专利名称：用于治疗炎性疾病的2,4-嘧啶二胺化合物的制作方法
用于治疗炎性疾病的2,4-嘧啶二胺化合物相关申请的交叉引用根据35U. S.C. § 119(e)，本申请要求2009年1月14日提交的美国临时专利申请 No. 61/144, 616的优先权，其全部内容通过引用并入本文。引言白介素23 (IL-23)是一种异二聚体细胞因子，由两个亚基p40和pl9组成。IL-23 在针对感染的炎症反应中起作用，并且与多发性硬化、炎症性肠病和癌症的发展有关。白介素IO(IL-IO)是一种能够抑制多种促炎细胞因子合成的抗炎细胞因子。炎症是血管组织对有害刺激物如病原、受损细胞或刺激剂的复杂生物反应。然而， 未检查到发生的炎症可导致宿主疾病，如炎性关节炎、类风湿性关节炎、枯草热和动脉粥样硬化。炎症可分为急性或慢性的。急性炎症是身体对有害刺激物的最初反应，通过血浆和白细胞从血液进入受损组织的移动增加来实现。生化事件的级联扩大炎症反应并使其成熟，牵涉局部血液系统、免疫系统、和受损组织中的各种细胞。急性炎症是短期的过程，特征是炎症的典型迹象-肿胀、变红、疼痛、发热和失去功能-由于组织被血浆和白细胞浸润。其在有害刺激物存在时发生，当刺激物已被去除、破坏、或被瘢痕形成(纤维化)隔开时停止。长期炎症称为慢性炎症，导致在炎症部位存在的细胞类型逐步转变，特征是炎症过程的组织同时破坏和愈合。慢性炎症是病理状态，特征是共存的活跃性炎症、组织破坏和试图修复。慢性炎症特征不是以上列出的急性炎症的典型迹象。相反，慢性发炎组织的特征是单核免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞)浸润、组织破坏、和试图愈合， 这包括血管发生和纤维化。内源性的原因包括持续的急性炎症。外源性的原因各异，包括细菌感染、长时间暴露于化学剂如二氧化硅、或自身免疫反应如类风湿性关节炎。免疫系统的细胞利用信号级联将增强的反应放大为实际或觉察到的损害。当不适当地引发信号级联时，炎症反应变得致病。例如，自身免疫疾病是免疫系统放大针对内在抗原的反应的结果。许多抗炎剂通过抑制信号级联起作用，如通过阻断细胞内或细胞间效应子。例如，糖皮质激素模拟天然免疫抑制剂皮质醇在转录水平阻断基因，而环加氧酶抑制剂是结合在细胞中加工内部信号分子的酶并且抑制该酶的小分子。
发明概要本文描述了 2，4-嘧啶二胺化合物。还描述了用于制备该化合物的方法，和用于治疗炎性疾病的方法。进一步描述了用于抑制IL-23产生的方法。详述除非上下文另外清楚地指明，否则本文所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数含义。进一步注意的是，撰写权利要求书时可能排除任何任选的要素。如此，这种声明意图用作与权利要求要素的描述联合使用的排他性术语如“单独”、“仅仅”等等，或使用“负 (negative)，，限制的在先基础。在提供数值的范围之处，应理解的是，本发明涵盖该范围的上限和下限之间的每个居中值(除非上下文另外清楚地指明，否则该居中值到下限单位的十分之一)、以及在该所述范围中的任何其它所述数值或居中值。这些较小范围的上限和下限可独立地被包括在较小范围内，并且也包括在本发明中，服从于所述范围中任何具体排除的限值。当所述范围包括上下限值之一或两者时，排除这些包括上下限值之一或二者的范围也包括在本发明内。 本文描述了由下式⑴表示的2，4_嘧啶二胺化合物
权利要求
1.根据下式的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，由下式表示
3.如权利要求1所述的化合物，其中R5表示取代的具有6个环原子的芳基或杂芳基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R5表示下式之一
5.如权利要求4所述的化合物，其中R7包含的杂环基(a)是芳族、脂肪族或不饱和、螺旋、稠合或桥连的；(b)具有3至14个碳环原子，其中至少一个碳原子被0、S或N(R°3)代替， 其中R°3表示H、C「C7烷基或C3-C8环烷基；(c)具有1至3个环；和/或(d)选自以下组成的组吖丙啶基、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、批咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氧戊环基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、批唑啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、呋喃基、呋咱基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、喷哚基和喹啉基。
6.如权利要求4所述的化合物，由下式表示
