专利名称：新的苯基氨基异烟酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列取代的苯基氨基异烟酰胺化合物，这些化合物可用于在哺乳动 物中治疗增生性疾病，如癌症和炎症。也同样公开了此类化合物在治疗哺乳动物(尤其是 人类)的增生性疾病中的用途以及包含所述化合物的药物组合物。
背景技术：
Ras/Raf/MEK/ERK通路为中枢信号传导通路，该通路由多种细胞表面感受器传播 信号至调节基因表达的细胞核内转录因子。该通路通常被称为MAP激酶通路，而MAPK代表 有丝分裂原激活的蛋白激酶，这说明有丝分裂原、细胞因子以及生长因子可 以刺激该通路 (Steelman等人，白血病(Leukemia) 2004，18，189-218)。根据刺激和细胞类型，该通路可以 传播引起细胞凋亡或细胞周期进程的预防或诱导的信号。已有显示，Ras/Raf/MEK/ERK通 路对细胞增生和细胞凋亡的预防起重要作用。该通路的异常激活通常可在恶性转化的细胞 中观察到。在大约所有人类30%的癌症中观察到导致构成性活性Ras蛋白表达的ras原癌 基因和活性突变的扩增(Stirewalt等人，血液(Blood) 2001，97，3589-95)。Ras的突变、致癌形式存在于50%的结肠癌和> 90%的胰腺癌以及许多其它类型 的癌症中(Kohl等人，科学(Science) 1993，260，1834-1837)。Ras对增生和肿瘤发生的影 响在永生细胞系(immortal cell lines)中已有文件报道(McCubrey等人，Int J Oncol 1995，7，295310)。已发现，bRaf突变存在于超过60%的恶性黑素瘤中(Davies，H等人，自 然(Nature)2002，417，949-954)。由于在Ras中探测到高水平突变，所以该通路通常被认为是治疗性干预的关键靶 点(Chang 等人，白血病(Leukemia) 2003，77，1263-93)。Ras/Raf/MEK/ERK信号通路可以通过下游转录因子靶点(包括NF- κ κ B、CREB、 Ets-UAP-I和c-Myc)调节增生。ERKs可以直接磷酸化Ets_l、AP_l和c_Myc，从而导致其 活化。或者，ERKs可以磷酸化并激活下游激酶靶点RSK，然后磷酸化并激活转录因子(如 CREB)。这些转录因子诱导基因表达，其对细胞周期进展(例如Cdk’ s、细胞周期蛋白、生 长因子)和细胞凋亡的预防(例如抗凋亡Bcl-2和细胞因子)起重要作用。总得来说，采 用生长因子对细胞的治疗引起ERK的活化，这导致增生作用以及在一些病例中的分化作用 (Lewis 等人，Adv. Cancer Res, 1998，74，49-139)。基因的MEK家族包含五种基因MEK1、MEK2、MEK3、MEK4和MEK5。该双重特异性激 酶家族包含丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸两种激酶活性。MEK的结构含有一个氨基端负调节结 构域和一个羧基端MAP激酶-结合结构域，它是ERK结合和激活所必需的。调节性MEKl结 构域的缺失引起构成性MEKl和ERK的激活(Steelman等人，白血病(Leukemia) 2004，18， 189-218)。MEKl为分子量为44kDa的393-氨基酸蛋白质(Crews等人，科学(Science) 1992， 258,478-80)。MEKl在胚胎发育中适度表达，在成人组织中高度表达，在脑组织中检测到最 高水平。MEKl需要S218和S222的磷酸化作用以激活，用天冬氨酸⑶或谷氨酸(E)取代这些残基导致NIH3T3细胞内的活性增加和病灶形成(Huang等人，Mol Biol Cell, 1995, 6，237-45)。MEKl在初级细胞培养物中的构成性活性促进衰老并诱导p53和pl6Iffi4a，在永 生细胞或缺乏P53或pl6INK4a的细胞中观察到相反情况(Lin等人，Genes Dev, 1998，12， 3008-3019)。MEKl的构成性活性通过负调节p38MAPK活性从而抑制NF_K kB的转录(Carter 等人，J Biol Chem 2000，275，27858-64)。MEK的主要生理学底物为ERK (细胞外信号-调 节激酶)或MAPK(有丝分裂原激活的蛋白激酶)蛋白家族成员。在多种不同类型的癌症 中均检测到MEKl的异常表达，MEKl的突变形式能够转化纤维细胞、造血细胞和其它细胞类 型。MEKl的构成性活化导致细胞转化。因此MEKl代表了对增生性和炎性疾病的药学 性干预的可能靶点(Lee 等人，自然(Nature) 1994，372，739-746 ；Dudley 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 1995，92，7686-7689)。已开发出在数个研究中表现出潜在治疗益处的有用的MEK抑制剂。例如，小分 子MEK抑制剂在裸体小鼠异种移植中能够抑制人类肿瘤生长(Yeh，Τ.等人，Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004,45, Abs 3889 ；Lee, P.等人， Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45, Abs 3890)。 MEK抑制剂也进入了临床试验阶段，即ARRY142886 (Wallace，E.等人，Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004,45, Abs 3891 ；Adjei, A. A.等人，临 床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Oncology) 2008, 26, 2139-2146 ；Shannon, A.M.等 人，分子癌症治疗学(Molecular Cancer Therapeutics) 2007，6，3414S-3415S Part 2)、 PD-032590l(Swanton C,Johnston S IDDB MEETING REPORT 2003,February 13-1 ；Haura, Ε. B.等人，分子癌症治疗学(Molecular Cancer Therapeutics) 2007，6，3468S-3469S Part 2 ；LoRusso, P. Α.等人，分子癌症治疗学(Molecular Cancer Therapeutics) 2007， 6,3469S-3470S Part 2) > PD-184352 (ffaterhouse ^A, Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2003，22，Abs 816)、XL-518 (Johnston, S.