-SO2N (R' )2、_NR，-CO-卤代烃基、-NO2、-NR’ -SO2-卤代烃基、-NR’ -SO2-烃基、-NR’ -SO2-芳基、-NR’ -SO2-杂芳基、-SO2-烃基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-NR’ -CO-烃基、-NR’ -CO-芳基、-NR’ -CO-杂芳基、-NR’ -CO-N(R' )2、_CN、烃基、氨基、酰胺、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、烃氧基烃基、羟基、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、商素、商代烃基、商代烃氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基；如果化学适合，两个R” 一起能够形成基团=0 ；其中R’如上文所定义并且可以彼此独立地进行选择；R1 和 R2 独立地表示S、-(CH2)mR'、-CO2R'、-CON(R' )2、-CR，0、-SO2N(R' )2、-NR，-CO-卤代烃基、NO2, -NR，-SO2-卤代烃基、NR，-SO2-烃基、-NR，-SO2-芳基、-NR，-SO2-杂芳基、-SO2-烃基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-NR’ -CO-烃基、-NR’ -CO-芳基、-NR’ -CO-杂芳基、-NR’ -CO-N(R' )2、-CN、烃基、氨基、酰胺、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、羟基、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、商素、商代烃基、商代烃氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基，其中R’如上文所定义并且可以彼此独立地进行选择； m 为 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ； 其中如果 X为CR5，则R3与R4 —起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的不饱和或饱和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、杂环基和杂芳基，并且其中如果X为双键的部分，则不存在R5; R5为H、0H、卤素、C1-C4-烃基； 或者其中如果X为N，则R3为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基或-CO2R'；R4为氢、羟烃基、商代烃基、氨基烃基、烃氧基、氰基烃基、氨基、烃基、芳基烃基或者被本文定义的R”任选取代的部分不饱和或完全不饱和或饱和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、芳基烃基、杂环基、商代芳基烃基和杂芳基； 或者其中如果 X为N，则或者R3与R4 —起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的3元、4元、5元、6元或7元饱和或部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环包括环烃基、芳基、杂环基、杂环基芳基和杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Ra为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基、-0C0R’、-C (0) R’、-CONHR'或_0)2R’ ； Rb与『一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的3元、4元、5元、6元或7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环选自环烃基、芳基、杂环烃基和杂芳基，如果化学适合，两个R” 一起能够形成基团=0 ；该杂环基团优选地选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、噻唑烷基、硫代吗啉基、哌啶-4-酮-1-基、S，S- 二氧代-硫代-吗啉基、哌嗪-3-酮-1-基或氮杂环庚烷基；R，独立地表示S、-CO2R", -C0NHR”、-CR" 0, -SO2N(R”)2、-SO2NHR", -NR" -CO-卤代烃基、-NO2, -NR" -SO2-卤代烃基、-NR" -SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR" -CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、商素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、卤代芳基、卤代芳基烃基、芳基烃基、杂环基或杂芳基；R” 独立地为氢、-(CH2)mR', -CO2R', -CON (R' )2、-CR，0、-SO2N (R' )2、_NR，-CO-卤代烃基、-NO2、-NR’ -SO2-卤代烃基、-NR’ -SO2-烃基、-NR’ -SO2-芳基、-NR’ -SO2-杂芳基、-SO2-烃基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-NR’ -CO-烃基、-NR’ -CO-芳基、-NR’ -CO-杂芳基、-NR’ -CO-N(R' )2、_CN、烃基、氨基、酰胺、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、烃氧基烃基、羟基、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、商素、商代烃基、商代烃氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基；如果化学适合，两个R” 一起能够形成基团=0 ；其中R’如上文所定义并且可以彼此独立地进行选择；R1 和 R2 独立地表示S、-(CH2)mR'、-CO2R'、-CON(R' )2、-CR，0、-SO2N(R' )2、-NR，-CO-卤代烃基、NO2, -NR，-SO2-卤代烃基、NR，-SO2-烃基、-NR，-SO2-芳基、-NR，-SO2-杂芳基、-SO2-烃基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-NR’ -CO-烃基、-NR’ -CO-芳基、-NR’ -CO-杂芳基、-NR’ -CO-N(R' )2、-CN、烃基、氨基、酰胺、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、羟基、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、商素、商代烃基、商代烃氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基，其中R’如上文所定义并且可以彼此独立地进行选择； m 为 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ； 其中如果 X为CR5，则R3与R4 —起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的不饱和或饱和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、杂环基和杂芳基，并且其中如果X为双键的部分，则不存在R5;R5为H、0H、卤素、C1-C4-烃基；或者其中如果X为N，则R3为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基或-CO2R'；R4为氢、羟烃基、商代烃基、氨基烃基、烃氧基、氰基烃基、氨基、烃基、芳基烃基或者被本文定义的R”任选取代的部分不饱和或完全不饱和或饱和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、芳基烃基、杂环基、商代芳基烃基和杂芳基；或者其中如果X为N，则R3与R4 —起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的3元、4元、5元、6元或7元饱和或部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环包括环烃基、芳基、杂环基、杂环基芳基和杂方基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R3= H，R4 =烃基芳基，Ra = H，并且Rb与Re —起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的6元饱和杂环。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R3= H，R4 =芳基，Ra = H，并且Rb与Re —起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的6元饱和杂环。
6.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物以及药物可接受的载体或稀释剂。
7.治疗或预防或者改善个体疾病或疾病状态的方法，其包括给予权利要求1所述的化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述疾病或疾病状态为疟疾。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述疾病或疾病状态为由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的菌株引起的疟疾。
10.如权利要求6至9所述的方法，其中将所述化合物与其它抗疟化合物联合给药。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述其它抗虐化合物选自氯喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶、氨苯砜/乙胺嘧啶、磺酰胺、卤泛群、阿莫地喹、甲氟喹、奎宁、奎尼丁、强力霉素、苯芴醇、伯氨喹、氯胍、阿托伐醌、咯萘唆、氯丙胍、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯或甲氧苄啶。
全文摘要
本发明涉及新的具有通式(I)的氨磺酰基-苯基-脲基苯甲脒化合物或其生理可接受的盐或衍生物，其适于治疗由原生动物引起的感染，特别是由疟原虫引起的非重症疟疾或重症疟疾。
文档编号C07D277/04GK102300844SQ201080005724
公开日2011年12月28日 申请日期2010年1月29日 优先权日2009年1月30日
发明者斯蒂凡诺·彼格拉罗 申请人:4Sc股份公司