一种新的利伐沙班的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及杂环化学【技术领域】，尤其涉及氮氧杂环化学【技术领域】。具体为一种新的利伐沙班的合成工艺，该工艺为具有下列式（I）结构的化合物脱除R基团，得到具有下列式（II）结构的化合物或其酸盐形式，所述的式（II）化合物或其酸盐形式与下列的式（III）化合物在碱的作用下得到利伐沙班。其中R为C1～C20脂肪烃基或者芳香烃基。
【专利说明】-种新的利伐沙班的合成工艺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及杂环化学【技术领域】，尤其涉及氮氧杂环化学【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban)，化学名为：5_ 氯-N- ( { (5S)-2-氧代-3-[4-(3_ 氧 代-4-吗啉基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直 接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞，心绞痛等。
[0003]
【权利要求】
1. 一种具有下列式（I)结构的化合物：
其中R为Ci?C2(l脂肪烃基或者芳香烃基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、叔丁基、苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、 4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基或3-甲基苯基。
3. -种权利要求1所述的式（I)化合物的制备方法：由下列的式（V)化合物与下列的 式（VI)化合物在强碱作用得到所述的式（I)化合物，
其中R的定义与权利要求1或2的定义相同，R4为芳烃基，所述芳烃基为4-硝基苯基， 3_硝基苯基，2-硝基苯基，2,4-二硝基苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-溴苯基， 3-溴苯基，2-溴苯基，2,4-二氯苯基，2,4-二溴苯基，3, 5-二氯苯基，2,4-二溴苯基，4-甲 基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，3,5_二甲基苯基，2,4_二甲基苯基。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其中所述的强碱为叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾 或Q?C1(l烃基锂。
5. -种权利要求1所述的式（I)化合物的制备方法，由下列的式（VII)化合物与下列 的式（VI)化合物，在溴化锂和三正丁基氧化膦作用，得到所述的式（I)化合物，
其中R的定义与权利要求1或2的定义相同。
6. -种权利要求1所述的式（I)化合物的制备方法，由下列的式（V)化合物与下列的 式（VIII)化合物在强碱存在下进行反应得到所述的式（I)化合物，
其中R的定义与权利要求1或2的定义相同，R4的定义与权利要求3相同。
7. -种权利要求1所述化合物的应用方法，所述的式（I)化合物在脱保护基试剂作用 下得到具有下列式（II)结构的化合物或其酸盐形式：
， 所述的脱保护基试剂为酸，碱，钯碳或钼碳。
8. 根据权利要求7所述的应用方法，进一步地，所述的式（II)化合物或其酸盐形式与 下列的式（ΠΙ)化合物或与式（IV)化合物的活性酯形式在碱的作用下得到利伐沙班，
9. 根据权利要求8所述的应用方法，其中所述活性酯形式为具有列结构的化合物：
10. 根据权利要求8所述的应用方法，其中所述的式（III)化合物由下列的式（IV)化 合物与1-羟基苯并三唑在缩合剂的作用下制备得到，
【文档编号】C07D413/10GK104098556SQ201310121442
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月9日 优先权日:2013年4月9日
【发明者】张现毅, 李原强 申请人:浙江九洲药物科技有限公司