专利名称：作为金属蛋白酶抑制剂的芳基-磺酰胺二聚体的制作方法
技术领域：
本发明适用于治疗领域，更具体地，本发明涉及芳基-磺酰氨基(sulphonamido) 化合物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物、和它们作为治疗剂、尤其是在变性病症 (degenerative disorder)的治疗中的应用。
背景技术：
已知许多生理和病理过程的特征在于细胞的显著过度增殖和迁移性。它们包括诸 如胚胎发生或组织的发育和分化等生理过程，以及包括肿瘤在内的病理过程，更一般地，累 及多个身体区域或器官的病症肺、肌肉、骨骼、皮肤，以及神经系统、淋巴系统、胃肠系统、 肾系统、黄斑-眼(maculo-ocular)系统、心血管系统等。在病理学的或非病理学的状态中，高细胞增殖和迁移性主要取决于锌金属蛋白酶 的活性，所述锌金属蛋白酶是在人类中存在的一类催化蛋白酶(也称作蛋白水解酶)，已知 所述酶在它们的催化部位配位锌离子，且能水解蛋白肽链内的酰胺键。锌金属蛋白酶包括胞外基质金属蛋白酶(在下文中称作MMP)、ADAMS (A解联蛋白 和金属蛋白酶)和ADAMT(A解联蛋白和含有凝血酶敏感蛋白(Trombospondin) I型重复序 列的金属蛋白酶)。一旦生成后，这些蛋白酶保持锚定在细胞膜上，或分泌进细胞外基质(ECM)中，所 述细胞外基质是一种重要的生理结构，其包含周围组织细胞的有组织的三维网络，所述周 围组织细胞彼此电地、化学地和物理地相连。这样，它们可以在几个细胞外过程(包括细胞-细胞和细胞-ECM相互作用)中以 及在细胞内生理过程(例如，组织的生长、发育和重塑，细胞内和细胞间信号的转导，和粘 附现象)中起关键作用。在生理条件下，这些锌金属蛋白酶的蛋白水解活性受到内源抑制剂的高度且精 细的调节，所述内源抑制剂称作金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)，已经发现它们还在调节 ADAM和ADAMT的活性中发挥基础作用。因而，MMP和它们的抑制剂之间的微秒平衡能实现涉及MMP的所有生理作用的适 当功能，例如，胚胎生长和发育、组织形态发生、细胞迁移和基质重塑、生殖过程(即月经周 期和排卵)、骨形成、脂肪生成、伤口愈合和血管发生或甚至作为细胞内或细胞间肽信号的 生物活性分子的释放和加工。由于它们在人体内的扩散和它们发挥的作用，因而显而易见，即使上述过程之一 的调节的任何改变(例如，由于病理学，如肿瘤，其进展可能决定MMP的过表达或低表达 (imder-expression))，会几乎不可避免地导致变性过程的发生，从而导致组织的异常进化 和/或发育。上述可能涉及MMP的过表达或低表达、并因而导致改变的含有失控的细胞增殖的 组织形态学的病理学的实例可以包括关节炎和结缔组织病症；神经变性病症诸如多发性 硬化、阿尔茨海默氏病、中风和ALS(肌萎缩侧索硬化)；心血管病症诸如动脉粥样硬化、动脉瘤、心力衰竭、扩张型心肌病；肺病诸如肺气肿或囊性纤维化病；胃溃疡；脓毒病和自身 免疫病症。另外，在组织变性过程中，这些锌蛋白酶的改变的表达也可以取决于例如细胞类 型、它们的酶原形式的活化、基因转录途径以及分泌和胞吞机制。经常借助于其它金属蛋白酶(如锚定在细胞膜上的MMP，称作膜-型 MMP (MT-MMPS))、肿瘤坏死因子α转化酶(更好地称作TACE (且对应ADAM-17))或甚至其 它ADAM或ADAMT的催化脱落，调节在细胞膜表面上的有活性的锌金属蛋白酶的细胞外和细 胞内阈值。因此，对于治疗目的，当发生特征在于侵入的和过度增殖的细胞的细胞表面上 的金属蛋白酶的显著活性的病理学疾患时，希望抑制那些MT-MMP或一些其它的ADAM或 ADAMT0迄今为止，已经将至少23种不同的酶(已知它们属于MMP家族)根据它们的底物 特异性分类成亚群。作为实例，它们包括已知作用于胶原酶的ΜΜΡ-1、ΜΜΡ_8和ΜΜΡ-13 ；在另一方面，已 知靴向明胶酶的ΜΜΡ-2和ΜΜΡ-9 ；和已知靶向基质溶素的ΜΜΡ_3、ΜΜΡ_10和ΜΜΡ-11。