专利名称：培美曲塞二酸的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种培美曲塞二酸的制备方法。
背景技术：
培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)是一种含有卩比咯卩密唳基团的新型多祀位叶酸阻滞剂。能够阻断癌细胞分裂和增生过程中所需要的多种酶，从而达到抗肿瘤的效果。该药由美国礼来(Eli Lilly)公司开发，于2004年在美国首次上市，被批准为与顺钼联用治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞肺癌，商品名为Alimta(力比泰)。2005年12月该药在中国上市，批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤。培美曲塞二钠的药用活性成分为培美曲塞二酸，化学名为N-[4-[2_(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸，其结构式为:
权利要求
1.一种培美曲塞二酸(I)的制备方法，
2.如权利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制备方法，其特征在于:所述4-[(4，4_二甲氧基-3-羟基)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(IV)的结构如下式所示，
3.如权利要求1所述培美曲塞二酸⑴的制备方法，其特征在于:所述L-谷氨酸二酯(III)或4-[(4，4-二甲氧基-3-羟基)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(IV)中的烷基R为甲基、乙基、丙基、异丙基、稀丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基或取代的苯基。
4.如权利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的缩合剂为二甲氧基均三嗪、苯并噻唑硫醇、邻苯二甲酰胺、1-羟基苯并三氮唑或苯并三氮唑。
5.如权利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的缚酸剂为氢氧化钠、甲醇钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉。
6.如权利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制备方法，其特征在于:所述卤代反应的卤代试剂为单质卤素、卤化氢、金属卤化物、卤化磷、卤化氧磷、卤化碳或二氯亚砜。
7.如权利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制备方法，其特征在于:所述卤代反应的缚酸剂为三乙胺、二异丙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠或叔丁醇钾。
8.如权利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制备方法，其特征在于:所述环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、水或水与其中任何一种有机溶剂间的混合溶剂。
9.如权利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制备方法，其特征在于:所述水解反应为碱性水解，其碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醇盐。
全文摘要
本发明揭示了一种培美曲塞二酸(I)的制备方法，其制备步骤包括4-[(4，4-二甲氧基-3-羟基)丁基)苯甲酸(II)与L-谷氨酸二酯(III)发生缩合反应生成4-[(4，4-二甲氧基-3-羟基)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(IV)；化合物(IV)经过卤代和酸解制得4-[(4-氧代-3-卤代)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(V)；中间体(V)与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(VI)环合并经碱性水解得到培美曲塞二酸(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
文档编号C07D487/04GK103254196SQ20131020231
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月28日 优先权日2013年5月28日
发明者许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农