专利名称：苯基或吡啶基取代的吲唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的药物组合物，涉及制备所 述新的衍生物的方法，以及涉及所述衍生物作为药物的用途(例如，用于治疗炎症病症)。
背景技术：
WO 2004/019935和WO 2004/050631中披露了磺酰胺衍生物为抗炎药物。在Arch. Pharm. (1980)313166-173, J. Med. Chem. (2003)4664-73, J. Med. Chem(1997) 40996-1004,EP 0031954,EP 1190710(WO 200124786)、US5861401、US 4948809、US3992441 和 WO 99/33786 中也披露了具有药物活性的磺酰胺。已知某些非甾类化合物与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)相互 作用，作为这种相互作用的结果，产生对炎症的抑制(参见例如US6323199)。这样的化合 物可显示出在抗炎作用和代谢作用之间的完全不相关性，这使它们优于较早报道的留类糖 皮质激素和非留类糖皮质激素。本发明提供了另外的非留类化合物，其为糖皮质激素受体 的调节剂(例如激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)。{在WO 2007/122165和WO 2008/043788中披露了糖皮质激素受体的调节剂}。认为这些新的化合物具有好于已知化 合物的改进性质，例如具有改进的选择性或效力。这些新的化合物也被认为具有改进的低LogD，并因此具有改进的体内分布容积 (distribution volume)。也预期所述化合物的全身暴露得到改进。此外，所述化合物还被 认为与已知化合物相比具有较低的熔点和改进的结晶性
发明内容
本发明提供式Ia化合物或其可药用盐
权利要求
1.式Ia化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A为C3_7环烷基、CV6卤代烷基，所述基团任选被氰基取代； R1为CV4烷基或CV4羟基烷基；R3为C5,芳基或C5_1(l杂芳基，所述基团任选被CV4烷氧基取代； X为0;W为被-C(O)NR7R8取代的苯基； R7为氢;R8为CV4烷基(任选被一个或两个选自羟基、-C (0) NR10R11, -NR10C (0) C1^4烷基、C5_1(l杂 环基、C5_10芳基或C5,杂芳基的基团取代)、C3_7环烷基、C5,杂环基或C5_1(1杂芳基， 其中，任意杂环基任选被CV4烷基或氧代取代；或者R7和R8与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环_氮原子的5-或6-元环，所 述环任选被一个或两个选自氧代、羟基、Cy羟基烷基或-C(O)NR12R13的基团取代； R10、R"、R12和R13为氢；以及 Y为氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中A为二氟乙基或环丙基，所述基团取代有氰基；R1为 甲基或羟基甲基；R3为苯基或吡啶基，所述基团取代有甲氧基。
4.权利要求1或3的化合物，其中W为被-C(O)NR7R8取代的苯基；R7为氢；以及R8为羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基氧代甲基、氨基氧代乙基、氨基氧 代丙基、氨基甲基氧代甲基、氨基甲基氧代乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙酰基氨 基甲基、乙酰基氨基乙基、氧代咪唑烷基甲基、氧代咪唑烷基乙基、氧代吡咯烷基甲基、氧代 吡咯烷基乙基、氧化四氢噻吩基、二氧化四氢噻吩基、氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、甲基二 氧代噁唑烷基甲基、二甲基二氧代噁唑烷基甲基、甲基二氧代噁唑烷基乙基、二甲基二氧代 噁唑烷基乙基、吲唑基甲基、吲唑基乙基、氨基氧代苯基甲基、氨基氧代苯基乙基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、喷唑基甲基或吲唑基乙基。
5.权利要求1或3的化合物，其中W为被-C(0) NR7R8取代的苯基；以及R7和R8 —起形 成吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氨甲酰基吡咯烷基、羟基甲基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、脯氨酰 氨基、羟基脯氨酰氨基、哌啶基、羟基哌啶基、氧代哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基、羟基哌嗪基、 氧代哌嗪基、四氢噻吩基、氧化四氢噻吩基、二氧化四氢噻吩基、氧代四氢呋喃基或四氢呋 喃基。
6.化合物，其选自l-({3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]苯基}羰基)-D-脯氨酰胺，N- [ (1S，2R) -2- {[1- (3- {[ (2R) _2_氨甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-IH-吲 唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基]乙二酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙酰基)氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，N- (2-氨基-2-氧代乙基)-3- [5- ({(1R，2S) -2- [(2,2- 二氟丙酰基)氨基]苯基丙 基}氧基)-IH-吲唑-1-基]苯甲酰胺，N-[(IS) -2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-[5- ({(1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨 基]-1-苯基丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]苯甲酰胺，N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-3-[5-({(1札2幻-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-苯基 丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]苯甲酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙酰基)氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]苯甲酰胺，2，2_ 二氟-N-[(lS，2R)-2-{[l-(3-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷 基]羰基}苯 基)-IH-吲唑-5-基]氧基}-1_甲基-2-苯基乙基]丙酰胺， 2，2- 二氟-N- [ (1S，2R) -2- {[1_ (3- {[ (3R) -3-羟基吡咯烷 基]羰基}苯基)-IH-吲 唑-5-基]氧基}-1_甲基-2-苯基乙基]丙酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙酰基)氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，l-({3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]苯基}羰基)-L-脯氨酰胺，2，2_二氟-N-{(1S，2R)-1-甲基-2-[(1-{3-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]苯基}-1Η-吲 