专利名称：用于制备培美曲塞及其中间体的方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，涉及新中间体N-[3-溴-4- (丁醛-4-基)-苯甲酰基]-L-谷氨酸二甲酯及其在合成培美曲塞中的应用。
背景技术：
培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium),化学名为 N_[4-[2-(2_ 氨基 _4，7_ 二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐，培美曲塞(pemetrexed disodium, Alimta)是一种“多祀点抗叶酸剂”，由美国礼来公司开发作为抗代谢类抗癌药；这种抗代谢药物阻断了 DNA复制以及细胞分裂所需要的酶一甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶(TS)、甲酰基转移酶(GARFT)、二氢叶酸还原酶(DHFR)，使细胞分裂停止于S期，从而抑制癌症细胞的生长。它对多种癌症有抑制作用，是第一个治疗恶性胸膜间皮瘤获得满意效果的药物，并于2004年2月5日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准，用于治疗无法手术或不宜实行手术的恶性胸膜间皮瘤。2004年8月19日，美国FDA批准了培美曲塞的第二个适应证一与顺钼联合治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCI C)。有关培美曲塞治疗NSCIC的研究已取得了一些进展，该药很有可能成为治疗NSCIC的一线用药。培美曲塞有很多的合成路线报到:
路线I是由专利EP 0589720，路线如下:
权利要求
1.一种N-[3-溴-4- (丁醛-4-基)-苯甲酰基]-L-谷氨酸二甲酯，其特征在于其化学式如式1所示:
2.一种制备以下式IV表示的化合物或其可作要用盐的方法
3、根据权利要求2所诉制备培美曲塞的的方法，其特征为步骤(a)中，反应溶剂为水、乙腈、冰乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其中的混合溶齐U，反应温度为30 60°C，反应时间为2小时至6小时。
4、根据权利要求2所诉制备培美曲塞的的方法，其特征为步骤(a)中，所用的缩合剂为乙酸钠或乙酸钾。
5、根据权利要求2所诉制备培美曲塞的的方法，其特征为步骤(a)中，化合物II和2，.4_ 二氨基-6-羟基嘧啶以及缩合剂的投料物质的量比为1:1 1.2:1.5 2.5。
6、根据权利要求3所述，反应溶剂选自乙腈和水的混合溶剂，比例为1:1。
全文摘要
本发明涉及制备培美曲塞及其中间体N-[3-溴-4-(丁醛-4-基)-苯甲酰基]-L-谷氨酸二甲酯及该化合物制备其可作药用盐的方法。本发明进行了N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐既培美曲赛二钠盐的化学合成方法的探索，提供了由新化合物N-[3-溴-4-(丁醛-4-基)-苯甲酰基]-L-谷氨酸二甲酯(Ⅰ)合成N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐(Ⅳ)的方法。该方法收率高，反应条件温和，操作简便易行，产品质量好、成本低，适宜大规模工业化生产。
文档编号C07C233/83GK103086912SQ20121045456
公开日2013年5月8日 申请日期2012年11月14日 优先权日2012年11月14日
发明者易镇海, 李方芝 申请人:湖北一半天制药有限公司