培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种培美曲塞及其盐、特别是其赖氨酸盐的制备方法，涉及所述盐本 身并涉及包含它的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 培美曲塞（Pemetrexed)通常以二钠盐形式用于药物制剂中，具体而言，二钠七水 合物是礼来公司在商标ALIMTA35下销售的产品，其描述于EP 1259513中。
[0003] 培美曲塞最早描述于EP432677/US5344932中。该专利中显示的合成提供2-氨 基-7H-吡咯并（2, 3-d)嘧啶-4-醇作为原料，该衍生物的氨基用特戊酰氯保护，并且所获 得的产物以两步转变为相应3-碘代衍生物。随后与N-(4-乙炔基苯甲酰基）-L-谷氨酸二 甲酯的偶联反应产生衍生物二芳基炔，其通过催化加氢及随后的皂化转化为培美曲塞。然 而该程序不适于工业应用。
[0004] 培美曲塞二酸也可以通过以下其他最新合成程序获得，这些程序 在 U. S. 5, 416, 211、EP 99 16742 和 905 I 28/W0、CJ Barnett 等，Org. Proc Res&Develop.，1999, 3, 184-188中被报道，其利用的是需要合成中间体培美曲塞二乙酯3 的工业合成（方案I):
【主权项】
1. 一种具有通式I的培美曲塞盐的制备方法
其中B+表示Na+或质子化赖氨酸， 所述方法包括以下步骤： a) 将4-(2-(2-氨基-4, 7-二氢-4-氧-3H-吡咯并（2, 3-d)嘧啶-5-基）乙基）苯甲 酸（2)与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐在偶联剂存在下反应，以获得培美曲塞二乙酯（3)
b) 将所述培美曲塞二乙酯（3)水解为培美曲塞酸（5)
C)使用选自NaOH或赖氨酸的碱成盐，以获得相应培美曲塞盐； 所述方法的特征在于，在步骤a)中： i) 所述酸（2)被预先原位转化为可分离或直接反应的相应羧酸钠或吗啉羧酸盐； ii) 所使用的反应溶剂由溶剂的水醇混合物构成，其中所述醇选自下组：甲醇、乙醇、 异丙醇、正丙醇； iii) 中间体培美曲塞二乙酯（3)直接从反应混合物中沉淀，纯度>98%。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂的水醇混合物由与异丙醇或乙醇混合的水 表不。
3. 如权利要求2所述的方法，其中所述步骤a)中的所述混合物水/异丙醇或乙醇彼此 的比例为3/1~1/3。
4. 如权利要求1~3中的任一项所述的方法，其中所述步骤a)中的所述偶联剂选自下 组：CDMT (2-氯-4, 6-二甲氧基-1,3, 5-三嗪）、EDC(1-乙基-3 (3-二甲基氨基丙基）碳二 亚胺）和DMTMM (4-(4, 6-二甲氧基-1，3, 5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉氯），优选为CDMT。
5. 如权利要求1~4中的任一项所述的方法，其中所述步骤a)中的所述反应在约 0°C~50°C或者约15°C~50°C进行。
6. 如权利要求1~5中的任一项所述的方法，其中所述赖氨酸盐通过向培美曲塞酸 (5)添加含有2当量~4当量、优选3当量水合赖氨酸的水溶液而获得。
7. 如权利要求1~6中的任一项所述的方法，其中在所述步骤c)中，通过添加可与水 混溶的有机溶剂使在溶液中形成的所述赖氨酸盐沉淀，所述溶剂选自下组：丙酮、乙醇、甲 醇或异丙醇，优选为乙醇。
8. 如权利要求1~7中的任一项所述的方法，其中，作为所述合成步骤b)和c)的另外 一种选择，可以通过直接水解所述二酯（3)而获得所述培美曲塞二钠盐，而无需分离所述 中间体培美曲塞酸（5)。
9. 如权利要求1~8中的任一项所述的方法，其中所述培美曲塞二乙酯（3)被直接用 于下一步骤而无需任何进一步纯化。
10. -种式（1)化合物，N-[4-[2-(2-氨基-4-氧-4, 7-二氢-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-5-基）乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸（培美曲塞）（二）赖氨酸盐
其为无水形式或水合物形式。
11. 如权利要求10所述的化合物，所述化合物具有约0重量％~22重量％的百分比水 含量。
12. 如权利要求10所述的化合物，其为如图3的X射线衍射谱所限定的晶形。
13. -种如权利要求10所述的化合物的合成方法，所述方法包括使用质子化赖氨酸使 培美曲塞（5)成盐的步骤。
14. 如权利要求10~12中的任一项所述的化合物，其用作药物。
15. 如权利要求15所述的化合物，其用作抗癌药。
16. -种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求10~12中任一项所述的化合物 和至少一种药理学上可接受的赋形剂。
17. 如权利要求16所述的药物组合物，其用作抗癌组合物。
【专利摘要】本发明涉及一种培美曲塞及其盐、特别是其赖氨酸盐的合成方法，涉及所述盐本身并涉及包含它的药物组合物。此外，本公开内容也涉及合成中间体培美曲塞二乙酯的结晶形式和培美曲塞赖氨酸盐的结晶形式。
【IPC分类】A61P35-00, A61K31-519, C07D487-04
【公开号】CN104736540
【申请号】CN201380041935
【发明人】F·博纳科尔西, F·卡尔瓦尼, F·帕斯奎
【申请人】柏林化学股份有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年8月8日
【公告号】EP2882753A1, WO2014024164A1