另外，迄今为止已经鉴别和表征了称作MT-MMP的膜型MMP的第4个亚群， 艮口 =MTl-MMP (ΜΜΡ-14)、ΜΤ2-ΜΜΡ (ΜΜΡ-15)、ΜΤ3-ΜΜΡ (ΜΜΡ-16)、ΜΤ4-ΜΜΡ (ΜΜΡ-17)、 ΜΤ5-ΜΜΡ(ΜΜΡ-24)和ΜΤ6-ΜΜΡ(ΜΜΡ-26)；但是，仅澄清了它们中的一些所发挥的作用(参见， 参考文献，HG Munshi 等人，Cancer Metastasis Rev.，2006，25，45-56 ；和 VS Golubkov 等 人，J Biol. Chem,2005，280，25079-25086)。作为实例，已知ΜΜΡ-14负责一些细胞类型的外表面上的MMP原(pro_MMP)-2 的活化，所述细胞类型例如血管发生过程中血管组织的平滑肌细胞(参见，参考文献， N. Koshikawa 等人，J. Cell. Biol. 2000，148,615-624 ；和 Y. Itoh, H. Nagase, Essays in Biochemistry,2002，38，21—36)。另外，已知ΜΜΡ-14在某些类型的肿瘤细胞的膜上超表达，诸如在黑素瘤(参见， 参考文献，NE Sounni等人，Int. J. Cancer，2002，98，23-28)、乳腺癌(参见，参考文献，NE Sounni，等人，FASEB J 2002，16，555-564)和胶质瘤(AT Belien，等人，J Cell Biol 1999， 144,373-384 ；和 EIDeryugina，等人，Cancer Res, 2002 ；62 :580-588)中。ΜΜΡ-14还可以活化其它MMP原，如MMP原_13，已知其超表达在有些细胞类型中 与肿瘤、炎症或心血管和神经变性病症有关(参见，例如，AR Folgueras等人，ht. J. Dev. Biol.，2004，48，411-424 ；和 JODegushi，等人，Circulation, 2005, 2708-2715)。甚至已知其它MMP会促成MMP原_2和/或MMP原-13和/或MMP原-9的活化。作 为实例，已知 MMP-15、MMP-16、MMP-17 和 MMP-24 会活化MMP 原-2 和 MMP 原-13 ；MMP-17 的作 用是仅活化MMP原-2，而MMP46活化MMP原-2和MMP原-9 ；参见，参考文献，AR Folgueras 等人(Int. J. Dev. Biol.，2004，48，411-424)。此外，ΜΜΡ-2和ΜΜΡ-13在增殖的和侵入的细胞中生成，且在ECM中被膜表面 MT-MMP的催化活性活化，或可以任何方式活化；因此，它们代表跨ECM的消化表面通透性的 细胞能动性的重要工具。基于以前对所谓的“降解物组学(degradomics) ”的研究(参见，参考文献，C Lopez-Otin 等人，Nature Rev. 2002，3，509—519 ；禾口 CM Overall 等人，Nature Review Cancer, 2006，6，227-239)，现在广泛承认靶向一些MMP (作为癌症和其它病理学的药物递 送候选物)的可能性，同时避免干扰一些其它的MMP所发挥的生理作用。这样，正在研究要用于治疗中的MMP抑制剂的开发，它们能选择性地解决病理学 疾患，且没有前述缺点。因此，由于一些MMP的活性应当受到抑制，以便限制和抵抗正在发生的变性过程， 调节发育和形态发生的生理过程的一些其它类型的MMP的活性不应受损，因为受损可能导 致不希望的副作用。作为实例，它们包括肌肉骨骼综合征，已知在膝关节囊中的纤维增生效应发生于 MMP-I发挥的正常组织重塑活性受损后。同样地，一些参与肿瘤发生控制的MMP(例如， MMP-3)的抑制，可能造成细胞增殖和侵入的增加。因此，在治疗中，非常希望缺乏对MMP-I和MMP_3(视作抗靶物)的抑制。相反，发现对MMP-2和MMP-9的明显选择性对肿瘤细胞培养物具有促凋亡效应，没 有显示出重要的副作用。因此，搜索能在失去正常机理时特异性地调节特定MMP的活性的分子，会为几种 疾病的治疗提供有用的化合物。本领域已知的多种金属蛋白酶抑制剂，其中一些称作磺酰氨基衍生物。作为实例，它们包括在WO 01/70720中描述的含有碳环侧链的N-取代的金属蛋白 酶抑制剂及其药物组合物。US 6，686，355公开了作为MMP抑制剂的联苯衍生物，其具有环状的含氮的磺酰氨基团。