7.如权利要求6所述的化合物，其中R6表示卤素或C1-C7卤代烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R6表示Cl或CF3。
9.如权利要求4所述的化合物，由下式表示
10.如权利要求9所述的化合物，其中R6表示CF3。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R7表示下式
12.如权利要求11所述的化合物，其中R8表示甲基或环丙基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中(a)R3表示F； (b)R2和/或R4表示H ；和/或(c) X 表示(CH2) 2，Y 表示(CH2) 3，Z 表示 N (R1)。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R1表示CH3。
15.如权利要求1所述的化合物，由下式之一表示
16.一种组合物，包含一种或多种权利要求1所述的化合物。
17.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，包括(a)将取代或未取代的尿嘧啶与卤化剂反应，获得2，4-二氯嘧啶化合物；(b)将所述2，4-二氯嘧啶化合物与
18. 一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，包括(a)将取代或未取代的胞嘧啶转化为N4-保护的胞嘧啶；(b)将所述N4-保护的胞嘧啶与卤化剂反应，获得2-氯-4N-保护的-4-嘧啶胺；(c)将所述2-氯-4N-保护的-4-嘧啶胺与R5NH2反应，获得4N-保护的-2，4-嘧啶二胺衍生物；(d)将所述4N-保护的-2，4-嘧啶二胺衍生物脱保护，获得2，4-嘧啶二胺衍生物；以及(e)将所述2，4-嘧啶二胺衍生物与
19.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，包括(a)将取代或未取代的胞嘧啶与未保护的
20.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，包括(a)将取代或未取代的胞嘧啶与保护的
21.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，包括(a)将取代的2-氨基-4-羟基嘧啶与R5-LG反应，其中LG表示离去基团，获得N2-取代的-4-羟基嘧啶；(b)将所述N2-取代的-4-羟基嘧啶与卤化剂反应，获得N2-取代的4-卤素-2-嘧啶胺；以及(C)将所述N2-取代的4-卤素-2-嘧啶胺与
22.一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向有需要的受治疗者施用治疗有效量的一种或多种根据下式的化合物
23.如权利要求22所述的方法，其中所述炎性疾病是(a)银屑病；(b)克罗恩氏病；或 (c)骨关节炎。
24.一种用于抑制IL-23产生的方法，包括向有需要的受治疗者施用治疗有效量的一种或多种根据下式的化合物
25.如权利要求M所述的方法，其中(a)所述方法还包括刺激IL-10产生；和/或(b) 所述受治疗者是人。
26.一种用于刺激IL-10产生的方法，包括向有需要的受治疗者施用治疗有效量的一种或多种根据下式的化合物
27. 一种用于治疗炎性疾病的方法，包括(a)鉴定患有炎性疾病的受治疗者，以及(b)向所述受治疗者施用治疗有效量的一种或多种根据下式的化合物，
28. 一种用于治疗炎性疾病的方法，包括(a)鉴定具有抗炎活性的下式化合物，并(b)向有需要的受治疗者施用治疗有效量的所述化合物
29.如权利要求观所述的方法，其中所述化合物抑制IL-23产生。
30.如权利要求观所述的方法，其中所述化合物增加IL-10产生。
31.如权利要求观所述的方法，其中所述化合物抑制IL-23产生和增加IL-10产生。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述化合物抑制IL-23产生和抑制IL-10产生。
33.如权利要求28所述的方法，其中所述化合物增加IL-10产生和增加IL-23产生。
34.式(VI)化合物
35.式(VII)化合物
全文摘要
公开了由式(I)表示的2，4-嘧啶二胺化合物、用于制备该化合物的方法、和利用该化合物治疗炎性疾病的方法、抑制IL-23产生的方法和/或刺激IL-10产生的方法。
文档编号C07D239/32GK102317265SQ201080004780
公开日2012年1月11日 申请日期2010年1月13日 优先权日2009年1月14日
发明者D·帕颜, E·马苏达, K·曹, R·丁, R·辛格, S·扬, T·古鲁拉贾, 木下大成, 李慧 申请人:里格尔药品股份有限公司