专利名称：一种培美曲塞二钠关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化工合成领域，具体来讲是涉及一种高产率制备培美曲塞二钠中间体的方法。
背景技术：
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MST0-211H，NC1-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MST0-211H的研究显示出培美曲塞与顺钼联合有协同作用。培美曲塞作为叶酸拮抗剂用于治疗癌症已在美国专利US4996206、US5028608、US534493中公开， 其制备方法也已有多篇专利报道，如CN1055182、CN 1271338、CN 1087910、US 5254687、US 6013828、US5416211，但上述制备方法均存在产率不高，产品纯度较差的问题。目前，对于培美曲塞二钠式(I)中间体的制备方法较多，而且也有文献记载了将式(V)化合物进行闭环反应制得式(I)中间体的方法，但均存在产率不高的缺陷，因为闭环反应是用该方法制备式(I)中间体的关键，但由于受反应物反应活性及溶解性的影响，吡咯环的闭环反应效果不理想，反应难以控制。因此，此方法制备式(I)中间体虽然线路简洁，但因产率不高，一直未得到工业领域大规模应用。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种可以获得更高产率的培美曲塞二钠式(I)中间体的制备方法。本发明的技术方案是通过如下方式实现的制备式(I)所示培美曲塞二钠关键中间体的方法
权利要求
1.一种制备式(I)所示培美曲塞二钠关键中间体的方法
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为甲磺酰氯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为甲磺酰氯和三氧化二铝的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Nef反应先加入碱后加入酸，所述碱选自甲醇钠、NaOH、KOH或Ba OH)2,优选甲醇钠或Ba(OH)2 ;所述酸选自硫酸、盐酸或磷酸。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱是与甲醇共同加入反应的。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱与甲醇重量体积比为 1:10-30。
全文摘要
本发明涉及一种培美曲塞二钠关键中间体的制备方法，更加具体地涉及一种高产率制备培美曲塞二钠关键中间体的方法，所述方法包括(a)以式(I)化合物为原料，与丙烯醇进行Heck反应，得式(III)化合物；(b)将式(III)化合物与硝基甲烷缩合后，再用脱水剂脱去一分子水后得到式(IV)化合物；(c)式(IV)化合物通过Michael加成反应生成式(V)化合物；(d)式(V)化合物经Nef反应后得到式(I)化合物。本发明反应路线短，不存在苛刻的反应条件，缩短了反应时间，并可显著提高产物的收率。
文档编号C07D487/04GK103030641SQ201210258608
公开日2013年4月10日 申请日期2012年7月25日 优先权日2012年7月25日
发明者吕爱锋 申请人:江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司