WO 2004/069365描述了用Y -发射放射性核素适当标记的诊断显像剂，其包含携 带取代的N，N- 二烷基链磺酰氨基团的基质金属蛋白酶抑制剂。WO 98/39329描述了特异性地靶向MMP-2、匪P_9和MMP-13的磺酰氨基异羟肟酸 衍生物；其中例证的几种化合物包含取代的N，N- 二烷基侧链磺酰氨基团。US 7，067，670公开了对MMP-2和MMP-13具有抑制活性的烷基-磺酰氨基异羟肟 酸衍生物。US 6，500，948公开了具有MMP抑制活性的吡啶氧基_和吡啶硫基_芳基磺酰氨基 衍生物，其中磺酰氨基团的N原子是6元杂环的一部分，其携带邻近上述N原子的碳原子。US 6，495，568公开了作为基质金属蛋白酶抑制剂的烷基_或环烷基_磺酰氨基异 羟肟酸衍生物。US 5，985，900公开了具有MMP抑制活性的磺酰氨基衍生物，其特征在于苯基_或 亚苯基-SO2NH-部分。WO 99/42443公开了携带基团芳基-SO2NH-的磺酰氨基异羟肟酸衍生物，在其中指 示作为降解基质的金属蛋白酶。其它磺酰氨基MMP抑制剂是本领域已知的。它们包括RosselIo等人在Bioorg. & Med. Chem. 12(2004)2441-2450中公开的明胶酶A的选择性抑制剂(MMP-2)。同样地，Tuccinardi 等人(Bioorg. & Med. Chem. 14(2006)4260-4276)也公开了显 示出良好MMP-2/MMP-1选择性的MMP-2抑制剂。
除了上面的以外，本领域的现有工作已经指出，舍弃一些MMP(诸如MMP-I和 MMP-3)的选择性的MMP-2抑制剂的使用，能够阻断化学侵入(chemoinvasion)和血管发 生模型中的HT1080细胞(属于高侵入性纤维肉瘤)和HUVEC(人脐静脉内皮)细胞的侵 Λ (A. Rossello，等人，Bioorg & Med. Chem.，2004，12，2441-2450 ；和 A. Rossello，等人， Bioorg &Med. Chem. Lett.，2005，15，1321—1326)。Rossello ^ Λ Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15, (2005), 2311-2314中也描述了二聚的磺酰氨基MMP抑制剂，且在其中称作化合物(R，和(R， R) _2b，它们的通式记载如下
权利要求
1.式⑴化合物 (M)-L-(M' ) (I)其中M和M’彼此相同或不同地表示式(II)金属蛋白酶抑制剂的残基
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中M和M’彼此相同或不同地选自
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中所述残基M和M’是相同的。
4.根据权利要求1或2的式⑴化合物，其中R是式(III)的基团，其中Ar代表任选 取代的亚苯基，X代表单键或选自下述的二价连接物-0-、-S-或-NH-，且Ar’代表H或任 选取代的苯基。
5.根据权利要求4的式⑴化合物，其中R是式(III)的基团，其中Ar代表亚苯基，X 代表单键或-0-，且Ar’代表H或苯基，所述亚苯基和苯基任选地被进一步取代。
6.根据权利要求5的式(I)化合物，其中R是选自下述的基团联苯-4-基、4-溴苯 基、4- (4’ -甲氧基苯基)-苯基、4- (4’ -乙氧基苯基)-苯基、4-苯氧基-苯基、4- (4’甲氧基苯氧基)-苯基和4-G’乙氧基苯氧基)-苯基。
7.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1是氢或基团-Ra或_0Ra，其中Ra是 烷基或链烯基，或它是式(IV)的基团，其中ρ是1或2，Z是单键，或选自-0-或-NH-的二 价基团，r是0、1或2，W是任选取代的苯基或杂环基团。
8.根据权利要求7的式(I)化合物，其中R1选自氢、异丙氧基、苄氧基、4-苯基-苄氧 基、烯丙氧基、2_[2(哌嗪基-1-基)乙氧基]乙氧基、2-[2(哌嗪基-1-基)乙氧基]乙基 或(乙基羰基)哌嗪基-1-基)乙氧基]乙氧基。
