专利名称：用于治疗神经退行性疾病的杂环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可用于治疗神经退行性疾病的具有脂肪链取代的喹啉或喹喔啉 结构域的嵌合型化合物，和制备该种化合物的方法及其应用。
背景技术：
随着平均寿命的延长，越来越多的人患上神经退行性疾病(如，阿尔茨海默氏症 或帕金森氏症)的痛苦。神经退行性疾病是一种渐进性地影响神经系统(尤其是脑部)功能的疾病。该疾 病可以较快或较慢地发展(数周到数年)，并且经常是不可逆的。因此，神经细胞尤其是神 经元的功能会发生恶化，从而可以导致细胞死亡。根据受该疾病影响的神经系统区域的不 同，会有不同的功能(如运动技能、语言、记忆、感知或认知)受到影响。最常见的神经退行 性疾病包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。影响全球约MOO万人的阿尔茨海默氏症，是一种导致精神功能渐进并且不可逆 转地丧失的脑组织疾病。第一个症状是失去对近期所发生事情的记忆(健忘症)，然后是 认知功能缺失扩展到语言区域(失语症)、运动组织区域(失用症)、视觉识别区域(失认 症)和执行功能区域(如决策和计划)。帕金森氏症会影响中枢神经系统并引起渐进发展的运动障碍，特别是身体的震颤。
发明内容
目前，给这两种疾病开出的药物仅能够延缓疾病的发展。没有任何药物能够治愈 该种疾病，也没有药物能阻止其发展，因此需要发现新的更有效的分子来治疗这些神经退 行性疾病。因此，本发明涉及一种具有如以下结构式⑴的化合物HetAr-X-CH1R2 (I)其中，-HetAr代表选自以下基团的基
权利要求
1. 一种如以下结构式⑴的化合物HetAr-X-CH1R2 (I)其中，-HetAr代表选自以下基团的基
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当HetAr代表
3.如权利要求1和2中任一项所述的化合物，其特征在于， -当R1代表氢原子时，那么R2代表氢原子；以及-当R1代表OR5基时，那么R2代表氢原子或者选自(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基或(C3-C6) 环烷基的铲基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R1和R2都代表氢原子或其 中R1代表OH基并且R2代表(C2-C6)炔基(如-C ε CH)、(C2-C6)烯基(如-CH = CH2-)或 者(C3-C6)环烷基(如-C3H5)，优选地，代表-C ε CH基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，该所述化合物是选自那么X代表Xl链，该链是包含直接连接到HetAr上
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，用作药物特别是用作神经营养或神经保 护药物时，该化合物可有效地治疗或预防神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、多发性硬化症或脑血管意外等)。
7.一种药物组合物，其至少包含一个如权利要求1至5中任一项所述的化合物以及药 学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含另一种活性成分， 这种活性成分尤其可用于治疗或预防神经退行性疾病，有利地，选自乙酰胆碱酯酶抑制剂， 如，多奈哌齐(Donez印il)、加兰他敏(Galantamine)、利凡斯的明(Rivastigmine)、美金刚 胺(Memantine)和他克林(Tacrine)；单胺氧化酶抑制剂，如，司来吉兰(Selegiline)；邻苯 二酚-0-甲基转移酶抑制剂，如，恩他卡朋(Entacapone)；谷氨酸受体抑制剂，如，金刚烷胺 (Amantadine)和巴氯酚(Baclofen)；胆碱能激动剂，如，沙可美林(Sabcomeline)；多巴胺 能激动剂，如，培高利特(Pergolide)、卡麦角林(cabergoline)、罗平尼咯(ropinirole)、 和普拉克索(pramipexole)；神经递质类似物或前体物，如，L_3，4-二羟基苯基丙氨酸)；以 及抗胆碱能药，如，苯海索(Trihexyphenidyl)和曲帕替平(Tropat印ine)。
