专利名称：抗病毒剂的制作方法
抗病毒剂本发明涉及核苷和核苷衍生物、它们的合成、以及它们作为RNA-依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂的用途。本发明的化合物是RNA-依赖性RNA病毒复制抑制剂，因此可用于治疗RNA依赖性RNA病毒感染。他们尤其可用作丙型肝炎病毒(HCV) NS5B聚合酶的抑制剂、 用作HCV复制的抑制剂、以及用于治疗丙型肝炎感染。在相当多的被感染个体(估计占世界人口的2-15%)中，丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题。根据美国疾病控制中心估计，仅仅在美国有450万被感染。根据世界卫生组织报道，全世界有2亿感染个体，每年至少3至 4百万人感染。一旦被感染，大约20%的人清除了该病毒，但其余的人在他们的余生一直携带着HCV。百分之十至二十的慢性感染个体最后发展为损害肝脏的肝硬化或癌。该病毒性疾病通过污染的血液和血液制品、污染的针、或性行为非经口传播和由感染的母亲或携带者母亲垂直地传播到她们的后代。目前对HCV感染的治疗，限于用重组干扰素-α单独免疫治疗或其与核苷类似物利巴韦林联合治疗，临床价值有限。此外，还没有公认的HCV疫苗。 因此，迫切需要有效抗击慢性HCV感染的改进的治疗剂。已经采取了不同的方法进行HCV 治疗，包括抑制病毒丝氨酸蛋白酶(NS3蛋白酶)、解旋酶、和RNA依赖性RNA聚合酶(NS5B)、 以及开发疫苗。HCV病毒颗粒是被包膜的正链RNA病毒，具有大约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因组序列，其编码大约3，010个氨基酸的多聚蛋白。该HCV基因蛋白质产物由结构蛋白质C、El和Ε2、以及非结构蛋白质NS2、NS3、NS4A和NS4B、及NS5A和NS5B组成。非结构(赂)蛋白被认为是提供病毒复制的催化机器。NS3蛋白酶从多聚蛋白链释放NS5B、RNA 依赖性RNA聚合酶。由充当HCV复制周期中模板的单链病毒RNA合成双链RNA需要HCV NS5B聚合酶。因此认为NS5B聚合酶是HCV复制复合体中的主要成分[参见K. Ishi，et al. , "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding, " Hepatology. 29:1227-1235(1999)禾口 V. Lohmann, et al. , "Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the HepatitisC Virus, 〃 Virology. , 249:108-118(1998)]。抑制 HCV NS5B聚合酶能阻止双链HCV RNA的形成，因此成为一种有吸引力的开发HCV特异性抗病毒治疗的方法。开发具有潜力的HCV NS5B聚合酶的抑制剂用于治疗HCV感染已经在M. P. Walker et al, "Promising candidates for the treatment of chronic hepatitis C, 〃 Expert Opin. Invest. Drugs. 12: 1269-1280(2003)禾口 P. Hoffmann et al, "Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002). “ Expert Opin. Ther. Patents. 〃13:1707-1723 (2003)中作了综述。嘌呤核糖核苷的抗 HCV 聚合酶活性由 A. E. Eldrup et al, "Structure-Activity Relationship of Purine Ribonucleosides for Inhibition of HCV RNA-Dependent RNA Polymerase, “ J. Med. Chem.. 47:2283-2295 (2004)报道。仍然需要结构多样的作为HCV聚合酶抑制剂的核苷衍生物用作HCV治疗的治疗途径。
中国专利申请CN10117742公开了下式的核苷衍生物具有抗病毒活性
权利要求
1.结构式⑴的化合物
2.按照权利要求1的化合物，选自式(III)、(IV)、(V)和(VI)
3.按照权利要求1或2的化合物，其中Q1中的Q3选自C1,烷基羰基、C2_18烯基羰基、 C1,烷氧羰基、c3_6环烷基羰基、c3_6环烷氧基羰基或单磷酸酯前药残基，
4.按照权利要求1或2的化合物，其中Q1选自氢、单磷酸根单磷酸根、二磷酸根或三磷酸根，或者C1-C16-烷基羰基或权利要求3中所述结构的单磷酸盐前药R7为氢、甲基或苄基；更适宜地为氢或甲基；R8为氢或甲基；R9为Ph、CO2R11或CR13R14OC(O) R12，且Riq为羟基或OR16 ；其中R16为芳环或杂芳环或CH2CH2SR17,其中R17为C1-C6烷基羰基，任选地被羟基取代。
5.权利要求1 4中任一项所述的化合物，其中Q2选自氢、C1X16-烷基羰基或之前所述结构的氨基酰基残基，其中R18为氢或C1-C5烷基，更适宜地为甲基，且R19为氢，最适宜地Q2为氢。
6.根据权利要求1 5中任一项所述的化合物，其中R1为叠氮基或乙炔基。
7.根据权利要求1 6中任一项所述的化合物，其中R2为氢且R3为氟。
8.根据权利要求1 7中任一项所述的化合物，其中R4为氢且R5为氨基。
9.根据权利要求1 8中任一项所述的化合物，其中Y为CH且W为CH。
10.式(VII)的化合物
11.根据权利要求10的化合物，其中R6为氢。
12.根据权利要求11的化合物，其中Q1及Q2为氢。
13.7-(4-叠氮基-2-脱氧-2-氟- β -D-阿拉伯呋喃糖基)-7^-吡咯并[2，3_ /]嘧啶-4-胺及其可药用的盐。
14.根据权利要求10 13中任一项所述的化合物，其用于药物。
15.根据权利要求1 9中任一项所述的化合物，其用于制备预防或治疗HCV感染的药物。
16.在有需要的哺乳动物中抑制RNA依赖性RNA病毒聚合酶的方法、抑制RNA依赖性 RNA病毒复制的方法、和/或治疗RNA依赖性RNA病毒感染的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1 9中任一项所述的结构式(I)的化合物。
17.药物制剂，包含权利要求10 13中任一项所述的式(VII)的化合物和可药用的载体。
全文摘要
本发明涉及结构式(I)的化合物及其可药用的盐；如本发明中定义的，被描述为用于预防和/或治疗HCV感染。还描述了新型式(I)化合物以及包含它们的药物制剂。
文档编号C07H19/14GK102482314SQ201080005007
公开日2012年5月30日 申请日期2010年1月19日 优先权日2009年1月20日
发明者E. 迪 弗兰西斯科 M., 蓬佩 M., 萨马 V. 申请人:P. 安杰莱蒂分子生物学研究所