一种培美曲塞二钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机药化学领域，尤其是涉及一种培美曲塞二钠的制备方法。
【背景技术】
[0002] 培美曲塞二钠（Pemetrexeddisodium)，化学名为N-[4_[2- (2_ 氨基 _4, 7-二 氢-4-氧代-1H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐，是由美 国EliLilly公司研发的多靶向抗叶酸剂，2004年首次在美国上市，与顺伯（qv)联用治疗 间皮瘤，商品名Alimta。本品可通过抑制多种叶酸依赖性酶发挥抗癌作用。本品还可抑制 胸苷酸合成酶（TS)、二氢叶酸还原酶和甘油酰胺核苷酸转甲酰酶等多种代谢酶，阻碍嘌呤 和嘧啶的合成。其结构式如下1式所示：
据文献所报道的培美曲塞二钠合成路线中，其最具有工业生产前景的是以对碘苯甲酸 甲酯和3-烯-1- 丁醇为原料，经Heck反应、醛的a-溴代、与2, 4-二氨基-6-羟基嘧啶反 应闭环、水解、酰化、成盐得化合物1。其合成路线如下式所示：
但该路线中的Heck反应使用了昂贵的、不易回收的醋酸钯，在醛的a-溴代反应中使 用了昂贵的二溴麦尔多姆酸或是经过分别与亚硫酸氢钠、三甲基氯硅烷和液溴反应的三步 反应。这些都不利于工业化生产。
[0003] 因此，如何降低培美曲塞二钠的制备成本和实现工业化生产是本发明亟需解决的 技术问题。
[0004]
【发明内容】
： 本发明的目的在于提供一种制备成本低廉、适于工业化生产的培美曲塞二钠的制备方 法，该方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。
[0005] 本发明的目的是这样实现的： 一种培美曲塞二钠的制备方法，特征是： A、 制备4- (4,4_二烷氧基-1- 丁烯基）苯甲酸烃酯6:先将对卤甲基苯甲酸烃酯2按 常规方法制成Wittig试剂，再将Wittig试剂与3, 3-二烷氧基丙醛3进行Wittig反应生 成4- (4,4-二烷氧基-1- 丁烯基）苯甲酸经酯6;或，将1-齒-3, 3-二烷氧基丙烷4按常 规方法制成Wittig试剂，再将Wittig试剂与对醛基苯甲酸经酯5进行Wittig反应生成 4- (4,4-二烷氧基-1-丁烯基）苯甲酸烃酯6; B、 制备4- (3-醛基-3-卤素-1-丙烯基)苯甲酸烃酯7:将化合物6与N-卤代丁二酰 亚胺或单质卤素(液溴或氯气）在光照或加热或自由基引发剂的作用下进行烯丙位卤代反 应，再进行缩醛水解生成4- (3-醛基-3-卤-1-丙烯基）苯甲酸烃酯7;或，将化合物6先 进行缩醛水解，再与N-卤代丁二酰亚胺或单质卤素(液溴或氯气)在光照或加热或自由基引 发剂的作用下进行烯丙位卤代反应得4- (3-醛基-3-卤-1-丙烯基)苯甲酸烃酯7;或，将 对卤甲基苯甲酸烃酯2先按常规方法制成Wittig试剂，再将Wittig试剂与2-卤-3, 3-二 烷氧基丙醛8进行Wittig反应生成4- (3-醛基-3-卤素-1-丙烯基）苯甲酸烃酯7; C、 将化合物7与2, 4-二氨基-6-羟基嘧啶在碱的作用下进行闭环得4-[2_ (2-氨 基-4, 7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-基）-1-乙烯基]苯甲酸烃酯9; D、 将化合物9先进行皂化反应，再酸化制得4-[2- (2-氨基-4, 7-二氢-4-氧-1H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶-5-基）-1-乙烯基]苯甲酸10; E、 将化合物10与L-谷氨酸二乙酯进行缩合反应制得N-[4-[2- (2-氨基-4, 7-二 氢-4-氧-1H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-基)-1_乙烯基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯11; F、 化合物11在催化剂的作用下进行催化加氢反应制得N-[4-[2- (2-氨基_4,7_二 氢-4-氧-1H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-基）-1_乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯12; G、 化合物12在碱的作用下进行水解反应，制得目标产物：培美曲塞二钠1。