唑-5-基)氧基]-2-苯基乙基}丙酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙酰基)氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙酰基)氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N-[2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，3-噁唑烷-3-基)乙基]苯甲酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙酰基)氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N- (1，1- 二氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙酰基)氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N- (1H-吲唑-3-基甲基)苯甲酰胺，N-[ (IR) -2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基]-3-[5- ({(1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨 基]-1-苯基丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]苯甲酰胺，N- (2-氨基-2-氧代乙基)-3- [5- ({(1R，2S) -2- [(2,2- 二氟丙酰基)氨基]苯基丙 基}氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-甲基苯甲酰胺，N- (3-氨基-3-氧代丙基)-3- [5- ({(1R，2S) -2- [(2,2- 二氟丙酰基)氨基]苯基丙 基}氧基)-IH-吲唑-1-基]苯甲酰胺，(4R)-1-({3-[5-({(1R，2S)-2-[ (2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-苯基丙基}氧基)-IH-吲 唑-1-基]苯基}羰基)-4-羟基-L-脯氨酰胺，l-{[3-(5-{[(lR，2S)-2-{[(l-氰基环丙基)羰基]氨基}-1_苯基丙基]氧基}-IH-吲 唑-1-基)苯基]羰基} -D-脯氨酰胺，N-环戊基-3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](6-甲氧基吡啶_3_基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)苯甲酰胺，3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]_1-(6_甲氧基吡啶_3_基)丙基]氧 基}-IH-吲唑-1-基)-N-吡啶-3-基苯甲酰胺，3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]_1-(6_甲氧基吡啶_3_基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-(l，1- 二氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺，3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]_1-(6_甲氧基吡啶_3_基)丙基]氧 基}-IH-吲唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺，3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]_1-(6_甲氧基吡啶_3_基)丙基]氧 基}-IH-吲唑-1-基)-N-(2-羟基丁基)苯甲酰胺，N-环戊基-3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]_3_羟基-1- (6-甲氧基吡 啶-3-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)苯甲酰胺，和3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]_1-(6_甲氧基吡啶_3_基)丙基]氧 基}-IH-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺， 或其可药用盐。
7.药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项的化合物和可药用助剂、稀释剂或载体。
8.权利要求1至6中任一项的化合物，其用于治疗。
9.权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的药物组合物在制备用于治疗糖皮 质激素受体介导的病症的药物中的用途。
10.权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的药物组合物在制备用于治疗炎 症病症或呼吸障碍的药物中的用途。
11.权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的药物组合物在制备用于治疗哮 喘的药物中的用途。
12.权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的药物组合物在制备用于治疗 COPD的药物中的用途。
13.在哺乳动物中治疗糖皮质激素受体介导的病症、炎症病症、呼吸障碍、哮喘和/或 COPD的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1至6中任 一项的化合物或权利要求7的药物组合物。
14.权利要求1至8中任一项的化合物与一种或多种选自如下的药物的组合 PDE4抑制剂； 选择性β 2肾上腺素受体激动剂； 毒蕈碱性受体拮抗剂； 趋化因子受体功能的调节剂； Ρ38激酶功能的抑制剂； 基质金属蛋白酶的抑制剂，例如靶向ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9或ΜΜΡ-12的抑制剂；或 嗜中性丝氨酸蛋白酶的抑制剂，例如嗜中性弹性蛋白酶或蛋白水解酶3的抑制剂。
15.制备权利要求1的式Ia化合物的方法，所述方法通过使式(II)化合物与式 (Ilia), (IIIb)或(IIIc)的酰化剂偶联
全文摘要
本发明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的药物组合物，涉及制备所述新的衍生物的方法，和涉及所述衍生物作为药物的用途。式Ia化合物
文档编号C07D409/14GK102112449SQ200980128407
公开日2011年6月29日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者亨里克·约翰森, 卡尔·埃德曼, 哈特马特·雷温科尔, 托马斯·汉森, 斯蒂纳布里特·尼尔森, 简·达蒙, 纳菲扎尔·霍萨因, 马丁·赫莫林, 马库斯·伯格, 马蒂·勒皮斯托 申请人:拜耳先灵医药股份公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司