，分子癌症治 疗学(Molecular Cancer Therapeutics) 2007，6，3595S-3595S Part 2)、RDEA_119 (2007 新 闻稿(press release))和 RDEA-436 (2008 新闻稿)。在US 5,525, 625 ；WO 98/43960 ；WO 99/01421 ；WO 99/01426 ；W000/41505 ； WO 00/42002 ；WO 00/42003 ；WO 00/41994 ；WO 00/42022 ；WO 00/42029 ；WO 00/68201 ； WO 01/68619 ；WO 02/06213 ；WO 03/077855 ；WO 03/077914 ；WO 2004/005284 ；WO 2004/056789,WO 2006/045514,WO 2008/076415,WO 2007/121269 和 WO 2007/121481 中也 公开了适合作为MEK抑制剂的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供新的MEK抑制剂，用于在哺乳动物中治疗与MEK活性过强有 关的过度增生性疾病以及由MEK级联调节的疾病，例如癌症和炎症，所述抑制剂具有优良 的药理学特性，包括它们的活性以及它们的溶解性、代谢清除率和生物利用度特性。因此，本发明提供新的、取代的苯基氨基异烟酰胺化合物以及其药学上可接受的 盐、溶剂化物或前药，所述化合物为MEK抑制剂，可用于治疗上述疾病。 化合物如式⑴所定义
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药其中X为NH或0，R1为氢、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、SH或Hal，R2为氢、甲氧基、乙氧基、双亚乙基、氰基、SH或Hal，R3、R4独立选自氢、SH或Hal，R5、R6独立选自OH、SH或NH2,并且Hal 为 F、Cl、Br 或 I。
2.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中没有更详细说明 的基团如权利要求1的式(I)中定义，但是其中 在亚式IA中 X 为 NH，R1为Hal、甲基或乙基，R2为氢、Hal、甲氧基或双亚乙基，R3为氢或Hal，R4为氢或Hal，R5、R6 为 OH，Hal 为 F、Cl、Br 或 I ；在亚式IB中X 为 NH，
3.权利要求1或2的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,该化合物与式 (III) 一致
4.
5.药用组合物，该药用组合物含有作为活性成分的权利要求1-4中任一项的化合物或 其可药用的盐、溶剂化物或前药以及可药用载体。
6.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药，用作药物。
7.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药，用于在哺乳动 物中治疗与MEK过度活性有关的高增生性疾病以及通过MEK级联调节的疾病。
8.权利要求7的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成 有关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮症的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜 病、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西式肉瘤。
9.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药在制备药物中的 用途，所述药物用于在哺乳动物中治疗与MEK过度活性有关的高增生性疾病以及通过MEK 级联调节的疾病。
10.权利要求9的用途，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良 性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成有关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑 病、湿疹和硬皮症的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变 性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西式肉瘤。
11.在哺乳动物中治疗与MEK过度活性有关的高增生性疾病以及通过MEK级联调节的 疾病的方法，该方法包括给予患者权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐、溶剂 化物或前药。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良 性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成有关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑 病、湿疹和硬皮症的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变 性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西式肉瘤。
13.药盒，该药盒包括下列独立包装产品a)有效量的权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药，和b)有效量的另一种药物活性成分。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物、其生产方法以及用于治疗高增生性疾病的用途，例如癌症、再狭窄和炎症。
文档编号C07D213/81GK102099336SQ200980128453
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月27日 优先权日2008年8月4日
发明者A·古托波罗斯, B·C·艾斯丘, H·于, L·刘-布亚尔斯基 申请人:默克专利有限公司