治疗副粘病毒病毒性感染的化合物的制作方法
【专利说明】治疗副粘病毒病毒性感染的化合物
[0001] 背景
[0002] MM
[0003] 本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了新抗病毒化合物以 及药物组合物，和合成上述的方法。本文还公开了使用一种或多种小分子化合物改善和/ 或治疗副粘病毒感染的方法。
[0004] 描沭
[0005] 呼吸道病毒感染，包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染是每年数以百万计人死亡的 主要原因。上呼吸道病毒感染包括鼻、鼻窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒感染包括声带以下 的呼吸系统，包括气管、主支气管和肺。人呼吸道合胞病毒（RSV)是呼吸道感染的常见原 因。多达60%的人类婴儿在它们生命的第一年感染RSV。儿童和成人也感染RSV，其中它经 常表现为下呼吸道感染伴随可能的细支气管炎并发症。RSV感染在婴儿和老年患者中可能 特别严重。RSV是分类在副粘病毒科（Paramyxoviridae family)的负义、单链RNA病毒，其 还包括引起新城病、副流感病毒、腮腺炎、麻疹和犬瘟热的病毒。
[0006] 概述
[0007] 本文公开的一些实施方案涉及式（I)的化合物，或其药物可接受的盐。本文公开 的其他实施方案涉及式（II)的化合物，或其药物可接受的盐。
[0008] 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可 包括给予患有副粘病毒感染的个体有效量的一种或多种式（I)和/或式（II)的化合物，或 前述的药物可接受的盐，或包含一种或多种式（I)和/或式（II)的化合物，或前述的药物 可接受的盐的药物组合物。本文公开的其他实施方案涉及使用一种或多种式（I)和/或式 (II)的化合物，或前述的药物可接受的盐用于制备改善和/或治疗副粘病毒感染的药物。 本文公开的其他实施方案涉及可用于改善和/或治疗副粘病毒感染的式（I)和/或式（II) 的化合物，或前述的药物可接受的盐。本文公开的其他实施方案涉及改善和/或治疗副粘 病毒感染的方法，所述方法可包括使感染副粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式（I)和 /或式（Π )的化合物，或前述的药物可接受的盐或包含一种或多种式（I)和/或式（II) 的化合物，或前述的药物可接受的盐的药物组合物接触。本文公开的一些实施方案涉及抑 制副粘病毒的复制的方法，所述方法可包括使感染副粘病毒的细胞与有效量的一种或多种 式（I)和/或式（Π )的化合物，或前述的药物可接受的盐，或包含一种或多种式（I)和/ 或式（II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的药物组合物接触。例如，副粘病毒感染可 由亨尼帕病毒（henipavirus)、麻疫病毒（morbillivirus)、呼吸道病毒（respirovirus)、 腿腺炎病毒（rubulavirus)、肺炎病毒（pneumovirus)(包括呼吸道合胞病毒感染）、偏 肺病毒（metapneumovirus)、亨德拉病毒（hendravirus)、尼帕病毒（nipahvirus)、麻疫 (measles)、仙台病毒（sendai virus)、腿腺炎（mumps)、人副流感病毒（HPIV-1、HPIV_2、 HPIV-3 和 HPIV-4)和 / 或偏肺病毒（metapneumovirus)引起。
[0009] -些实施方案本文公开的涉及改善和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可 包括给予患有病毒感染的个体有效量的本文公开的化合物或其药物可接受的盐（例如，一 种或多种式（I)和/或（π)的化合物，或前述的药物可接受的盐），或包含一种或多种本 文描述的化合物的药物组合物结合一种或多种本文描述的试剂。本文公开的一些实施方案 涉及改善和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可包括使感染副粘病毒的细胞与有效 量的本文公开的化合物或其药物可接受的盐（例如，一种或多种式（I)和/或（II)的化合 物，或前述的药物可接受的盐），或包含一种或多种本文描述的化合物的药物组合物，结合 一种或多种本文描述的试剂接触。
[0010] 详细描述
[0011] 副粘病毒（Paramyxoviridae)科是单链RNA病毒科。副粘病毒科的几个属包括亨 尼帕病毒（henipavirus)、麻疫病毒（morbillivirus)、呼吸道病毒（respirovirus)、腿腺 炎病毒（rubulavirus)、肺炎病毒（pneumovirus)和偏肺病毒（metapneumovirus)。这些病 毒可通过与感染的呼吸道飞沫或污染物直接或紧密接触而在人与人之间传播。亨尼帕病 毒的种包括亨德拉病毒（hendravirus)和尼帕病毒（nipahvirus)。麻疫病毒的种为麻疫 (measles)。呼吸道病毒的种包括仙台病毒（sendai virus)和人副流感病毒1和3 ;且腿 腺炎病毒的种包括腿腺炎病毒（mumps virus)和人副流感病毒2和4。偏肺病毒的种为人 偏月市病毒（metapneumovirus) 〇
