专利名称：2-芳基甘氨酰胺衍生物的制作方法
2-芳基甘氨酰胺衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2008年5月8日提交的、序列号为61/051，413的美国临时申请的权
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背景技术：
本公开内容提供式I化合物，包括药学上可接受的盐，它们的药物组合物及它们 在抑制淀粉样肽(β-AP)的产生中的用途。阿尔茨海默病是一种渐进性神经退行性疾病，其特征为记忆障碍和认知功能障 碍。阿尔茨海默病的病理特征为老年(神经炎)斑的聚集、神经元纤维缠结、神经组织和血 管中淀粉样蛋白沉积、突触损失和神经元死亡。它是最常见的痴呆形式，且现在成为继心血 管病和癌症之后的第三大死因。阿尔茨海默病耗费巨大(在美国每年超过$1000亿)且包 括患者和家庭的痛苦，使患者丧失劳动力并需要他人护理。由于社会寿命提高，阿尔茨海默 病的发生几率会显著升高。如果找不到预防和治疗方法，估计到2020年超过1000万的美 国人会患有阿尔茨海默病。目前，估计10%的65岁以上人群和多达50%的85岁以上人群 患有阿尔茨海默病。目前还没有有效的治疗。已有许多关于阿尔茨海默病的病因和病理的理论。这些理论或者基于与其它疾 病和病症的类似性(例如慢病毒和铝理论)，或者基于病理学观察(例如，胆碱能、淀粉样 蛋白或缠结理论)。遗传分析能潜在地区分相互竞争的理论。个体的淀粉样前体蛋白 (β-ΑΡΡ)中的突变容易引起阿尔茨海默病和相关病症早期发作的确认强有力地支持促淀 粉样变理论(amyloidogenic theories)。β-淀粉样前体蛋白(β-ΑΡΡ)是一种在哺乳动物，包括人的组织中发现的大的 跨膜糖蛋白，其由人染色体21的长臂上的基因编码。所述斑、缠结和淀粉样沉积的主要组 成已知为β -淀粉样肽(β -AP)，由β -APP的约39-43个氨基酸片段组成，尤其是被称为 A β 1-40的40个氨基酸的片段。若干条证据支持β -AP参与阿尔茨海默病病变的发病机 制。已显示β-AP及相关片段对PC-12细胞系和神经元的原代培养物有毒，并导致啮齿类 的伴随有健忘症的神经元退化。β -AP在阿尔茨海默病中的作用的强有力证据包括观察到 某些形式的家族性阿尔茨海默病(FAD)个体中的遗传性β -APP突变以及疾病发作与β -AP 片段的释放发生变化之间的相互关系。目前认为阿尔茨海默病患者脑内淀粉样蛋白斑的发展是由于β-AP的过量产生 和/或清除或去除的减少。已知本底(basal level)水平的β _AP产生可能是正常过程且 存在多条β-APP裂解途径。然而，目前还不清楚哪些类型的蛋白酶或其抑制剂能有效地治 疗阿尔茨海默病。已公开了可用于抑制或预防阿尔茨海默病和唐氏综合征患者脑内的淀粉 样蛋白沉积的各种肽能化合物及其药物组合物。因此，肯定有必要开发能有效抵抗淀粉样蛋白产生或聚集的化合物。本发明 提供技术上的优点，例如，所述化合物是新的且有效抵抗丙型肝炎。此外，所述化合物提供 制药用途上的优点，例如在其作用机理、结合、抑制功效、靶选择性、溶解性、安全性能或生 物利用率的一个或多个方面。
已公开了 N-苯磺酰氨基-1-(取代的)甘氨酰胺。参见2003年7月3日公开的 Parker, Μ. F.等人的 PCT 申请 WO 03/053912。发明描述本发明涉及式I化合物，包括药学上可接受的盐和溶剂合物，它们的药物组合物 及它们在抑制淀粉样肽(β-AP)的产生中的用途。本发明的一个方面是式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为苯基、二卤代苯基、CV3烷基苯基、C1^2卤代烷基苯基或Cu烷氧基苯基；Ar2为被1个选自如下的取代基取代的苯基卤代、C1^2卤代烷基、氰基、CO2R1, CON(Rj)
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为苯基、二氟苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基或甲氧基苯基；Ar2为氟苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、(烷氧羰基)苯基、(羧基)苯基、(N-甲基氨 基羰基)苯基、(N-乙基氨基羰基)苯基、(N-叔丁基氨基羰基)苯基、(环丁基氨基羰基) 苯基、(N，N- 二甲基氨基羰基)苯基、(氮杂环丁烷基羰基)苯基、(吡唑基)苯基、(咪唑 基)苯基、(三唑基)苯基、(噁唑基)苯基、(噁二唑基)苯基、(甲基噁二唑基)苯基、吡 啶基或(N-乙基氧代四氢异喹啉基；和Ar3为氯苯基。
4.权利要求1的化合物，其中Ar1为苯基、卤代苯基、二卤代苯基、甲基苯基、三氟甲基 苯基或甲氧基苯基且其中卤代为氯或氟。
5.权利要求1的化合物，其中Ar2为被1个选自如下的取代基取代的苯基氰基、CAR1、 CON(Rj) (R1)禾口 CON (R2) (R3)。
6.权利要求1的化合物，其中Ar2为被1个Ar4取代的苯基。
7.权利要求1的化合物，其中Ar2为
8.权利要求7的化合物，其中Ar2为
9.权利要求1的化合物，其中Ar3为4-氯苯基。
10.权利要求1的化合物，其中Ar4为咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、甲基 咪唑基、甲基吡唑基、甲基噁二唑基或甲基三唑基。
11.权利要求1的化合物，其为式Ia
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]_3，5-二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]_3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(4-叔丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氮杂环丁烷基羰基苯基甲基)氨基]_3，5- 二氟苯乙酰胺； 0-[(4-氯苯磺酰基)0-甲基氨基羰基苯基甲基)氨基]_3，5-二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4- 二甲基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-环丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(1-氧代-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉_6_基甲基)氨基]_3， 5-二氟苯乙酰胺；α-[(4-氯苯磺酰基)(4-咪唑基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(1，2，4-三唑基)苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺；α-[(4-氯苯磺酰基)(4-吡唑基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(4-吡啶基甲基)氨基]_3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氟苯基甲基)氨基]_3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)三氟甲基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氰基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(噁唑-2-基)苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(444-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]_3， 5-二氟苯乙酰胺；α-[(4-氯苯磺酰基)(4- -(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]_3，5_ 二氟苯 乙酰胺；α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-2，4_ 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]_2，4- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2，4- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(4-叔丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-2，4- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-三氟甲基苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氰基苯基甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯乙酰胺； (R) - α - [ (4-氯苯磺酰基)(乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2，4-苯乙酰胺； (R) - α -[ (4-氯苯磺酰基)(1-氧代-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基甲基)氨 基]-苯乙酰胺；和α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-甲基苯乙酰胺；
13.药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可 接受的载体或稀释剂。
14.一种在有需要的患者中治疗对抑制淀粉样肽的产生有响应的病症的方法，所 述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述病症为阿尔茨海默病或唐氏综合征。
全文摘要
本公开内容提供了式I化合物，包括药学上可接受的盐，它们的药物组合物及它们在抑制β-淀粉样肽(β-AP)产生中的用途。
文档编号C07D271/06GK102088855SQ200980127819
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月7日 优先权日2008年5月8日
发明者J·施, M·G·杨, P·J·吉利根 申请人:百时美施贵宝公司