9.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中&和民各自独立地选自H、直链或分支 的C1-C4烷基、-C00H，-COORb、-CONHOH或-CONHORb，其中Rb是在烷基链中具有1-4个碳原 子的直链或分支的烷基、芳烷基或杂芳烷基。
10.根据权利要求9的式(I)化合物，其中民或民之一是氢，且&或民中的另一个 是-COOH 或-CONHOH。
11.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中G是直链或分支WC1-C6烷基，或它是 式-(CH2)m-N(Ii4) (R5)的基团，其中m、R4和R5如在权利要求1中所定义。
12.根据权利要求11的式⑴化合物，其中G是异丙基或式-(CH2)m-N(Ii4)(R5)的基团， 其中m是2，R4和R5都是H，或R4选自-CORc、-COORc或-S (0) 2Rc，其中Rc是芳基、直链或 分支的烷基或芳烷基，其在烷基链中具有1-4个碳原子，且&是H。
13.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中L是连接部分M和M’的连接物，所述 连接物包含具有1-20个碳原子的烃链，其任选地被一个或多个选自下述的基团隔开亚芳 基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、-CO-、-0C0-, -NR’ -、-NR’ CO-、-CONR'-，其中R’如 在权利要求1中所定义，所述链任选地被氧代(=0)、氨基、羟基或羧基基团取代。
14.根据权利要求13的式(I)化合物，其中连接物L由选自下述的化合物表示
15.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其中L是选自下述的连接物
16.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-15中任一项所定义的式(I)化合物或其 药学上可接受的盐，以及任选的赋形剂、稀释剂或载体，用于药物应用。
17.用作药物的权利要求1-15中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1-15中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在药物制备 中的应用，所述药物用于治疗变性病症。
19.根据权利要求18的应用，其中所述变性病症与基质金属蛋白酶的不成对调节有关。
20.根据权利要求19的应用，其中所述变性病症与选自MMP-2、MMP-13和MMP-14的基 质金属蛋白酶的过表达有关。
21.根据权利要求18-20中任一项的应用，其中所述变性病症包括导致具有失控的细 胞增殖的改变的组织形态学的病理学。
22.根据权利要求21的应用，其中所述变性病症选自肿瘤；关节炎和结缔组织病症; 神经变性病症诸如多发性硬化、阿尔茨海默氏病、中风和ALS (肌萎缩侧索硬化)；心血管病 症诸如动脉粥样硬化、动脉瘤、心力衰竭、扩张型心肌病；肺病诸如肺气肿或囊性纤维化病； 胃溃疡；脓毒病和自身免疫病症。
23.治疗哺乳动物的变性病症的方法，该方法包括，给有此需要的哺乳动物施用有效量 的权利要求1-15中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或在权利要求16 中定义的组合物。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的二聚的芳基-磺酰氨基化合物，其具有对金属蛋白酶MMP的抑制活性，所述式(I)是(M)-L-(M’)，其中M和M’彼此相同或不同地表示式(II)金属蛋白酶抑制剂的残基，其中R、R1、R2、R3、G和n具有在说明书中记载的含义；本发明还涉及它们的制备方法、含有它们的药物组合物、和它们作为治疗剂、尤其是在变性病症的治疗中的应用。
文档编号C07D295/205GK102105456SQ200980128436
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月21日 优先权日2008年7月22日
发明者A·茹瑟罗, E·欧兰蒂尼, E·纳逖, T·图西纳迪 申请人:伯拉考成像股份公司