[0012] 人呼吸道合胞病毒（RSV)为肺炎病毒的种，其可引起呼吸道感染，并且可能与细 支气管炎和肺炎有关。RSV感染的症状包括咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、发烧、食欲降低和哮喘。 RSV是全世界年龄在一岁以下的儿童中细支气管炎和肺炎的最常见诱因，并且可能是大龄 儿童和成人中气管支气管炎的诱因。在美国，每年有75, 000至125, 000例婴儿由于RSV而 入院治疗。在年龄大于65岁的成人中，估计14, 000例死亡和177, 000例住院治疗是由于 RSV。
[0013] 目前感染RSV的人群的治疗选择是有限的。通常用于治疗细菌性感染的处方为抗 生素，且非处方药物对于治疗RSV无效。在严重情况下，诸如沙丁胺醇的喷雾支气管扩张剂 可用于缓解例如哮喘的一些症状的处方。RespiGram? (RSV-IGIV，MedImmune，批准用于 年龄小于24个月的高危儿童）、Synagis? (帕利珠单抗，MedImmune，批准用于年龄小于 24个月的高危儿童）和Virz〇le?_ (通过气雾剂的利巴韦林，ICN pharmaceuticals)已被 批准用于治疗RSV。
[0014] 麻疹（measles)的症状包括发烧、咳嗽、流鼻涕、红眼和全身皮疹。患有麻疹的一 些个体可能发展肺炎、耳部感染和支气管炎。腮腺炎（mumps)导致唾液腺肿胀。腮腺炎 (mumps)的症状包括发烧、食欲不振和疲乏。个体常通过三部分MMR疫苗（麻疹、腮腺炎和 和风）对麻疹和腮腺炎产生免疫。人副流感病毒包括四种血清型并且可引起上呼吸道和下 呼吸道感染。人副流感病毒I(HPIV-I)可能与喉头炎有关；人副流感病毒3 (HPIV-3)可能 与细支气管炎和肺炎有关。根据疾病控制和预防中心（CDC)，还没有对抗人副流感病毒的疫 苗。
[0015] 定义
[0016] 除非另外规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解 的相同的含义。本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开以它们的整体通过引用并 入，除非另外规定。在针对本文的术语有多个定义的情况下，以本部分中的那些为准，除非 另外规定。
[0017] 如本文使用的，任何"R"基团，例如但不限于R1、R2、R 3、R4、R5、R6、R7、R 8、R9、R1(l、R11、 R12、R13、R14、R15、R16、R 17、R18、R19、R2°、R21、R 22、R23和 R A表示可与所示的原子连接的取代基。R 基团可为取代的或未取代的。如果两个"R"基团被描述为"在一起"，则R基团和它们连接 的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如，但不限于，如果将NR a Rb基团的 RiP Rb表示为"在一起"，则其表示它们彼此共价连接以形成环：
[0018]
【主权项】
1.式（I)的化合物或其药物可接受的盐，其具有以下结构：
其中： A选自任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基（(V2 烷基）、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基； W 为 0、S、C = 0、C = S、NR3a3、S = 0、S ( = 0) 2或-C (R lal) (Rla2)-; V为N或CH ; E为C或N ;条件是当E为N时，贝U R2al不存在；
Y选自任选取代的酰基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基； X2和X 3之间的--------?表示X2和X 3之间的单键或双键； 其中当-----为双键时，则X1为NR3al或CR3a2R6，X 2为N(氮)或CR7al,且X3为N(氮）或 CR4;并且当二in二为单键时，则 X1为 NR3al或 CR 3a2R6, X2为 0、NR7、C( = 0)或 C (R7a2) (R7a3)， 且 X3为 NR 4、C ( = 0)、CR4R8或 CH 2CH2C ( = 0);或者 父1、浐和乂3各自独立地为(：（碳）、叭氮）、0(氧）或(：（=0)，并通过将乂1和乂 3连接在 一起形成选自任选取代的单环杂芳基和任选取代的单环杂环基的单环；且条件是X1、X2和 X3的至少一个包含氮原子，条件是X \ X2和X 3的化合价满足于选自氢和任选取代的C η烷 基的取代基；且X^X2和X 3不带电； L1 为-C (R 17) 2_、-C (R18) 2C (R18al) 2_、-C (R18a2) = C (R18a3)-或-C (R19) 2N (R19al)-; L2为-C (R 2。) 2_、-N (R21) -、S 或 0 ; 各个 L3独立地为-C (R22) 2_、-C (R23) 2C (R23al) 2-或-C (R23a2) = C (R23a3)-; 条件是当 L1 为-C(R19)2N(Rim)-时，则 L2为-C(R2tl)2-; R1为氢或未取代的C η烷基； Rlal和R la2各自独立地为氢、羟基或未取代的C η烷基；