9.如权利要求1至5中任一项所述的制备结构式(I)的化合物的方法，其中R1代表如 权利要求1中所定义的OR5基并且R2代表如权利要求1中所定义的R2a基，其特征在于，该 方法包括以下步骤-将以下结构式(II)的化合物与结构式R2b-M的化合物相结合 HetAr-X-CHO (II)其中HetAr和X如权利要求1中所定义，其中Ra代表如权利要求1中所定义的1^基，可选择地以保护的形式，M代表连接到卤 素原子如溴或氯的碱金属(如锂)或者碱土金属(如镁)， 而产生如以下结构式(III)的化合物 HetAr-X-CH(OH)R2b (III)其中，HetAr和X如权利要求1中所定义，并且R2b如上文所定义， -可选择地，对R2b基进行脱保护而产生脱保护形式的I^a基，如权利要求1中所定义， 从而产生如以下结构式(Ia)的化合物 HetAr-X-CH(OH)R2a (Ia) 其中，HetAr、R2a和X如权利要求1中所定义；-可选择地，对在前面步骤中获得的结构式(Ia)的化合物的OH基进行取代，而产生如 以下结构式(Ib)的化合物 HetAr-X-CH(ORla)R2a (Ib)其中，HetAr, Rla、R2a和X如权利要求1中所定义，以及-对前面步骤中获得的且与化合物(III)、(Ia)或(Ib)相对应的化合物(I)进行回收。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述结构式(II)的化合物是通过氧化如以 下结构式(IV)的化合物的醇官能团而获得的HetAr-X-CH2 (OH) (IV)其中，HetAr和X如权利要求1中所定义。
11.如权利要求1至5中任一项所述的制备结构式(I)的化合物的方法，其中X代表如 权利要求2中所定义的Xl链，其特征在于，该方法包括以下步骤-以下结构式(V)的化合物与以下结构式(VI)的化合物之间进行Sonogashira偶联HetAr-Hal (V)，其中，Hal代表氯或溴原子并且HetAr如权利要求1中所定义， R2R1CH-Xl-H (VI),其中，R1和R2如权利要求1中所定义，并且Xl如权利要求2中所定义， -可选择地，对前面的Sonogashira偶联步骤中所获得的化合物的三键进行氢化，以及 -对前面步骤中所获得的结构式(I)的化合物进行回收。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，HetAr代表
13.如权利要求11和12中任一项所述的方法，其特征在于，R2代表氢原子并且R1如 权利要求1中所定义，有利地，代表氢原子或者OH基，优选地，代表OH基。
14.如权利要求1至5中任一项所述的制备结构式(I)的化合物的方法，其中，X代表 如权利要求2中定义的-NH-C0-X2-基，其特征在于，该方法包括以下步骤-以下结构式(VII)的化合物与以下结构式(VIII)的化合物进行肽偶联 HetAr-NH2 (VII),其中，HetAr如权利要求1中所定义， Z-XZ-CHR1R2 (VIII),其中，Z可选择地代表活性形式的羧酸官能团，X2如权利要求2中的定义，而产生如以 下结构式(Ic)的化合物HetAr-NHC0-X2-CHR1R2 (Ic)，其中，HetAr、R1和R2如权利要求1中所定义并且X2如权利要求1中所定义，以及 -对与前面步骤中获得的化合物(Ic)相对应的化合物(I)进行回收。
15.如权利要求1至5中任一项所述的制备结构式(I)的化合物的方法，其中，X代 表-NH-CH2-X3-基，其中X3代表包含7至19个碳原子优选9至15个碳原子的线性饱和或 不饱和烃链，其特征在于，该方法包括以下步骤-以下结构式(VII)的化合物与以下结构式(IX)的化合物进行肽偶联HetAr-NH2 (VII),其中，HetAr如权利要求1中的定义，Z-XS-CHR1R2 (IX)，其中，Z可选择地代表活性形式的羧酸官能团，X3如上述定义，而产生如以下结构式 (X)的化合物HetAr-NHCO-XS-CHR1R2 (X)，其中，HetAr、R1和R2如权利要求1中的定义，X3如上述定义； -将酰胺官能团还原成胺，而产生如以下结构式(Id)的化合物 HetAr-NH-CH2-XS-CHR1R2 (Id)，其中，HetAr、R1和R2如权利要求1中的定义，X3如上述定义；以及 -对在前面步骤中获得的化合物(Id)相对应的化合物(I)进行回收。
16.如权利要求14或15中任一项所述的方法，其特征在于，HetAr代表
17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其特征在于，R2代表氢原子并且R1如权 利要求1中所定义，有利地，代表氢原子或者OH基，优选地，代表氢原子。
全文摘要
本发明涉及具有以下结构式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、异构体或者异构体混合物HetAr-X-CHR1R2 (I)，其中-HetAr代表选自以下基团的基-X代表包含8至22个碳原子的线性饱和或不饱和烃链，并且可选择被-NH-或-NH-CO-基中断，-R1代表氢原子或者-OH基、-O(C1-C6)烷基、-OCO((C1-C6)烷基)，-OSO2((C1-C6)烷基)或者-OSO3H，-R2代表氢原子或(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)环烷基。本发明还涉及一种制备具有结构式(I)的化合物的方法及其应用，尤其是用于治疗神经退行性疾病。
文档编号C07D215/14GK102099338SQ200980128111
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月20日 优先权日2008年7月18日
发明者R·S·沃扎尔, X·弗兰克, 布鲁诺·费格德尔, 法尼·施密特, 皮埃尔·凯皮 申请人:国家科学研究中心