[0006] 在步骤A中，所用的对卤甲基苯甲酸烃酯2为对溴甲基苯甲酸脂肪烃酯、对溴甲基 苯甲酸环烷烃酯、对溴甲基苯甲酸芳香烃酯、对氯甲基苯甲酸脂肪烃酯、对氯甲基苯甲酸环 烷烃酯、对氯甲基苯甲酸芳香烃酯；所用的3,3_二烷氧基丙醛3为3,3_二甲氧基丙醛、3， 3-二乙氧基丙酸、2- (1，3-二氧戊环基）乙酸、2- (1，3-二氧己环基）乙酸、2- (5， 二甲基-1，3-二氧己环_2_基）乙酸。所用的1-齒-3, 3-二烷氧基丙烷4为3-溴-1， 1_二甲氧基丙烷、3-溴-1，1-二乙氧基丙烷、2-(2-溴乙基）_1，3-二氧戊烧、2-(2-溴乙 基） _1，3_二氧己烧、5, 5_二甲基_2_ (2_漠乙基）_1，3_二氧己烧，3_氣_1，1_二甲氧基丙 烧、3_氣_1，1_二乙氧基丙烷、2_ (2_氣乙基）_1，3_二氧戊烧、2_ (2_氣乙基）_1，3_二氧己 烷、5, 5-二甲基-2-(2-氯乙基）-1，3-二氧己烷；所用的对醛基苯甲酸烃酯5为对醛基苯 甲酸脂肪烃酯、对醛基苯甲酸环烷烃酯、对醛基苯甲酸芳香烃酯。这些原料价廉易得，来源 广泛。
[0007] 在步骤A中，所用的对溴甲基苯甲酸脂肪烃酯为对溴甲基苯甲酸甲酯、对溴甲基 苯甲酸乙酯、对溴甲基苯甲酸正丙酯、对溴甲基苯甲酸异丙酯、对溴甲基苯甲酸正丁酯、对 溴甲基苯甲酸叔丁酯、对溴甲基苯甲酸正戊酯、对溴甲基苯甲酸正己酯、对溴甲基苯甲酸烯 丙基酯；对溴甲基苯甲酸环烷烃酯为对溴甲基苯甲酸环戊基酯、对溴甲基苯甲酸环己基酯； 对溴甲基苯甲酸芳香烃酯为对溴甲基苯甲酸苯基酯、对溴甲基苯甲酸苄基酯。所用的对氯 甲基苯甲酸脂肪烃酯为对氯甲基苯甲酸甲酯、对氯甲基苯甲酸乙酯、对氯甲基苯甲酸正丙 酯、对氯甲基苯甲酸异丙酯、对氯甲基苯甲酸正丁酯、对氯甲基苯甲酸叔丁酯、对氯甲基苯 甲酸正戊酯、对氯甲基苯甲酸正己酯、对氯甲基苯甲酸烯丙基酯；对氯甲基苯甲酸环烷烃 酯为对氯甲基苯甲酸环戊基酯、对氯甲基苯甲酸环己基酯；对氯甲基苯甲酸芳香烃酯为对 氯甲基苯甲酸苯基酯、对氯甲基苯甲酸苄基酯。所用的对醛基苯甲酸脂肪烃酯为对醛基苯 甲酸甲酯、对醛基苯甲酸乙酯、对醛基苯甲酸正丙酯、对醛基苯甲酸异丙酯、对醛基苯甲酸 正丁酯、对醛基苯甲酸叔丁酯、对醛基苯甲酸正戊酯、对醛基苯甲酸正己酯、对醛基苯甲酸 烯丙酯；所用的对醛基苯甲酸环烷烃酯为对醛基苯甲酸环戊基酯、对醛基苯甲酸环己基酯； 所用的对醛基苯甲酸芳香烃酯为对醛基苯甲酸苯基酯、对醛基苯甲酸苄基酯。
[0008] 在步骤A中，所用的对卤甲基苯甲酸烃酯2优选为对溴甲基苯甲酸甲酯；所用的 3, 3-二烷氧基丙酸3优选为2- (1，3-二氧戊环_2_基）乙酸；所用的1-齒-3, 3-二烧氧 基丙烷4优选为2- (2-溴乙基）-1，3-二氧戊烷；所用的对醛基苯甲酸烃酯5优选为对醛基 苯甲酸甲酯。
[0009] 在步骤B中，所用的N-卤代丁二酰亚胺为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚 胺；所用的单质卤素为液溴、氯气；所用的2-卤-3, 3-二烷氧基丙醛8为2-溴-3, 3-二甲 氧基丙醛、2-溴-3，3-二乙氧基丙醛、2-溴-2- (1，3-二氧戊环-2-基)乙醛、2-溴-2- (1， 3-二氧己环-2-基）乙醛、2-溴-2- (5, 5-二甲基-1，3-二氧己环-2-基）乙醛，2-氯-3， 3_二甲氧基丙酸、2_氣_3,3_二乙氧基丙酸、2_氣_2_ (1，3_二氧戊环_2_基）乙酸、 2-氣(1，3-二氧己环基）乙酸、2-氣(5,5 -二甲基-1，3-二氧己环基）乙 醛。这些原料价廉易得，来源广泛。
[0010] 在步骤B中，所用的N-卤代丁二酰亚胺优选为N-溴代丁二酰亚胺；所用的单质卤 素优选为液溴；所用的2-卤-3, 3-二烷氧基丙醛8优选为2-溴_2_(1，3-二氧戊环-2-基） 乙醛。
