培美曲塞盐及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种培美曲塞盐及其制备方法，和培美曲塞盐的用途，所述培美曲塞盐为培美曲塞的二钾盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、氨丁三醇盐，所述培美曲塞盐的用途是用于治疗各种癌症，如间皮瘤、肺癌等。
【专利说明】培美曲塞盐及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成有机化学和药学领域，具体涉及培美曲塞盐及其制备方法，和培 美曲塞盐的用途。
【背景技术】
[0002] 培美曲塞（Pemetrexed)及其盐公开作为一种多种叶酸依赖酶包括胸苷酸合成酶 (TS)、二氢叶酸还原酶（DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶（GARFT)的强有力的抑 制剂，如 EP334636、EP432677、CN1552713、CN101033227 等报道，具有抗癌活性。
[0003] 培美曲塞的二钠盐，即培美曲塞二钠（式I化合物）作为抗癌药已在中国、美国、 欧盟等国上市，目前培美曲塞二钠在治疗癌症方面已批准有四个适应症：（1)与顺钼联合 用药，治疗不宜手术的恶性胸膜间皮瘤，培美曲塞二钠是治疗恶性胸膜间皮瘤的第一个也 是目前唯一一个药物；（2)单独用于二线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，由于培美 曲塞二钠治疗非小细胞肺癌疗效确切，副作用较小，已成为该适应症新的标准药物；（3)与 顺钼联合用药一线治疗晚期非小细胞肺癌；(4)维持治疗晚期或转移性非鳞癌型非小细胞 肺癌，培美曲塞二钠是具有该适应症的第一个药物。另外，其用于治疗肠癌、胰腺癌、头颈部 癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌等的研究正在II、III期临床中，有望不久用于这些癌症的治疗。
[0004]
【权利要求】
1. 一种如式π的培美曲塞二钾盐，
〇
2. -种培美曲塞二钾盐的制备方法，包括将培美曲塞在溶剂中与含钾离子的碱性化合 物进行反应制得。
3. 如权利要求2所述的方法，所述含钾离子的碱性化合物选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸 氢钾、异辛酸钾和它们的混合物，优选氢氧化钾、碳酸钾或异辛酸钾。
4. 一种如式III的培美曲塞有机盐，
其中，Μ为精氨酸、赖氨酸或者氨丁三醇。
5. 如权利要求4所述的的培美曲塞有机盐，所述精氨酸为L-精氨酸、D-精氨酸或者它 们任意比例的混合物；所述赖氨酸为L-赖氨酸、D-赖氨酸或者它们任意比例的混合物。
6. 如权利要求4所述的培美曲塞有机酸盐，所述精氨酸为D，L-精氨酸，所述赖氨酸为 D，L-赖氨酸。
7. -种制备权利要求3的培美曲塞有机盐的方法，包括将培美曲塞在溶剂中与选自精 氨酸、赖氨酸和氨丁三醇的有机化合物进行反应制得。
8. 如权利要求7所述的方法，所述精氨酸为L-精氨酸、D-精氨酸或D，L-精氨酸者它 们任意比例的混合物；所述赖氨酸为L-赖氨酸、D-赖氨酸或D, L-赖氨酸。
9. 一种药物组合物，包含权利要求1中的培美曲塞二钾或权利要求4的培美曲塞有机 盐和药用辅料。
10. 权利要求1的培美曲塞二钾和权利要求4的培美曲塞精氨酸盐、赖氨酸盐及培美曲 塞氨丁三醇盐在制备治疗癌症药物中的应用。
【文档编号】C07C215/10GK104098573SQ201310122869
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月10日 优先权日:2013年4月10日
【发明者】林蒙, 蔡中文, 张检, 冯浩, 叶文润, 邓杰 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司