专利名称：用作离子通道调节剂的杂环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作离子通道抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药 学可接受的组合物和使用该组合物治疗各种疾病的方法。
背景技术：
Na通道是所有可兴奋细胞(例如神经元和肌细胞)产生动作电位的中心。它 们在可兴奋组织，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道中发挥重 要作用。因此，它们在多种疾病状态中发挥重要作用，例如癫痫(参见，Moulard，B.和 D.Bertrand(2002) "Epilepsy and sodium channel blockers"Expert Opin. Ther. Patents 12(1) :85-91))，疼痛(参见，Waxman, S. G.，S. Dib-Hajj 等人，(1999) "Sodium channels and pain，，Proc Natl Acad Sci US A 96(14) :7635-9 禾口 Waxman, S. G., T. R. Cummins 等 人’ (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof pain -.a review" J Rehabil Res Dev 37(5) :517-28),肌强直(参 见，Meola, G. and V. Sansone(2000) “Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5) :S953_61 以及 Mankodi，Α·和 C. A. Thornton
2) "Myotonicsyndromes" Curr Opin Neurol 15(5) :545-52), ^^^cijf ( Meisler, M. H. , J. A. Kearney 等人’ (2002) "Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy" Novartis Found Symp 241 :72-81),多发性硬化(参 见，Black, J. Α. , S. Dib-Hajj 等人，(2000) "Sensory neuron-specificsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis and humans withmultiple sclerosis，，Proc Natl Acad Sci U S A 97(21) :11598-602,禾口 Renganathan，M.，M. Gelderblom 等人，(2003) "Expression ofNa(ν)1. 8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells”Brain Res 959(2) :235-42),肠易激(参见，Su, X·，R. Ε. Wachtel 等人， (1999)"Capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root ganglia，，Am J Physiol 277(6 Pt 1) :G1180-8,禾口Laird, J. Μ. ,V. Souslova ^A (2002)"Deficits in visceralpain and referred hyperalgesia in Navl. 8(SNS/PN3)-null mice，，J Neurosci 22(19) :8352-6)，尿失禁和内脏痛(参见， Yoshimura, N. , S. Seki 等人，(2001) “The involvement of thetetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1. 8 (PN3/SNS) in arat model of visceral pain，，J Neurosci 21(21) :8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见，Hurley, S. C. (2002) “Lamotrigine update and its use in mood disorders，，ArmPharmacother 36(5) :860-73)。电压-门控Na通道包括由9种不同的亚型组成的基因家族(NaVl. I-NaVl. 9)。 如表1所示，这些亚型表现出组织特异性定位作用和功能性差异(参见，Goldin, A. L (2001)" Resurgence of sodiumchannel re search，，Annu Rev Physiol 63 :871-94)。该基因家族有三种成员(NaVl. 8，1. 9，1. 5)耐受公知的Na通道阻滞剂TTX的阻滞，证明在这 种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别出，谷氨酸387是TTX结合的关键性残基 (参见，Noda,M. ,H. Suzuki 等人，(1989)“A single point mutation confers tetrodotoxin andsaxitoxin insensitivity on the sodium channel II"FEBS Lett259(1) :213-6)。表1 (缩写CNS =中枢神经系统，PNS =外周神经系统，DRG =背根神经节，TG = 三叉神经节)
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求l的化合物，其中R是卤素。
3.权利要求l或2的化合物，其中R、是卤素。
4.权利要求l或2的化合物，其中R、是C卜C6脂族基。
5.权利要求卜4中任一项的化合物，其中m是o。
6.权利要求卜4中任一项的化合物，其中m是2。
7.权利要求卜6中任一项的化合物，其中n是o。
8.权利要求卜6中任一项的化合物，其中n是l。
9.权利要求卜6中任一项的化合物，其中n是2。
10.权利要求卜9中任一项的化合物，其中R是F。
11.权利要求卜3和5一lo中任一项的化合物，其中R、是Cl。
12.权利要求卜3和5一lo中任一项的化合物，其中R、是F。
13.权利要求卜2和4一lo中任一项的化合物，其中R、是甲基。
14.权利要求l的化合物，其中m和n是o。
15.权利要求l的化合物，其中m是o，且n是l。
16.权利要求l的化合物，其中m是o，且n是2。
17.权利要求l的化合物，其中m是o，n是l，且R、是Cl。
18.权利要求l的化合物，其中m是o，n是l，且R、是F。
19.权利要求l的化合物，其中m是o，n是2，且R、是Cl。
20.权利要求l的化合物，其中m是o，n是2，且R、是Cl和Me。
21.权利要求l的化合物，其中m是2，R是F，且n是2。
22.权利要求l的化合物，其中m是2，R是F，n是2，且凡是Cl。
23.权利要求l的化合物，其具有式工a、Ib、工C、工d或工e
24.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
25.药物组合物，其包含权利要求I-M中任一项的化合物和药学可接受的载体。
26.调节NaVl.1或NaVl. 3钠离子通道的方法，其包括下述步骤使所述钠离子通道接 触权利要求I-M中任一项的化合物。
27.治疗受试者的以下疾病或减轻其严重程度的方法急性、慢性、神经性或炎性疼 痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病 症、神经变性疾病、精神病学疾病诸如焦虑症和抑郁症、双相性情感障碍、肌强直、心律失 常、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关 节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈痛、严 重或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤 性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、由应激或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常的胃 肠活动，该方法包括对有此需要的所述受试者给予有效量的权利要求1- 中任一项的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述方法用于治疗以下疾病或减轻其严重程度急性、慢 性、神经性或炎性疼痛。
29.权利要求27的方法，其中所述方法用于治疗以下疾病或减轻其严重程度神经根 痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背痛、耳鸣或癌症疼 痛。
30.权利要求27的方法，其中所述方法用于治疗以下疾病或减轻其严重程度股骨癌 疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性腰痛；神经性腰痛； 肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颂关节痛；慢性内脏痛，包括腹痛、胰腺疼痛、IBS疼痛；慢 性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，包括疱疹 后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV相关的神经病；三叉神经痛；夏-马-图三氏型神经病； 遗传性感觉性神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病；化 疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑痛；复杂性区域疼痛综合征；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性 手术后疼痛；急性肌肉骨胳疼痛；关节疼痛；机械性腰背痛；颈痛；肌腱炎；损伤/运动性疼 痛；急性内脏痛，包括腹痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝气等；胸痛，包括心脏疼 痛；骨盆痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩痛、剖腹产痛；急性炎性疼痛、烧伤疼痛和外 伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性 胰腺炎；贯穿性疼痛；口面疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MQ疼痛；抑郁中的 疼痛；麻风病疼痛；贝切特病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；GuiIlain-Barre病疼痛；下 肢疼痛和足趾运动症；Haglund综合征；红斑性肢痛；法布莱病疼痛；膀胱和泌尿生殖系统 疾病，包括尿失禁、膀胱活动过度、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)或前列腺炎；I型 和II型的复杂性区域疼痛综合征(CRPQ ；或绞痛诱发的疼痛。
全文摘要
本发明涉及可用作离子通道抑制剂的杂环衍生物。本发明还提供包含本发明化合物的药学可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病的方法。
文档编号C07D417/14GK102099356SQ200980127869
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月1日 优先权日2008年7月1日
发明者C·D·安德森, D·斯塔莫斯, M·M·D·努马, N·齐默尔曼, P·D·J·格鲁特纽易斯, T·惠特尼 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司