[0011] 在步骤C中，所用的碱为无机碱和有机碱。所用的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸 氢钠、碳酸氢钾；所用的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、醋酸钠。这些原料价廉易得，来源广泛。
[0012] 在步骤C中，所用的碱优选为醋酸钠。
[0013] 在步骤F中，所用的催化剂为钯碳、二氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、四（三苯基膦） 钯、镍。这些原料价廉易得，来源广泛。
[0014] 在步骤F中，所用的催化剂优选为钯碳。
[0015] 本发明具有原料易得、来源广泛、制备成本低廉、适于工业化生产价廉的优点，该 方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。
[0016]
【具体实施方式】： 下面结合实施例对本发明进行进一步的说明。
[0017] -种培美曲塞二钠的制备方法的合成路线如下式所示：
具体实施例如下： 实施例1: 将溴甲基苯甲酸甲酯（228. 0g，1.00mol)、三苯基膦（288. 2g，1.10mol)和四氢呋喃 (1.2L)置于三口瓶中，于25°C下搅拌2h。把反应液冷却至5 °C，分批加入叔丁醇钾（112 g，1.00mol)，待加完后于室温继续搅拌2h。把反应液重新冷却至5 °C，滴加3,3_二甲氧 基丙醛（118.0g，1.00mol)和四氢呋喃（118mL)的混合液，待滴加完后于室温继续搅拌5 h。回收溶剂四氢呋喃，加入乙酸乙酯，热水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得4- (4,4_二甲氧 基-1-丁烯基）苯甲酸甲酯（237. 5g，95 %)。
[0018] 实施例2 : 将 1，1_ 二甲氧基-3-溴丙烷（182.0g，1.00mol)、三苯基膦（288.2g，1.10mol)和 四氢呋喃（0.9L)置于三口瓶中，于25 °C下搅拌2h。把反应液冷却至5 °C，分批加入叔 丁醇钾（112g，1.00mol)，待加完后于室温继续搅拌2h。把反应液重新冷却至0-5 °C，滴 加对醛基苯甲酸甲酯（164. 0g，1.00mol)和四氢咲喃（164mL)的混合液，待滴加完后于 室温继续搅拌5h。回收溶剂四氢呋喃，加入乙酸乙酯，热水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得 4- (4,4_二甲氧基-1-丁烯基）苯甲酸甲酯（240. 0g，96 %)。
[0019] 实施例3 : 将4-(4,4-二甲氧基-1-丁烯基）苯甲酸甲酯（20〇8,0.8〇111〇1)和1，2-二氯乙烷 (1L)置于三口瓶中，冷却至5 °C，分批加入N-溴代丁二酰亚胺（155. 7g，0.88mol)，待 加完后于室温继续搅拌5h。把反应液重新冷却至5 °C，滴加稀盐酸（1mol/L)，搅拌0.5h后，分液，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，饱和盐水洗，干燥，回收溶剂，得4- (3-醛 基-3-溴-1-丙烯基）苯甲酸甲酯（146. 6g，65 %)。
[0020] 实施例4: 将溴甲基苯甲酸甲酯（228. 0g，1.00mol)、三苯基膦（288. 2g，1.10mol)和四氢呋喃 (1.2L)置于三口瓶中，于25 °C下搅拌2h。把反应液冷却至5 °C，分批加入叔丁醇钾（112 g，1.00mol)，待加完后于室温继续搅拌2h。把反应液重新冷却至5 °C，滴加2-溴_3,3_二 甲氧基丙醛（196.0g，1.00mol)和四氢呋喃（196mL)的混合液，待滴加完后于室温继续 搅拌5h。回收溶剂四氢呋喃，加入乙酸乙酯，热水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得4- (3-醛 基-3-溴-1-丙烯基）苯甲酸甲酯（267. 9g，95 %)。
[0021] 实施例5: 将4-(3_醛基-3-溴-1-丙烯基)苯甲酸甲酯（141.0g，0. 50mol)、2,4-二氨基-6-羟 基嘧啶（64.0g，0.