专利名称：一种培美曲塞或其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物合成领域，更具体地说，涉及一种培美曲塞或其盐的制备方法。
背景技术：
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂.，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MST0-211H，NC1-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MST0-211H的研究显示出培美曲塞与顺钼联合有协同作用。 培美曲塞作为叶酸拮抗剂用于治疗癌症已在美国专利US4996206、US5028608、US 534493中公开，其制备方法也已有多篇专利报道，如CN 1055182、CN 1271338、CN1087910、US 5254687、US 6013828、US5416211，但上述制备方法均存在产率不高，产品纯度较差的问题，此外，中国专利CN1840530具体公开了由N- [4- [2- (2-氨基-4，7- 二氢-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸合成培美曲塞的路线，该专利已经可以通过较少的反应步骤制备出产品，但经实验验证其产率仍然不高，未达到反应的最佳状态，难以满足工业生产对成本及产率的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、产率高、产品纯度好的培美曲塞或其盐的制备方法。本发明提供的培美曲塞或其盐的制备方法，包括如下步骤(a)将L-谷氨酸与有机叔胺盐成盐后溶解于N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中；(b)将式I化合物与CDMT反应制得活性酯；
权利要求
1.一种培美曲塞或其盐的制备方法，包括如下步骤 (a)将L-谷氨酸成盐后溶解于N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中； (b)将式(I)化合物与CDMT反应制得活性酷；
2.根据权利要求1所述的培美曲塞或其盐的制备方法，其特征在于，所述N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中N-甲基吡咯烷酮与水的体积比为1: 1-3 I。
3.根据权利要求1所述的培美曲塞或其盐的制备方法，其特征在于，所述N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中N-甲基吡咯烷酮与水的体积比为3 I。
4.根据权利要求1所述的培美曲塞或其盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)的反应温度为25-40°C。
5.根据权利要求1所述的培美曲塞或其盐的制备方法，其特征在干，所述PH值调至3_4。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的培美曲塞或其盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)加水稀释后搅拌反应30分钟到I小吋。
全文摘要
本发明涉及一种培美曲塞或其盐的制备方法，包括如下步骤(a)将L-谷氨酸成盐后溶解于N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中；(b)将式(I)化合物与CDMT反应制得活性酯；(c)将上述步骤所获得的活性酯加入步骤(a)所获得的L-谷氨酸盐溶液中；(d)加酸调节步骤(c)反应混合物的pH值，加水稀释得到培美曲塞。本发明的制备方法路线短、产品收率高，降低了培美曲塞的生产成本。
文档编号C07D487/04GK103030640SQ20121019056
公开日2013年4月10日 申请日期2012年6月11日 优先权日2012年6月11日
发明者吕爱锋 申请人:江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司