专利名称：一种培美曲塞质量控制方法及培美曲塞杂质及其盐的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种培美曲塞质量控制方法及培美曲塞杂质及其盐的制备。
背景技术：
培美曲塞是一种新型多靶位叶酸阻滞剂，能够阻断癌细胞分裂和增生过程中需要的多种酶，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生 长。由美国Eli Lilly公司开发，于2004年在美国首次上市，用于治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞性肺癌，2004年2月获得FDA批准与顺钼联合用药治疗恶性胸膜间皮瘤。培美曲塞的药用形式通常为其盐，最常见的为其二钠盐，由于在培美曲塞二钠的合成过程中极易产生杂质，而且难以被除去，导致产品的终产物纯度不高，残留杂质成分较多，这将会大大影响产品的质量。现有技术中公开了如下式(D)所示的杂质
O COOH
O
HN ''Ti——if"'.,S-。
L I UI
H9N NHOOCNH
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(O ) COOH但是现有技术中并没有公开培美曲塞杂质(D)合成的方法，大多数培美曲塞杂质(D)是在制备培美曲塞二钠的过程中通过目标产物与杂质的反复过柱分离获得。如专利TW201118098、US5268362分别公开了一种制备培美曲塞的方法和聚杂环化合物的制备及应用，在制备培美曲塞杂质的过程中，都使用了柱层析的方法，通过分离的方式制备。然而，培美曲塞的杂质众多，各杂质之间的保留时间非常接近，很难通过柱层析的方式获得纯的单一杂质。因此，后期研究培美曲塞二钠药物中杂质对药物的稳定性和药效的影响时，由于没有纯度较高质量较好的单一杂质纯品作对照物，使药物的安全有效性研究缺乏可靠的依据，难以保证产品质量的控制。所以迫切的需要一种高纯度的培美曲塞杂质(D)的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(D)所示的培美曲塞杂质或其盐的制备方法。本发明通过以下技术方案实现
一种如下合成路线所示的式(D)所示的培美曲塞杂质或其盐的制备方法
权利要求
1.一种制备如式(D)所示的培美曲塞杂质或其盐的方法，包括如下步骤将式(I)所示化合物经水解反应制备得到培美曲塞杂质
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的水解反应在碱性条件下进行，所述的碱为碱金属或碱土金属氢氧化物。
3.如权利要求I所述的方法，其特征在于式(I)所示化合物是由式(2)所示化合物与培美酸在能够促进肽键形成的化学剂的存在下发生反应制得
4.如权利要求3所述的方法，所述的培美酸和式(2)所示化合物的质量比为I: 1-3;所述的能够促进肽键形成的化学剂包括2-氯-4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪、N，N- 二环己基碳二亚胺、羟基苯并三唑或I-乙基-3- (3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺中的一种或几种。
5.如权利要求3所述的方法，所述的能够促进肽键形成的化学剂为2-氯-4，6-二甲氧基-1,3，5-三嗪。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于式(2)所示化合物是由式(3)所示化合物在酸性条件下脱去保护基制得
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于式(3)所示化合物是由式(4)所示化合物与谷氨酸二乙酯在室温下发生缩合反应制得
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于式(4)所示化合物是由式(5)所示化合物在醇溶液中脱去苄基保护基制得
9.如权利要求8所述的方法，所述的醇溶液包括C1-C5的直链或支链的醇。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于式(5)所示化合物是由将式(6)所示化合物在室温下发生酰化反应制得
11.一种培美曲塞药物成品检测分析及质量控制的方法，其特征在于所使用的杂质标准品为如权利要求1-10所述的方法制备所得的式(D)所示的化合物。
全文摘要
本发明提供一种培美曲塞质量控制方法及培美曲塞杂质及其盐的制备，本发明中培美曲塞杂质是以N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸5-苄酯为原料合成制得，培美曲塞质量控制方法主要以本发明所提供技术制备的培美曲塞杂质为检测分析中的标准对照品。本发明方法解决了现有技术中培美曲塞杂质的获得只能从培美曲塞及其钠盐制备过程中分离得到的问题，而无法获得纯度较高的培美曲塞杂质。本方法操作简单，设备要求低，反应条件温和，产物纯度及收率都较好。
文档编号C07D487/04GK102796106SQ20121030795
公开日2012年11月28日 申请日期2012年8月28日 优先权日2012年8月28日
发明者袁建栋, 刘涛, 任晓岚 申请人:信泰制药(苏州)有限公司